CN1882363A - 鉴别胰岛素敏化剂治疗应答者的方法 - Google Patents

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Abstract

可通过如下方法鉴别作为对胰岛素抵抗或一种或多种与2型糖尿病有关疾病进行治疗性治疗的应答者的患者：在治疗性治疗开始之前测定患者组织(通常是血浆或血清)中高分子量脂连蛋白的量以及总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量；然后开始进行治疗性治疗；以及最后在治疗性治疗开始之后一次或多次测定患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量以及总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量。如果治疗性治疗开始后高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量的比例增加，则预示所述患者是所述治疗性治疗的应答者。

Description

鉴别胰岛素敏化剂治疗应答者的方法
发明背景
脂细胞可以通过对全身游离脂肪酸水平的调节和通过被统称为脂肪因子(adipokines)的脂细胞特异性蛋白或由脂细胞富集的蛋白的分泌来影响全身代谢。最近的出版物已经强调了由脂细胞分泌的分子在能量的内环境稳定和代谢中的重要性(1-3)。脂肪因子，例如来普汀、抵抗素、脂连蛋白(也被称为Acrp30、AdipoQ、aPM1和GBP28)、adipsin、白细胞介素-6、纤溶酶原激活物抑制剂-1和更多的物质已被披露会影响全身性的胰岛素作用，碳水化合物和脂类代谢(4)。这些脂肪因子中的某些具有协同效应，而其他脂肪因子例如抵抗素和脂连蛋白则具有竞争作用；药理学剂量的抵抗素使得胰岛素在抑制糖原异生上的作用消失(5)，而脂连蛋白会增加胰岛素敏感性，导致提高对肝葡萄糖排出量的抑制(6)。此外，人脂连蛋白基因位于3号染色体(3q27)上，最近对与肥胖-代谢综合征有关表型的基因组宽扫描揭示了3号染色体的这个区域是新的糖尿病易感性基因座(在(7)中综述)。其后，数个小组已经推定并提供证据证明，在脂连蛋白基因中的遗传变异导致该蛋白的血清水平变化，并且通常使患者易感胰岛素抵抗。现在认为降低的血清脂连蛋白是肥胖症的一个特征，并且一般与降低的胰岛素敏感性指数相关(8，9)。几项研究已经暗示，血清脂连蛋白水平的降低是对胰岛素敏感性下降起作用的因素，而不仅仅是胰岛素敏感性下降的结果。遗传学和药理学的数据证明了该蛋白对胰岛素敏感性有直接的影响(2，10，11)。
由于这种脂肪因子响应使用被称为噻唑烷二酮类(TZDs)的抗糖尿病胰岛素敏化剂进行的治疗而显著上调，使得脂连蛋白作为治疗靶点的潜在重要性得到加强(12-14)。TZDs在许多遗传性或获得性胰岛素抵抗动物模型中具有活性，暗示这些药物可改善胰岛素敏感性而与基本的病因无关(15)。临床研究证实了TZDs在2型糖尿病患者中的胰岛素敏化效应，这些药物降低了这些患者空腹和饭后的葡萄糖和胰岛素水平。但是，TZD起作用的分子机制还没有被完全了解。TZDs作为PPARγ的外源性配体而起作用，PPARγ是在脂细胞高度表达的转录因子，但是在其它组织中也发现低水平的PPARγ(16)。该主要TZD靶点(PPARγ)在脂肪组织中的高水平表达暗示脂细胞在介导TZD作用的至少某些方面可能发挥关键作用。该假设进一步得到如下“无脂肪”小鼠研究的支持，该研究显示出代谢改善响应TZD治疗而降低(17)；虽然TZD治疗有效降低了血清甘油三酯，但是在这种缺乏重要的脂肪组织的动物模型中，胰岛素敏感性量度没有受到影响。许多研究已经证明在小鼠和人中TZD治疗实现了对转录的上调，伴随有来自脂细胞的脂连蛋白产生和分泌的增加(2，12-14)。令人感兴趣地，循环脂连蛋白的显著增加先于用TZD治疗db/db小鼠群所实现的血清葡萄糖和甘油三酯水平的降低(12)。在本领域的研究人员中仍然存在关于TZD介导的脂连蛋白诱导是否是引起胰岛素敏感性改善的成因或只是胰岛素敏感性改善的简单症候的争论。胰岛素敏感性改善和脂连蛋白诱导之间存在不一致性的报告已经对成因作用提出质疑(13)。虽然大多数患者响应TZD治疗而诱导脂连蛋白表达和分泌(虽然程度不同)，但是只有50-70％的患者显示临床改善的胰岛素敏感性(在(18)中综述)。这暗示在任何特定个体中脂连蛋白的诱导既不预示胰岛素敏感性的定量改善，也不与胰岛素敏感性的定量改善相关。
最近证明了脂连蛋白在血清中至少以两种形式存在：称为低分子量(LMW)复合物的三聚体-二聚体(trimer-dimer)形式，和由12-18个亚单位组成的高分子量(HMW)复合物的形式(19)。这些低聚复合物在体外和体内都是稳定的，并且可以容易地通过速度沉降或凝胶过滤色谱解析。通过各种代谢刺激物对它们进行差异调节。当对啮齿类或人进行胰岛素治疗时，血清脂连蛋白水平降低(13)。在小鼠中已经揭示这是特定的循环高分子量复合物降低的结果(19)。相似的，口服葡萄糖攻击将会使来自血清的高分子量复合物选择性消失。还没有认识到在确定或控制胰岛素敏感性中HMW以及这两种低聚形式的比例(HMW与LMW之比)的比例(而不是绝对量)也是同样重要的。
匹格列酮和罗格列酮是PPARγ激动剂，含有苯甲基噻唑烷二酮(TZD)单元作为其部分结构。在50-70％的施用这些化合物的糖尿病患者中，这些化合物减少胰岛素抵抗，因此改善了这些患者的2型糖尿病症状。显示临床改善胰岛素敏感性的患者称为对治疗的“应答者”。没有显示临床改善胰岛素敏感性的患者是“非应答者”。
在能够基于临床应答和血红蛋白AlC改善来鉴别患者是应答者或非应答者之前，用一TZD或其它胰岛素敏化剂进行几个月的治疗是必需的。在短期内(例如1-4周)鉴别出可能对一TZD或其它胰岛素敏化剂治疗是非应答者的患者是有利的，如此可以更早地开始替代的治疗方案。
本文公开了在短期内鉴别出应答者和非应答者的方法。依据本文所述方法，可以容易地在治疗开始的四周内，优选二周内，更优选一周内鉴别出对TZDs或其它胰岛素敏化剂治疗的应答者。该方法是基于测定患者血清或血浆中脂连蛋白，包括高分子量和低分子量脂连蛋白的量。
发明概述
作为对胰岛素抵抗或一种或多种与2型糖尿病有关疾病进行的治疗性治疗的应答者的患者可以通过下面的方法鉴别出来，包括如下步骤：
在治疗性治疗开始之前测定患者组织(通常是血浆或血清)中高分子量脂连蛋白的量和总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量；
开始进行治疗性治疗；和
在治疗性治疗开始之后一次或多次测定患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量和总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量。如果治疗性治疗开始后高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白量或低分子量脂连蛋白的量的比例增加，则预示该患者是所述治疗性治疗的应答者。
治疗性治疗通常包括给予有效量的一种或多种胰岛素敏化药物例如一噻唑烷二酮(也称为一TZD)；非TZD的PPARγ激动剂；或通过除PPARγ激动作用外的不同机制起作用的胰岛素敏化化合物的步骤。除PPARγ激动作用外还具有其他治疗活性的PPARγ激动剂，例如PPARα/γ双重激动剂也可以通过本文所用方法来测试以确定患者是否是PPARγ激动剂治疗的应答者。该方法还适用于使用PPARγ部分激动剂(也被称为选择性PPARγ调节剂(SPPARM))，PPARα-γ双重部分激动剂(选择性PPARα-γ双重选择性调节剂)和PPAR全激动剂(pan-agonist)进行治疗的患者。
具有TZD结构的PPARγ激动剂包括：匹格列酮、罗格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、balaglitazone、isaglitazone、曲格列酮、netoglitazone、MCC-555和BRL-49653。其中一些具有TZD结构的其他PPARγ激动剂包括CLX-0921、5-BTZD、GW-0207、LG-100641、LY-300512、NN-2344、LY-818、GW-677954、GW-7282和T-131。优选的PPARγ激动剂包括罗格列酮和匹格列酮。
PPARα/γ双重激动剂显示出α和γ激动作用，并可用于同时治疗2型糖尿病和减少脂质。PPARα/γ激动剂包括KRP-297(MK-0767)、muraglitazar(BMS-298585)、法格立他扎、ragaglitazar、tesaglitazar(AZ-242)、JT-501、GW-2570、GI-262579、CLX-0940、GW-1536、GW1929、GW-2433、L-796449、LR-90、SB-219994、LY-578、LY-4655608、LSN-862、LY-510929和LY-929。优选的PPARα/γ激动剂包括KRP-297(MK-0767)、muraglitazar(BMS-298585)、法格立他扎和tesaglitazar(AZ-242)，
本文所公开的方法也期望当将TZD或非TZD PPARγ激动剂与可以用于治疗2型糖尿病或胰岛素抵抗的另一种或多种药物组合(例如固定组合)或相伴随给药时，能够有效确定患者是否可能是TZD或非TZD PPARγ激动剂治疗的应答者。这类其他药物是例如双胍(如二甲双胍)；磺酰脲；除磺酰脲外的另一化学类别的胰岛素促分泌剂，例如一种氯茴苯酸；胰岛素(可以配制成适合皮下或肌肉注射的形式，或是避免需要注射的制剂，例如口服、口腔或鼻用制剂)；DP-IV抑制剂；PTP-1B抑制剂；GLP-1类似物；糖原磷酸化酶抑制剂；胰高血糖素受体拮抗剂；羟甾醇脱氢酶(HSD-1)抑制剂；葡萄糖激酶活化剂；或来自于另一类抗糖尿病化合物的药物。本文所公开的方法也期望当将TZD或非TZD PPARγ激动剂与可用于治疗同样具有2型糖尿病或胰岛素抵抗的肥胖患者肥胖症的另一种或多种药物组合(例如固定组合)或相伴随给药时，能够有效确定患者是否可能是TZD或非TZD PPARγ激动剂治疗的应答者。所述的其他药物是例如西布曲明、奥利斯特、苯丁胺、Mc4r激动剂、大麻素受体1(CB-1)拮抗剂/反相激动剂、β3肾上腺素能激动剂、或来自于另一类抗糖尿病化合物的药物。本方法也期望当将TZD或非TZD PPAR激动剂与一种或多种用于减少总胆固醇或LDL-胆固醇和/或升高HDL-胆固醇的药物如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、利伐斯的明、匹伐他汀、ZD-4522和其他他汀类药物)、烟酸、胆固醇吸收抑制剂(依泽替米贝)、CETP抑制剂(torcetrapib)、PPARα激动剂(非诺贝特、吉非贝齐、氯贝特或苯扎贝特)、ACAT抑制剂(阿伐麦布)、抗氧化剂(普罗布考)、或胆汁酸多价螯合剂(考来烯胺)相伴随或以固定组合给药时，能有效确定患者是否是TZD或非TZD PPAR激动剂治疗的应答者。
优选的分析方法是，在治疗开始之前和在治疗进行足够长时间之后，测量和比较患者血浆或血清内高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白的量的比例，比较HMW量对总脂连蛋白量的比例的变化以反映出患者是否将对治疗有应答。本文将该比例定义为SA，其为HMW/(HMW+LMW)的计算比例。HMW对总HMW+LMW脂连蛋白比例的变化是患者对胰岛素敏化剂治疗是否将有阳性应答的最好预示物。开始治疗后，对治疗性治疗是可能应答者的患者在治疗期间的高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白的量的比例会增加。可能的该比例增加预示阳性应答，其可以是例如20％，25％，30％，40％，50％和75％。这些增加在治疗开始后的四周内，优选在治疗开始后二周内，最优选在治疗开始后的一周内就会被观察到。
附图简述
图1说明静脉注射HMW，而不是六聚体的(LMW)脂连蛋白，会导致血清葡萄糖剂量依赖性的降低。该图比较了用高分子量脂连蛋白(1或2μg/g体重)，低分子量脂连蛋白(2μg/g体重)或缓冲液注射的脂连蛋白剔除的雄性小鼠的血清葡萄糖变化。
发明详述
脂连蛋白是脂细胞特异性分泌蛋白，其在血清内以相对低分子量(LMW)的六聚体和高分子量(HMW)的较大的多聚结构的形式循环。该蛋白的血清水平与全身的胰岛素敏感性相关。全长蛋白通过改善的胰岛素敏感性来影响肝糖原异生，脂连蛋白的蛋白水解片断刺激肌肉中的β氧化。已经发现这两种低聚形式(HMW对LMW)之间的比例而不是其绝对量，对于确定胰岛素敏感性是关键的。新指标SA定义为HMW/(HMW+LMW)的比例。在db/db小鼠中，SA的值低于野生型同窝出生小鼠，尽管总脂连蛋白水平是相似的。此外，随着PPARγ激动剂(TZD)的治疗SA会增加。SA的变化可以作为在TZD治疗期间获得的胰岛素敏感性改善的定量指示物，而总的血清脂连蛋白水平变化在个体水平上的相关性较差。
材料和方法
用于分离脂连蛋白复合物的速度沉降/凝胶过滤色谱——将在10mM pH 8HEPES、125mM NaCl中的5-20％蔗糖梯度液逐步(5％，10％，15％，20％)加入到2ml薄壁超速离心管(Becton Dickinson)中，在4℃平衡过夜。随后样品在顶部分层(在血清的情况下，用10mM pH 8的HEPES、125mM NaCl以1∶10稀释)，4℃在Beckman TL-100台式超速离心机的TLS55转子中以55,000RPM将梯度液离心4小时。从梯度液顶部顺序回收150μL梯度液级分，通过定量蛋白印迹分析进行分析。
免疫印迹——如先前(20)所述，通过SDS-PAGE分离蛋白，然后进行荧光自显影，和免疫印迹。用含有0.05％Tween-20和1％BSA的TBS稀释一级抗体和二级抗体。根据制造商的说明书(Pierce)，用增强的化学发光来检测与辣根过氧化物酶偶联的二级抗体。对于定量蛋白印迹，在SDS-PAGE后将蛋白质转移到BA83硝化纤维素(Schleicher Schuell)上。用Ponceau S溶液对硝化纤维素膜进行染色以确保均匀和完全地将所有样品转移，随后用含有0.05％Tween-20和5％脱脂乳粉的TBS将其封闭。使用经亲和纯化的抗包含高变区(EDDVTTTEELAPALV)的肽的兔抗小鼠脂连蛋白抗体；通过蛋白印迹分析该抗体可识别单条谱带，这能够有效地与过多的免疫肽竞争。对于人血清样品的分析，使用抗人蛋白高变区(DQETTTQGPGV)的兔抗人脂连蛋白抗体。使用125I-衍生化的二级山羊抗兔抗体(Amersham)使所述两种一级抗体显影。用Phosphoimager(Molecular Dynamics)对印迹进行分析，并用ImagequantSoftware对由速度沉降得到的4-6和9-11级分(分别为低分子量和高分子量脂连蛋白)进行定量。
动物体内研究——按5只/笼将雄性db/db小鼠和对照小鼠(分别是Leprdb+/keprdb+和Leprdb+/+m，Jackson Labs)关入笼中，允许其任意摄取磨碎的Purina啮齿类食物5001和水。每3天将动物及其食物称重，每天通过管饲法使用介质(0.25％羧甲基纤维素)±10mg/kg-天罗格列酮给药11天或10mg/kg-天PPARα激动剂给药7天(化合物10，(21))。在研究期间，以3-4天的间隔测定由通过尾部取血获得的血液中血浆脂连蛋白、葡萄糖和甘油三酯水平。以同样的方式供养用于脂肪提取的野生型动物(C57/Bl6J)和用于体内脂连蛋白活性研究的脂连蛋白剔除动物。所有动物试验方案被Albert Einstein AnimalCommittee批准。
人临床研究方案——研究A
该研究为单中心，双盲，随机，安慰剂对照，平行组研究，用安慰剂和罗格列酮(4mg每日两次)治疗14天。在该分析中对20名非糖尿病受试者进行治疗(n＝10/组)。在第一天(基线)给药前以及在第14天最后给药2小时后获得用于脂连蛋白浓度测定的血浆。全部20名受试者均为健康男性，年龄为18至42岁(平均年龄24岁)，体重为61至110kg(平均体重89kg)。从试验完成以前的14天起，这些受试者避免使用所有其他药物。他们均没有糖尿病征兆和家族史，基线空腹血糖＜110mg/dL，以及空腹基线血脂特征(包括甘油三酯和总胆固醇)在实验室参考范围内。所有受试者签署了知情同意书，并且临床方案由Commissie voor Medische Ethiek，Antwerp，Belgium检查和批准。
动物研究和研究A的结果
糖尿病小鼠显示减少的HMW/总脂连蛋白比例，尽管总的血清脂连蛋白水平相当。虽然基本上在所有情况下在人胰岛素敏感性降低的情形中脂连蛋白水平显著减少，但是在小鼠中胰岛素抵抗经常但不是总是与减少的脂连蛋白水平有关。这对于单基因损伤例如在db/db和ob/ob小鼠内发现的损伤是特别相关的。以前证明了db/db小鼠显示出与消瘦的杂合同窝出生小鼠相当的循环脂连蛋白水平(12)。为了确定是否能够根据血清内脂连蛋白复合物的差异分布而对这些动物之间的差异进行解释(至少部分地)，我们对通过速度沉降后又通过SDS-PAGE从雄性db/db和db/+小鼠获得的血清进行了分析。与先前的发现相似，消瘦和肥胖动物具有相当的在血清内循环的脂连蛋白总水平。然而，db/db小鼠显示出高分子量形式的脂连蛋白百分比显著降低。在许多其它的糖尿病小鼠模型包括ob/ob小鼠(未显示)中可以观察到相似的％HMW脂连蛋白的减少。
噻唑烷二酮治疗影响在小鼠和人中循环HMW/LMW脂连蛋白复合物的比例。在11天的疗程中噻唑烷二酮(TZD)治疗导致db/db小鼠模型的血清脂连蛋白的诱导并且改善了高血糖症、高甘油三酯血症和胰岛素抵抗(12)。为了确定TZD治疗是否会影响血清中脂连蛋白低聚物的相对循环浓度，用罗格列酮来治疗雄性db/db小鼠群，并且通过速度沉降对脂连蛋白复合物进行分析。治疗前，发现脂连蛋白主要以LMW(六聚体)形式的脂连蛋白存在，与由野生型雄性小鼠得到的值一致。然而，经过11天的罗格列酮治疗后，发现高分子量(HMW)形式的脂连蛋白的百分比几乎加倍，为总循环脂连蛋白的约45％。安慰剂治疗在脂连蛋白低聚物分布上没有产生任何显著变化(没有显示)，其使用同等成功减少血清葡萄糖、甘油三酯和胰岛素水平(分别为45％，45％和80％)的PPARα激动剂进行7天治疗在脂连蛋白低聚物分布上也没有产生任何显著变化。这表明复合物分布的这种变化可以直接归因于TZD治疗，而不是代谢参数全身改善的间接结果。
为了了解能否在用TZDs治疗的人受试者中也观察到高分子量脂连蛋白的这种相对增加，对在非糖尿病的男性人群中的效果进行了测试(“研究A”，(12))。他们接受了两个星期的罗格列酮或安慰剂的治疗，在双盲法中通过速度沉降在治疗前和治疗后对脂连蛋白复合物进行了分析。在安慰剂治疗的患者中只观察到总循环脂连蛋白水平的微小变化或高分子量或低分子量脂连蛋白复合物的微小变化。通过比较，罗格列酮治疗的患者显示出总脂连蛋白显著增加(是安慰剂组的大约2倍)。总脂连蛋白的增加主要是循环高分子量形式显著增加的结果。因此，在罗格列酮治疗的个体中，HWM/总脂连蛋白的比例显著增加，治疗后的值为大约45-50％，是治疗前的值20-25％的大约2倍。
静脉注射高分子量脂连蛋白，而不是六聚体(LMW)脂连蛋白，会导致小鼠血清葡萄糖降低。先前的工作已经证明，当通过腹膜内或静脉注射引入动物体内时，正确折叠和组装的全长脂连蛋白会导致血清葡萄糖水平显著降低。为了确定是否存在关于高分子量和低分子量脂连蛋白复合物具有不同生化活性的任何证据，使用纯化的高分子量(1或2μg/g体重)或低分子量(2μg/g体重)脂连蛋白注射到雄性动物中。为了避免不同的循环内源性复合物的任何混杂效应，在脂连蛋白基因座上带有染色体缺失的小鼠中进行注射，以使小鼠完全没有任何内源性循环脂连蛋白。
数据在图1中列出。经由尾部静脉给10-12周龄的雄性脂连蛋白剔除动物注射2μg/g体重的HMW脂连蛋白(n＝6)(实心圆)，2μg/g的LMW脂连蛋白(n＝6)(空心正方形)，1μg/g的HMW脂连蛋白(n＝6)(实心三角)或缓冲液(n＝6)(空心圆)。注射后在不同时间点通过血糖测量仪测定血清葡萄糖。任意地将每个群组起始葡萄糖水平设为100％，所有群组平均为150±5mg/dl。注射后将葡萄糖变化以基线(起始)葡萄糖的百分数相对于时间(小时)作图。显著不同于缓冲液对照的值以星号表示(p＜0.05)。图1中的曲线说明高分子量脂连蛋白的剂量依赖性地减少血浆葡萄糖水平，而与注射缓冲液相比，纯化的六聚体(LMW)脂连蛋白没有诱导血浆葡萄糖水平降低的能力。由于雄性小鼠通常显示它们的脂连蛋白大约80％为LMW形式(相当于12到15倍摩尔过量)，因此有关于纯化复合物的可溶性问题会妨碍将有效模拟这种低分子量复合物极度摩尔过量的所述两种复合物的混合物的注射。
在脂肪组织水平上调节脂连蛋白复合物分泌。先前证明碘化的脂连蛋白复合物在血清中是稳定的，并且在分泌后没有互变。最近在脂连蛋白剔除动物中使用非衍生化的完全天然的脂连蛋白复合物证实了这些观察结果(数据没有显示)。这支持了TZD治疗后增加高分子量脂连蛋白的机制是由脂细胞通过两种低聚形式的差异分泌来介导的假说。通过速度沉降对来自雄性和雌性小鼠的不同脂肪组织和血清进行分析以确定这些动物中的复合物分布。如先前所报道，雄生和雌性小鼠在血清中显示出不同的脂连蛋白复合物水平，雄性动物显示大约25％的血清脂连蛋白为高分子量形式，而雌性小鼠具有的高分子量形式比该百分数的两倍稍多(～50％HMW)。令人惊奇地，在雄性和雌性动物的脂肪组织之内具有相似比例的高分子量脂连蛋白，70-90％与脂肪组织相关的脂连蛋白为高分子量形式，与其在同一小鼠中的血清分布形成鲜明对照。对组织相关脂连蛋白和血清脂连蛋白比例之间的差异进行了定量，雄性小鼠差异特别惊人，尽管在两种性别的小鼠中都观察到脂肪组织中高分子量脂连蛋白的显著增加。在人血清和脂肪组织中观察到相似的模式。
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Claims (33)

1、确定胰岛素抵抗患者是否是对胰岛素抵抗的治疗性治疗的应答者的方法，包括如下步骤：
测定所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量和总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量；
开始进行所述治疗性治疗；以及
在所述治疗性治疗开始之后一次或多次测定所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量和总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量，
其中如果所述治疗性治疗开始后高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量的比例增加则确定所述患者是所述治疗性治疗的应答者。
2、权利要求1的方法，其中所述治疗性治疗包括给予有效量的一种或多种胰岛素敏化药物。
3、权利要求2的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量的比例增加至少20％则确定所述患者是所述治疗性治疗的应答者。
4、权利要求2的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量的比例增加至少25％则确定所述患者是所述治疗性治疗的应答者。
5、权利要求2的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量的比例增加至少30％则确定所述患者是所述治疗性治疗的应答者。
6、权利要求2的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量的比例增加至少40％则确定所述患者是所述治疗性治疗的应答者。
7、权利要求2的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量的比例增加至少50％则确定所述患者是所述治疗性治疗的应答者。
8、权利要求2的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量的比例增加至少75％则确定所述患者是所述治疗性治疗的应答者。
9、权利要求2的方法，其中所述胰岛素敏化药物选自由PPARγ激动剂，PPARγ部分激动剂和PPARα-γ双重激动剂组成的组。
10、权利要求2的方法，其中所述胰岛素敏化药物在其结构中具有TZD基团。
11、权利要求2的方法，其中所述胰岛素敏化药物选自由匹格列酮，罗格列酮，MCC-555，balaglitazone，isaglitazone，netoglitazone，KRP-297(MK-0767)，法格立他扎，tesaglitazar(AZ-242)和muraglitazar(BMS-298585)组成的组。
12、权利要求2的方法，其中在所述治疗性治疗开始之前和在所述治疗性治疗开始之后一次或多次测定所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量和总脂连蛋白或低分子量脂连蛋白的量。
13、权利要求2的方法，其中在所述治疗性治疗开始之前和在所述治疗性治疗开始之后一次或多次测定所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量和总脂连蛋白的量，其中如果所述治疗性治疗开始后所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白的量的比例增加至少20％则确定所述患者是所述治疗性治疗的应答者。
14、权利要求13的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白量的比例增加至少25％则确定所述患者是所述治疗性治疗的应答者。
15、权利要求13的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白的量的比例增加至少30％则确定所述患者是所述治疗性治疗的应答者。
16、权利要求13的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白的量的比例增加至少40％则确定所述患者是所述治疗性治疗的应答者。
17、权利要求13的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白的量的比例增加至少50％则确定所述患者是所述治疗性治疗的应答者。
18、权利要求13的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白的量的比例增加至少75％则确定所述患者是所述治疗性治疗的应答者。
19、权利要求13的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后四周内所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白的量的比例增加至少20％则确定所述患者是所述治疗性治疗的应答者。
20、权利要求19的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后二周内所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白的量的比例增加至少20％则确定所述患者是所述治疗性治疗的应答者。
21、权利要求19的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后一周内所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白的量的比例增加至少20％则确定所述患者是所述治疗性治疗的应答者。
22、预示对胰岛素抵抗的治疗性治疗在需要治疗一种或多种与胰岛素抵抗有关疾病的患者中是否有效改善所述一种或多种疾病的方法，包括如下步骤：
测定所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量和总脂连蛋白的量；
开始进行所述治疗性治疗；和
在所述治疗性治疗开始之后一次或多次测定患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量和总脂连蛋白的量；
其中所述治疗性治疗包括给予有效量的一种或多种胰岛素敏化药物，
其中如果所述治疗性治疗开始后四周内高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白的量的比例增加至少20％则预示在所述患者中所述治疗性治疗有效改善所述一种或多种疾病。
23、根据权利要求22的预示对胰岛素抵抗的治疗性治疗在需要治疗一种或多种与胰岛素抵抗有关的疾病的患者中是否有效改善所述一种或多种疾病的方法，其中所述疾病选自由2型糖尿病，肥胖症，高血压和血脂异常组成的组。
24、根据权利要求22的方法，其中所述方法用于预示对胰岛素抵抗的治疗性治疗在2型糖尿病患者中是否有效改善高血糖症或血脂异常。
25、根据权利要求22的方法，其中所述方法用于预示对胰岛素抵抗的治疗性治疗是否有效减少具有削弱的葡萄糖耐量或升高的空腹血浆葡萄糖的非糖尿病患者发展为2型糖尿病的风险。
26、根据权利要求22的方法，其中所述方法用于预示对胰岛素抵抗的治疗性治疗是否有效改善三种或更多种由Adult Treatment Panel III于JAMA，2002年1月16日，Vol.287，No.3，pp 356-359中所定义的代谢综合征的症状，所述症状选自由腹部肥胖症，高甘油三酯血症，低HDL，高血压和升高的空腹葡萄糖组成的组。
27、根据权利要求22的方法，其中所述方法用于预示对胰岛素抵抗的治疗性治疗是否有效改善三种或更多种WHO所定义的代谢综合征的症状。
28、根据权利要求24，25，26或27的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后四周内所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白的量的比例增加至少20％则预示所述治疗性治疗在所述患者中是有效的。
29、根据权利要求24，25，26或27的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后四周内所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白的量的比例增加至少25％则预示所述治疗性治疗在所述患者中是有效的。
30、根据权利要求24，25，26或27的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后四周内所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白的量的比例增加至少30％则预示所述治疗性治疗在所述患者中是有效的。
31、根据权利要求24，25，26或27的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后四周内所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白的量的比例增加至少40％则预示所述治疗性治疗在所述患者中是有效的。
32、根据权利要求24，25，26或27的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后四周内所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白的量的比例增加至少50％则预示所述治疗性治疗在所述患者中是有效的。
33、根据权利要求24，25，26或27的方法，其中如果所述治疗性治疗开始后四周内所述患者血浆或血清中高分子量脂连蛋白的量对总脂连蛋白的量的比例增加至少75％则预示所述治疗性治疗在所述患者中是有效的。
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