CN1879065A - 用于生物活性剂的定位传递的包含磁性成分和生物相容性聚合物的可磁靶向颗粒 - Google Patents

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李玉华
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Abstract

本发明涉及包含至少一种磁性成分的可磁靶向颗粒。该颗粒能够在在体的诊断和/或治疗中，选择性地将生物活性剂传递到一定部位或器官以用于体内医疗诊断和/或治疗。该颗粒可采用多种方法如包封法制备。本发明还记载了制备所述颗粒的方法、使用所述颗粒体内定位传递生物活性剂的方法、用于给药所述颗粒的药盒以及使所述颗粒灭菌的方法。

Description

用于生物活性剂的定位传递的 包含磁性成分和生物相容性聚合物的可磁靶向颗粒
技术领域
本发明涉及能够承载生物活性化合物的可磁靶向颗粒(magnetically targetable particle)的组合物、制备方法以及使用方法。作为疾病的治疗性治疗手段(therapeutic treatment)、诊断辅助物、或既起诊断剂又有治疗剂作用的双功能组合物，这些颗粒能够在体内靶向特定位点。
背景技术
选择性地将治疗药物靶向哺乳动物体内所需的位点的能力是当今正面临的挑战。生物活性剂的靶向传递可增强药物的治疗活性，同时使全身副反应降到最低。先前曾记载用于治疗各种疾病的磁性载体组合物，其包括靶向特定部位的组合物。令人遗憾的是，这些组合物表现出很小的治疗益处(Widder和Senyei，美国专利4,247,406和4,357,259；Lieberman等，美国专利4,849,209；Schroder等，美国专利4,501,726；Chang，美国专利4,652,257；Mirell，美国专利4,690,130，和Kirpotin等，美国专利5,411,730)。
磁性微球或纳米球在生物技术与医药的很多领域都引起了广泛的兴趣。目前，磁性颗粒在体外用于生物化学产物的分离(Margel等，J.Cell Sci.56：157-175(1982)；以及Hedrum等，PCR MethodsApplicatioins 2：167-171(1992))和细胞的分离(Kemshead等，Br.J.Cancer.，54：771-778(1986)；以及DeRosa等，Haematologica 76：37-40，75-84(1992))以及DNA检测(Debuire等，Clin.Chem.39：1682-1685(1993)；Suzuki等，J.Virol.Meth.41：341-350(1993))。磁响应颗粒在以纳米粒(Pouliquen等，Magn.Reson.Med.24：75-84(1992))、淀粉微球(Fahlvik等，Invest.Radiol.25：793-797(1990))或磁性颗粒的形式应用时，能增强磁共振成像(MRI)的对比度(contrast)(Van Beers等，Eur.J.Rad.14：252-257(1992)；Oksendal等，Acta Radiologica34：187-193(1993))。在上述参考文献中描述的所有纳米粒和微粒都是以氧化铁(磁铁矿)作为磁响应材料(magenetic responsive material)制备，并且在用于分离和成像时对粒径和磁化率有特殊的要求。虽然这些磁铁矿基颗粒在分离和成像的应用中已取得了一定的成功，但这种组合物对于治疗应用却并不切合实际和/表现出有效性。实际上，这些颗粒具有的磁化率并不允许用于有效的磁靶向，并且它们缺乏足够的容量以传递治疗相关量的生物活性剂(Widder等，Proc.Soc Exp.Biol.Med.58：141(1978)；Widder等，Eur：J.Cancer Clin.Oncol.19：135(1983)；Pulfer等，″Targeting Magnetic Microspheres to Brain tumors″，Scientific and Clinical Applications of Magnetic Carriers，Hafeli等，ed.，Plenum Press，New York(1997)；Lubbe和Bergemann，″SelectedPreclinical and First Clinical Experiences with Magnetically Targeted4′-Epidoxorubicin in Patients with Advanced Solid Tumors″，Scientificand Clinical Applications of Magnetic Carriers，Hafeli等，ed.，PlenumPress，New York(1997)；Hongming和Langer，J.Pharm.Res.14：537(1997)；Hafeli等，J.Biomed Mater.Res.28：901-908(1994)；Muller-Schulte等，″A new AIDS therapy approach usingmagnetoliposomes″Scientific and Clinical Applications of MagneticCarriers，Hafeli等编辑，Plenum Press，New York，(1997))。
这种先前已知的组合物还未被证实切实可用和/或有效。通常，传递到靶部位的药物达不到有效药物浓度(Lubbe和Bergemann，″Selected Preclinical and First Clinical Experiences with MagneticallyTargeted 4′-Epidoxorubicin in Patients with Advanced Solid Tumors″Scientific and Clinical Applications of Magnetic Carriers，Hafeli等编辑，Plenum Press，New York(1997))。其中许多组合物没有足够的转运能力(transport capacity)，表现出弱的磁化率，和/或需要既不切合实际又非定位颗粒所常用的极高通量密度的磁场。当使用这些组合物时，并未使颗粒真正地定位以提供精确的局部治疗。其它的缺点还包括非特异性结合以及由于靶向性弱而对非靶标器官的毒性。某些组合物难以一致地生产或制备、灭菌，并且在储存过程中很难不改变它们既定的性质。
虽然进行了许多努力以开发或改进磁铁矿基颗粒，但没有进行过通过掺入磁性成分及生物活性剂以及适当粒径及分布的聚合材料以使颗粒有效靶向并滞留于靶区域的尝试，所述磁性成分可为例如磁性硫化铁如磁黄铁矿(Fe7S8)和硫铁矿(Fe4S4)，磁性陶瓷如Alnico 5、Alnico 5 DG、Sm2Co17、SmCo5和NdFeB，磁性铁合金如锰尖晶石(MnFe2O4)、磁镍铁矿(trevorite)(NiFe2O4)、铁镍矿(Ni3Fe)及铁钴矿(wairauite)(CoFe)，和磁性金属如金属铁(Fe)、钴(Co)、镍(Ni)。例如，在使用金属铁颗粒时面临重大的困难，因为它们不稳定，在空气中易被氧化。实际上，正是由于金属铁易被氧化才使得它仍未被用于制备磁靶向聚合颗粒。另外，铁发生氧化的敏感性使得任何包封的过程都非常具有挑战性，因为铁的氧化作用使铁转化为氧化铁，而可使最终颗粒的磁响应性大大降低。此外，金属铁的高密度使得用任何悬浮或乳化技术都非常难以将铁颗粒包封入聚合基质中。
本发明的目的是提供一种可磁靶向的组合物，其包含与先前所报道的磁铁矿具有不同化学物理结构并具有更高的磁化率的磁性材料。本发明达到了该目的，并且还提供了制备这种可磁靶向的组合物的方法并解决了上述列举的现有技术中的不足。
发明内容
本发明提供了一种被掺入颗粒中的磁响应材料，其另外包含聚合物和生物活性剂。磁性成分的共同性质是具有高于正常人体温度(37℃)的居里温度(Tc)、具有高磁饱和值(＞约20Am2/kg)，并且为铁磁性或亚铁磁性。适宜的磁性成分的实例包括磁性硫化铁如磁黄铁矿(Fe7S8)和硫铁矿(Fe4S4)，磁性陶瓷如Alnico 5、Alnico 5 DG、Sm2Co17、SmCo5及NdFeB，磁性铁合金如锰尖晶石(MnFe2O4)、磁镍铁矿(NiFe2O4)、铁镍矿(Ni3Fe)及铁钴矿(CoFe)，以及磁性金属如金属铁(Fe)、钴(Co)、镍(Ni)。各种磁性成分的化学式中都可增加有可改变或不可改变所述材料的磁性的特定杂质。在上述居里温度和磁饱和值限定内的掺杂的(doped)铁磁性或亚铁磁性材料都可认为在本发明的范围之内。
本发明的目的是提供粒径为约0.1～约30μm的磁响应组合物，其包括约1质量％～约70质量％的聚合物，约30质量％～约99质量％的磁性成分以及约十亿分之一～约25质量％的生物活性剂。优选地，选择生物活性剂以利于诊断和/或治疗特定疾病的功效。
本发明的另一目的是提供使用磁体部位特异性地靶向本发明的颗粒以用于局部(localized)体内疾病的诊断或治疗。
本发明的另一方面是可磁靶向颗粒，其包括：
a)磁性成分，其中所述磁性成分不是磁铁矿、赤铁矿或磁赤铁矿；
b)生物相容性聚合物；以及
c)生物活性剂。
本发明的另一方面是提供可磁靶向颗粒的制备方法，其包括合并以下成分：
a)磁性成分，其中所述磁性成分不是磁铁矿、赤铁矿或磁赤铁矿；
b)生物相容性聚合物；以及
c)生物活性剂。
本发明的另一方面是用于向患者给药生物活性剂的药盒，其包括单位剂量的上述可磁靶向颗粒以及使所述颗粒可用于给药的载体。
本发明的另一方面是使上述可磁靶向颗粒灭菌的方法，其包括用灭菌量的γ辐照照射所述颗粒。
本发明的另一方面是体内定位(localized)传递生物活性剂的方法，其包括：
a)将本发明的可磁靶向颗粒混悬于注射载体中；
b)向患者注射载有生物活性剂的载体；以及
c)建立足够强度的磁场以引导并使部分可磁靶向颗粒滞留于所需部位。
附图说明
图1显示采用光散射技术测定的PLGA/Fe/CDDP的粒径和粒径分布。
图2为PLGA/Fe/CDDP颗粒BMP-036/77的扫描电镜图(A和B)。
图3为磁饱和对颗粒中磁性成分含量作图。
图4显示Bang磁铁矿颗粒(NC05N)对金属铁基颗粒的磁化曲线。
图5显示磁性颗粒在体外试验中的磁捕获(magnetic capture)。
图6显示PLGA/Fe不含任何药物的微球在生理盐水中降解1小时和7天后的体外细胞毒性。
图7为自PLGA/Fe/CDDP颗粒于生理盐水的混悬剂(BMP-054-004)释放的CDDP的体外细胞毒性。
图8为泊洛沙姆407单独作用于H460细胞系的体外细胞毒性。
图9A和B为PLGA/Fe/CDDP颗粒的扫描电镜图，图9A中所示颗粒被放大1000倍，图9B中所示颗粒被放大5000倍。
具体实施方式
本发明为可磁靶向的组合物，其包含1质量％～70质量％的生物相容性聚合物、30质量％～99质量％的磁性成分和十亿分之一～约25质量％的生物活性剂。在含有低于1％聚合物的组合物中，所述颗粒的物理完整性低于最佳状态。在含有高于70％聚合物的组合物中，所述颗粒的磁化率通常降低至于体内靶向生物活性剂的最理想水平之下。所述组合物可以为任意形状，不同的形状赋予不同的有利的性质，所述组合物平均直径大小在约0.1～约30μm的范围内。
磁性成分的共同性质是具有高于正常人体温度(37℃)的居里温度(Tc)、具有高磁饱和值(＞约20Am2/kg)，并且为铁磁性或亚铁磁性。适宜的磁性成分的实例包括磁性硫化铁如磁黄铁矿(Fe7S8)和硫铁矿(Fe4S4)，磁性陶瓷如Alnico 5、Alnico 5 DG、Sm2Co17、SmCo5及NdFeB，磁性铁合金如锰尖晶石(MnFe2O4)、磁镍铁矿(NiFe2O4)、铁镍矿(Ni3Fe)及铁钴矿(CoFe)，以及磁性金属如金属铁(Fe)、钴(Co)、镍(Ni)。各种磁性成分的化学式中都可增加有可改变或不可改变所述材料的磁性的特定杂质。在上述居里温度和磁饱和值限定内的掺杂的铁磁性或亚铁磁性材料都可认为在本发明的范围之内。从本发明磁性成分和可磁化组合物中具体排除的为铁氧化物磁铁矿(Fe3O4)、赤铁矿(αFe2O3)和磁赤铁矿(γFe2O3)。
术语“金属铁”指的是铁主要为其“零价”态(Fe0)。通常金属铁为超过85％的Fe0，优选为超过90％的Fe0。更优选地，所述金属铁是超过95％的“零价”铁。金属铁为一种具有高磁饱和值和密度(218emu/g和7.8g/cm3)的物质，其远高于磁铁矿(92emu/g和5.0g/cm3)。金属铁的密度为7.8g/cm3，而磁铁矿为约5.0g/cm3。因此，单位体积金属铁的磁饱和值是单位体积磁铁矿的约4倍之高(CRCHandbook，77th edition，CRC Press(1996-1997)以及Craik，D.，Magnetism Principles and Applications，Wiley和Sons(1995))。
本发明磁性成分的应用得到磁饱和值显著地增高(＞50emu/g)的磁响应组合物。更高的磁饱和值可使载有生物活性剂的载体有效地靶向至所需的部位并最终外渗透过管壁进入组织。
术语“生物相容性聚合物”是包括任何可体内应用的合成和/或天然聚合物。生物相容性聚合物可为生物惰性的和/或可生物降解的。生物相容性聚合物的一些非限制性的实例为聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚二氧环己酮、聚碳酸酯、聚羟基丁酸酯、聚草酸亚烷基酯(polyalkylene oxalates)、聚酸酐、聚酰胺、聚丙烯酸、泊洛沙姆、聚酰胺酯、聚氨酯、聚缩醛、聚原碳酸酯、聚膦腈、聚羟戊酸酯、聚琥珀酸亚烷基酯(polyalkylene succinates)、聚苹果酸、聚氨基酸、海藻酸盐、琼脂糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、明胶、胶原、端胶原(acelocollagen)、右旋糖酐、蛋白质、及聚原酸酯、以及其共聚物、三聚物及组合与混合物。
生物相容性聚合物可以基质的形式制备。基质为聚合网状结构。一种聚合基质为水凝胶，其可被定义为含有水的聚合网状结构。用于制备水凝胶的聚合物可基于各种类型的单体，例如那些基于甲基丙酸烯酸和丙烯酸酯单体、丙烯酰胺(甲基丙烯酰胺)单体、以及N-乙烯基-吡咯烷酮的。水凝胶还可基于聚合物如淀粉、乙二醇、透明质酸(hyaluran)、壳糖和/或纤维素。要制备水凝胶，通常用交联剂使单体交联，所述交联剂可为例如二甲基丙烯酸乙二酯、N，N’-亚甲基二丙烯酰胺、亚甲基二(4-苯基异氰酸酯)(methylenebis(4-phenylisocyanate))、氯甲代氧丙环戊二醛(epichlarohydin glutaraldehyde)、二甲基丙烯酸乙二酯、二乙烯基苯以及甲基丙烯酸烯丙酯。水凝胶还可基于聚合物如淀粉、乙二醇、透明质酸、壳糖和/或纤维素。另外，水凝胶可由单体和聚合物的混合物形成。
另一种聚合网状结构可由更疏水的单体和/或大分子单体形成。由这些物质形成的基质通常不包含水。用于制备疏水性基质的聚合物可基于各种各样的单体如丙烯酸和甲基丙烯酸烷基酯、聚酯形成型(polyester-forming)单体如ε-己内酯、乙交酯、乳酸、羟基乙酸以及丙交酯。当配制为在含水环境中应用时，这些物质并非必须交联，但可用标准试剂如二乙烯基苯使它们交联。疏水性基质还可通过具有适当的反应基团的大分子单体的反应制备，例如二异氰酸酯大分子单体与二羟基大分子单体的反应，以及通过含二环氧的(diepoxy-containing)大分子单体与二酸酐或含二胺的大分子单体的反应制备。
生物相容性聚合物可以树枝状聚合物(dendrimers)的形式制备。这些树枝状聚合物的大小、形状和性质可经分子修饰(molecularlytailored)以实现特定的最终应用，例如作为用于传递每单位聚合物的高浓度被载物质的手段、控释传递的手段、靶向传递的手段和/或多物种传递或应用的手段。所述树枝状聚合物可通过本领域已知的方法制备，例如美国专利No.4,587,329或5,714,166。聚酰胺树枝状聚合物可通过如下方法制备，使氨或具有多个伯胺基团的胺与N-取代的氮丙啶如N-甲苯磺酰基或N-甲磺酰基氮丙啶反应以生成被保护的第一代(first generation)聚磺酰胺。然后用酸如硫酸、盐酸、三氟乙酸、氟磺酸或氯磺酸将所述第一代聚磺酰胺活化以生成第一代聚胺盐。然后使第一代聚胺盐进一步与N-保护的氮丙啶反应生成被保护的第二代聚磺酰胺。可重复该过程以生成更高代的聚胺。聚酰胺型胺可首先通过使氨与丙烯酸甲酯反应制备。将所得到的化合物与过量的乙二胺反应生成具有三个酰胺型胺部分的第一代加合物。然后将第一代加合物与过量的丙烯酸甲酯反应生成具有末端甲基酯部分的第二代加合物。然后将第二代加合物与过量的乙二胺反应生成具有规则的第二代树枝状分支的聚酰胺型胺类树枝状聚合物，所述树枝状分支具有末端胺部分。相似的含有酰胺型胺部分的树枝状聚合物可通过使用有机胺作为核心化合物(core compound)制备，例如乙二胺生成四分支树枝状聚合物，或二亚乙基三胺生成五分支的树枝状聚合物。
本发明的生物相容性聚合物可以为例如可生物降解、可生物吸收、生物惰性和/或生物稳定的。可生物吸收的水凝胶形成型聚合物通常为天然存在的聚合物如多糖，其实例包括但不限于透明质酸、淀粉、右旋糖酐、肝素和脱乙酰壳多糖；蛋白质(和其它聚氨基酸)，其实例包括但不限于明胶、胶原、纤连蛋白、层粘连蛋白、白蛋白和其活性肽结构域。由这些物质形成的基质在生理条件下通常通过酶的水解作用降解。
可生物吸收的基质形成型聚合物通常为通过一种或多种单体的缩聚生成的合成聚合物。这种类型的基质形成型聚合物包括聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、以及这些物质的共聚物、聚酸酐和聚原酸酯。
生物稳定的或生物惰性的水凝胶基质形成型聚合物通常为合成的或天然存在的聚合物，其可溶于水中，其基质为水凝胶或含水的凝胶。该类型的聚合物的实例包括聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯(PEO)、聚丙烯酰胺(PAA)、聚乙烯醇(PVA)等。
生物稳定的或生物惰性的基质形成型聚合物通常为由疏水性单体如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、二甲基硅氧烷等形成的合成聚合物。这些聚合物材料通常不具备显著的水溶性，但却可被配制为在活化时生成坚固基质的纯液体。还可合成同时含有亲水性单体和疏水性单体的聚合物。
本发明的聚合物可任选地提供许多需要的功能或属性。所述聚合物可提供有水溶性区、可生物降解区、疏水性区、以及可聚合区。
形成各种聚合物和基质的方法在现有技术中已众所周知。例如，各种方法和材料记载于美国专利No.6,410,044、PCT公开No.WO93/16687、美国专利No.5,698,213、美国专利No.6,312,679、美国专利No.5,410,016以及美国专利No.5,529,914、美国专利No.5,501,863，其全部并入此处作为参考。
用以制备颗粒的方法制得的颗粒包含一种或多种磁性成分、一种或多种生物相容性聚合物以及一种或多种生物活性剂。与先前组合物不同的是，在本发明组合物中氧化铁的含量是受限的，因此如果组合物中含有氧化铁其含量也非常低，例如，低于5％。本发明的磁性成分为众所周知的具有高磁化率的物质。其中许多磁性成分已经以各种级别市售，包括药用级。
在制备颗粒前，磁性成分可被加工为具有不同的形状、大小、表面积以及表面化学以提高与聚合物、生物活性剂的相容性或掺入率(incorporation efficiency)。许多不同的方法可用于增加和优化磁性成分与聚合物的相容性及磁性成分的磁化率并提高掺入率。例如，磁性原材料可通过气相处理或活化、研磨、热活化、官能团的化学气相沉积或其它任意本领域技术人员易知的技术处理(见例如Reynoldson，R.W.Heat Treatment of Metals，28：15-20(2001)；Ucisik等，J.Australasian Ceramic Soc.，37，(2001)；Isaki等，日本专利08320100(1996)；以及Pantelis等，″Large scale pulsed laser surface treatment of alamellar graphite cast iron″，Surface Modification Technologies VIII.Proceedings，8th International Conference，Nice，France，26-28 Sept.1994，编辑T.S.Sudarshan，M.Jeandin，J.J.Stiglich，W.Reitz.Publ：London SW1Y 5DB，UK The Institute of Materials，297-309(1995))。
高能磨(high-energy milling)方法由将磁性粉与液体例如乙醇在装有研磨球(grinding ball)的罐中合并。液体用作研磨过程中的润滑剂，同时防止粉末的氧化；其为当制造包含铁的磁性粉时需要特别考虑的事项。将所述罐置于特别用于冶金学型号的实验室行星式轧机中(即，Firtsch制造的碾磨机，德国)。其它型号可达到相似结果的碾磨机也可使用。碾磨机在一定速度如100～1000rpm下运行适宜的时间(通常在1～10小时)。在周期之末收集磁性成分。如果需要，磁性成分可以再混悬或均化处理。只要考虑到保护物质不被氧化，磁性成分可采用任意适合的技术干燥。这一过程可使材料伸展，由于增加了磁极的分离，从而赋予它更高的磁化率，以及单位质量的磁性物质更大的表面积。
另一方法包括对磁性成分进行气相处理。例如，将磁性成分置于在烘箱中的石英容器内。可用氢气置换烘箱中的空气，然后升高温度例如至300℃。将磁性成分在该条件下保持约2小时。在该周期之末降低温度，以氮气置换氢气。待磁性成分的温度一降至室温即将其收集并包装。该方法可增加磁性成分表面的粗糙度，以使其与生物相容性聚合物和生物活性剂的结合增强。
在本发明的一个具体实施方案中，所述磁性成分的大小为约0.05～30微米，更优选为0.1～10微米之间。典型地，所有磁性成分基本上均为化学纯。例如，当金属铁用作磁性成分时，其纯度为高于85％的金属铁，更优选为超过90％的金属铁，最优选为超过95％的金属铁。所述磁性成分可为可商购获得的，或可经进一步加工以获得所需的大小和表面性质。
可磁靶向的颗粒可通过多种方法制备，包括但不限于乳化法、溶剂蒸发乳化法(solvent evaporation emulsion)、混悬法、凝聚法、沉淀法、喷雾干燥法、喷雾包衣法、和鼓泡干燥法(bubble drying)。例如在乳化法中将聚合物溶于溶剂中。然后将磁性成分分散于所得的溶剂中。将不同量的生物活性剂分散于所得的混悬液中。然后在使用或不使用表面活性剂的条件下将混合物乳化。可持续匀浆化直到得到所需的平均粒径和粒径分布。然后可将溶剂蒸发。任选地，可用溶液或溶剂洗涤所述颗粒。可例如在真空干燥器的真空条件下干燥所收集的颗粒。可在室温或更低的温度下保存颗粒。
一种或多种生物活性剂与所述颗粒结合以在磁场的控制下传递至特定的部位。生物活性剂可通过键与颗粒结合。例如，生物活性剂可直接或通过连接体(linker)共价地键合至所述聚合物。或者，生物活性剂可直接或通过连接体或衍生物离子键合或缔合至所述聚合物。生物相容性聚合物也可包含在聚合物基质如水凝胶或嵌段共聚物中，并从颗粒中以受控的速率扩散。可通过改变基质的组成控制生物活性剂扩散的速率。
术语“生物活性剂”包括所有具有诊断和/或治疗性质的物质，包括但不限于小分子类、大分子类、肽、蛋白质、酶、DNA、RNA、基因、细胞或放射性核素。治疗性质的非限制性实例为抗代谢性、抗真菌性、抗炎性、抗肿瘤性、抗感染性、抗生素性质、营养素性质、激动剂性质以及抑制剂性质。术语“一(个、种…)”可解释为“一种或多种”以及“至少一种”。
术语“生物活性剂”还包括用于诊断目的并且没有明显的生理或治疗作用的化合物。既有诊断性质又有治疗性质的双功能物质也考虑在内。
生物活性剂的非限制性实例包括抗肿瘤药、血液制品、生物反应改良药、抗真菌药、抗生素、激素、维生素、蛋白质、肽、酶、染料、抗过敏药、抗凝血药、循环系统药、代谢增强药、抗结核药、抗病毒药、抗心绞痛药、抗炎药、抗原生动物药、抗风湿药、麻醉药(narcotics)、阿片类药、诊断成像剂、强心苷、神经肌阻断剂、镇静剂、麻醉剂(anesthetic)、顺磁性颗粒以及放射性分子或颗粒。
更具体而言，能够与可磁靶向的颗粒结合的生物活性剂为例如但不限于毒蕈碱性受体激动剂和拮抗剂、抗胆碱酯酶药、儿茶酚胺、拟交感神经药、肾上腺素能受体拮抗剂、5-羟色胺受体激动剂和拮抗剂、局麻或全身麻醉药、抗偏头痛药如麦角胺、咖啡因、舒马普坦等、抗癫痫药、治疗中枢神经系统退化疾病的药物、阿片类镇痛药以及拮抗剂、包括平喘药的抗炎药、组胺和缓激肽拮抗剂、脂质衍生的自身活性物质(lipid-derived autocoids)、非甾体抗炎药和抗痛风药、抗利尿药如加压素肽、肾素-血管紧张素系统抑制剂如血管紧张素转换酶抑制剂、用于治疗心肌缺血的药物如有机硝酸盐、Ca2+通道拮抗剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂和抗血小板/抗凝血药、抗高血药如利尿剂、血管扩张剂、Ca2+通道拮抗剂及β-肾上腺素能受体拮抗剂、强心苷如地高辛及磷酸二酯酶抑制剂、抗心率失常药、anti-hypolipoprotenimia、用于控制胃酸和治疗消化性溃疡的药物、影响胃肠道水通量(waterflux)和运动性(motility)的药物、导致子宫收缩或舒张的药物、抗原生动物剂、驱肠虫药、抗微生物药如磺胺、喹啉、及甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷、四环素、红霉素及其衍生物、氯霉素、用于结核病、鸟分枝杆菌复病、麻风病化学治疗的药物、抗真菌药、抗病毒药、抗肿瘤药如烷化剂和抗代谢药、天然产物如长春花属生物碱、抗生素(例如多柔比星、博来霉素等)、酶(如L-天门冬酰胺酶)、生物反应调节剂(如α-干扰素)、铂配合物、蒽二酮和其它多种药物、以及激素和拮抗剂(如雌激素、孕激素和肾上腺皮质类固醇)和抗体、免疫调节剂包括免疫抑制剂及免疫刺激剂、造血生长因子、抗凝血剂、溶血栓药和抗血小板药、甲状腺激素、抗甲状腺药、雄激素受体拮抗剂、肾上腺皮质类固醇、胰岛素、口服降血糖药、影响钙化和骨转换的药物以及其它治疗和诊断激素、维生素、矿物质血液制品生物反应调节剂、诊断成像剂以及顺磁性和放射性分子或颗粒。其它生物活性剂还包括但不限于单克隆抗体或其它抗体、天然或合成的遗传物质和前药。
此处所用的术语“遗传物质”通常指核苷酸和多核苷酸，包括核酸、天然或合成来源的RNA和DNA、有义和反义RNA和DNA。遗传物质的类型包括例如表达载体上的基因，所述表达载体可如质粒、噬菌体、粘粒、酵母人工染色体、以及缺陷(辅助)病毒、反义核酸、单链及双链的RNA和DNA及其类似物，以及其它蛋白质或聚合物。
可靶向颗粒中的生物活性剂还可为放射性同位素。这些放射性同位素为可放射出α、β或γ射线以及可用于诊断和/或治疗目的的化合物或元素。选择适宜的放射性同位素的因素之一为半衰期须足够长，以使在靶部位达到最大吸收后仍可检测到或仍具有治疗作用，但须足够短，以使对主体有害的放射线最少。本领域普通技术人员能够易于选择适宜的放射性同位素。通常认为α和β射线可用于局部治疗。可用的治疗化合物的实例包括但不限于32P、186Re、188Re、123I、125I、131I、90Y、166Ho、153Sm、142Pr、143Pr、149Tb、161Tb、111In、77Br、212Bi、213Bi、223Ra、210Po、195Pt、195mPt、255Fm、165Dy、109Pd、121Sn、127Te、103Pd、177Lu和211At。放射性同位素通常以盐中基团的形式存在，但是存在例外如碘和镭，其中所述基团不为离子形式。存在适用的放射性同位素，并且为本领域技术人员所熟知。可用于诊断和治疗的放射性同位素可以单独使用或联合使用。
作为普遍的原则，所结合的任何生物活性剂的量可通过在制备过程开始时改变磁性成分、聚合物和生物活性物质的比例加以调节，并且可高至复合颗粒的约25重量％而仍可用于本申请所描述的治疗方案所采用的颗粒中。在许多情况下，观察到所结合的生物活性物质量的增加大致与聚合物含量的增加成比例。尽管如此，由于聚合物与生物活性物质的含量都增加，复合颗粒对磁场的磁化率或响应性降低。因此，需要实现磁性成分：聚合物：生物活性剂之间比例的平衡，以保持与磁化率或磁性成分含量相关的靶向性同与载药量相关的治疗效果之间的平衡。本领域普通技术人员即可确定适宜的比例。
作为一般规则，意图用于体内治疗处理的颗粒中磁性成分含量的可用范围被确定为约30％～约99％。包含既定磁性成分含量的可磁靶向颗粒中可结合的生物活性剂的最大量还根据生物活性剂的化学性质而不同。本领域普通技术人员即可为所需应用确定适宜的比例。
可磁靶向颗粒可与其它分子或化合物缔合以用于分析或药物学应用。可磁靶向颗粒与其它分子或化合物的缔合可以称为“缀合物(conjugate)”。例如，术语“免疫缀合物”指包含抗体或抗体片段以及可磁靶向颗粒的缀合物。可磁靶向颗粒与其它分子如标记化合物(例如荧光团)、结合配体(例如蛋白质衍生物)、或治疗药物(例如治疗蛋白质、毒素或有机分子)的缀合物也可由本领域公知的方法制备。
缀合物可通过将一种缀合成分与另一种缀合成分共价地偶联制备。通常，偶联包括连接化合物或用于连接各缀合成分的分子的应用。通常选择连接体以提供两种成分之间的稳定连接。缀合物各成分之间的连接越稳定，缀合物就越适用和有效。根据缀合物的应用，可通过连接体将一种缀合成分与另一种缀合成分偶联以制备多种多样的缀合物。
或者，可采用鳌合结构以保持放射性核素缔合于可磁靶向颗粒。适宜的鳌合结构包括二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、基于二酰胺双硫醇(Diamidodithiol，DADT)和三酰胺单硫醇(triamidomonothiol，TAMT)骨架的结构以及膦亚胺配体(见例如美国专利No.5,601,800)。
其它的靶向机制可任选地与可磁靶向颗粒结合。例如，可将识别特定配体的抗体或其片段与颗粒连接。这些免疫缀合物可选择性地将生物活性剂传递到肿瘤细胞(见例如Hermentin和Seiler，BehringerInsti.Mitl.82：197-215(1988)；Gallego等，Int.J.Cancer 33：7737-44(1984)；Amon等，ImmunologicalRev.625-27(1982))。例如，将识别肿瘤抗原的抗体或抗体片段与可磁靶向的颗粒连接。然后可将含有抗体的颗粒通过磁场并通过抗体-配体相互作用定位到肿瘤部位。
识别选定抗原的抗体或抗体片段包括单克隆抗体、抗独特型抗体以及Fab、Fab’、F(ab’)2片段或其它抗体片段可采用筛选抗体并选择具有高亲和力的抗体的方法获得(通常可见美国专利No.RE 32,011、4,902,614，、4,543,439以及4,411,993；还见，Monoclonal Antibodies，Hybridomas：A New Dimension in Biological Analyses，Plenum Press，Kennett，McKeam和Bechtol(编辑)，1980；Antibodies：A LaboratoryManual，Harlow和Lane(编辑)，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1988))。或者，抗体或抗体片段也可采用重组技术制备和筛选(见例如Huse等，Science 246：1275-1281(1989)；另见Sastry等，Proc Natl.Acad Sci.USA 86：5728-5732(1989)；Alting-Mees等，Strategies inMolecular Biology 3：1-9(1990))。
另外，由受体识别的配体也能与颗粒缔合。例如，可将神经氨酸或唾液酰Lewis X与可磁靶向颗粒连接。可既通过磁场又通过配体-选择蛋白相互作用将这种含有配体的颗粒定位到特定部位，例如内皮部位。这种缀合物适用于制备用于治疗或预防其中涉及细菌或病毒感染、炎症性过程或转移性肿瘤的疾病的药物。可使其它配体如由受体识别的蛋白质或合成分子与可磁靶向的颗粒缔合。另外，也可使肽、DNA和/或RNA识别序列与可磁靶向的颗粒缔合。
可通过共价键或离子键结合靶向机制。美国专利No.5,601,800描述了若干用于将生物活性剂如诊断剂、造影剂、受体物质以及放射性核素与颗粒连接的方法。适用的连接体和方法记载于例如美国专利No.5,824,805、美国专利No.5,817,742、美国专利No.6,339,060中。
因为干燥状态的可磁靶向颗粒便于制备和销售，所以赋形剂可制备为干燥状态，并且一种或多种干燥的赋形剂与单位剂量的可磁靶向颗粒包装在一起。多种赋形剂可用于例如增加稳定性和生物降解性。适宜的干燥赋形剂的类型和用量可由本领域技术人员根据生物活性剂的化学性质决定。可任选地洗涤、干燥、回收、灭菌和/或过滤磁性颗粒。可采用常规的包装和保存方法。例如，可将未加工的或经过加工的干燥颗粒包装到适宜的容器封闭系统如适用于单位剂量形式的容器中。优选在氮气、氩气或其它惰性气体下包装，以限制颗粒的氧化。虽然颗粒可以“湿”的状态保存，但是液体不能为含水的。例如可采用乙醇或DMSO(见例如Kibbe，AH，Handbook ofPharmaceutical Excipients，American Pharmaceutical Association，Washington，DC(2000))。
多种赋形剂可用于例如改善生物活性剂的沉淀或释放。适宜的干燥赋形剂的类型和用量可由本领域普通技术人员轻松确定。例如所述赋形剂可选自增稠剂或等渗调节剂(tonicifier)，或两者兼有。增稠剂为例如可生物降解的聚合物，如羧甲基纤维素、PVP、聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯(PEO)等。等渗调节剂包括氯化钠、甘露醇、葡萄糖、乳糖以及其它用于使复溶溶液等渗的物质。最优选的是，所述含有干燥赋形剂和干燥的可磁靶向颗粒的包装或药盒被配制为与含有单位剂量生物活性剂的药瓶中的液体混合。在马上使用颗粒前，液体物质可作为赋形剂使用。这种液体物质可为大豆油、菜籽油或包含以上列出的聚合物的水基聚合物溶液。液体溶液还可为等渗调节剂如Ringer溶液、5％葡萄糖溶液和生理盐水。如上所述，可联合使用液体赋形剂和等渗调节剂(见例如Kibbe，AH，Handbook ofPharmaceutical Excipients，American Pharmaceutical Association，Washington，DC，2000)。适宜的传递系统对本领域普通技术人员而言显而易见。非限制性地，适用的传递系统的实例包括骨架片、胶囊、板剂(slab)、微球以及脂质体。常规的赋形剂可包含于任意组合物中。
与可磁靶向颗粒结合的生物活性剂的诊断或治疗量将由本领域技术人员确定为实现特定疾病或病症的诊断或治疗所必须的量，同时考虑各种因素如患者体重、年龄和健康状况、药物的诊断和治疗性质、以及疾病的特性和严重程度。例如，向患者给药的颗粒的量构成生物活性剂的单位剂量。由于颗粒的可磁靶向特点，所述药物可有效地被传递到疾病部位，有鉴于此，所述量可减少。尽管如此，在本发明的一方面中，生物活性剂在颗粒中的最大含量为25重量％。
在确定用于特定治疗环境的载体颗粒的粒径时涉及许多考虑因素。对于粒径小于约0.1μm的颗粒而言，在血流中的磁控制和负载能力降低。相对大的粒径可在注射时由于机械作用或通过促进生理机制导致的血块形成而造成血管的栓塞。视环境而定，血管的栓塞是有利的或不利的。分散体可能凝结，使得注射更加困难，并且生物活性物质从在患病靶区域中的颗粒的释放速率可能降低。将可磁靶向颗粒包衣或将磁性成分和生物活性物质并入聚合物基质中的方法(如下所述)产生不规则形或球形，并得到平均主要尺寸(major dimension)为约0.1μm～约10μm的颗粒。
可磁靶向颗粒使得生物活性剂可与颗粒缔合，例如被吸附、接枝(grafted)、包封、或连接至颗粒。最终颗粒中的生物活性剂含量在约十亿分之一～约25％的颗粒最终重量范围内。在此处使用的“与…缔合”指生物活性剂可物理性地包封或截留(entrapped)于颗粒中、部分地或完全地分散在颗粒中、或连接或连结至颗粒、或其组合，其中所述连接或连结是通过共价键合、氢键键合、吸附、吸附鳌合、金属键键合、范德华力或离子键键合、或其组合。生物活性剂和颗粒的缔合可任选地应用连接体或间隔基以利于缀合物的制备和使用。适宜的连接基团为将生物活性剂连接至颗粒并且不明显破坏生物活性剂或所述颗粒中存在的所载的其它物质的有效性的基团。这些连接基团可为可断裂的或不可断裂的，并且通常用于避免生物活性剂与颗粒间的空间位阻。由于颗粒的粒径、形状和官能团密度都可严格控制，因此有许多方法可使生物活性剂与颗粒缔合。例如，(a)生物活性剂与位于或接近颗粒表面的通常为官能团的实体间可存在共价缔合、库仑缔合、疏水缔合或鳌合型缔合；(b)生物活性剂与位于颗粒内部的部分间可存在共价缔合、库仑缔合、疏水缔合或鳌合型缔合；(c)所述颗粒可制备为主要为内腔的内部结构，从而允许生物活性剂物理地截留于内部(空隙体积)中，其中生物活性剂的释放可任选地通过以扩散控制部分充塞颗粒表面而控制，或者(d)可应用上述现象的各种组合。
应用方法包括用于在体内局部诊断和/或治疗疾病的方法，所述方法包括提供于其上结合有一种或多种选定的可有效用于诊断和/或治疗疾病的生物活性剂的可磁靶向颗粒，并将所述颗粒以包括动脉内、静脉内、肿瘤内、腹膜内、皮下等各种途径向患者机体给药。例如但不限于，所述颗粒通过动脉内给药注射进入距离所要治疗的部位较近的动脉中，其位于优选为最接近载有流至所述靶部位的动脉网络的分支。通过给药装置(例如针或导管)注射入血管中。在一个具体实施方案中，于注射前在靶部位建立具有足够强度以引导部分所注射的颗粒到达靶部位、并使部分颗粒于靶部位滞留的磁场。在另一具体实施方案中，所述磁场具有足够的强度以将所述颗粒吸引入与血管网络毗邻的部位的软组织，从而在不需要栓塞时避免了载体颗粒在较大的血管内形成大的栓塞。用于本发明的磁体的实例为具有足够大小和强度以在靶部位产生100高斯磁通量的DC电磁体或永磁体。例如，如Mitchiner等的于2002年3月授权的美国专利No.6,488,615中讨论的磁体适用于本发明。在生物活性剂包括诊断成像剂的条件下，所述成像于颗粒聚集在靶部位时实施，而在某些情况下为在聚集前和/或后。显像方式和方法为本领域普通技术人员所熟知。
所述颗粒可再分装(subaliquoted)为剂量单元，例如在每个剂量50～500mg之间，并可例如进一步覆盖氮气。剂量单元可例如由丁基橡胶塞和铝盖隔垫(aluminum crimps)封闭。然后可以适宜的灭菌技术例如2.5～4.0Mrad的γ-射线使所述剂量单元灭菌。也可采用其它灭菌技术，例如干热和电子束灭菌。
所有于此引用的书、论文和专利都全文并入此处作为参考。以下实施例阐明本发明的各个方面，但绝非对本发明范围的限制。
实施例
实施例1：采用溶剂蒸发乳化法制备的颗粒
采用溶剂蒸发乳化法制备由聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、金属铁和顺铂(CDDP)组成的复合磁性颗粒。将1g PLGA溶解在13.6g二氯甲烷(DCM)中。通过超声30分钟将1g铁和0.5g顺铂分散至得到的溶液中。然后将有机相采用匀化器(速度11,000rpm)在含有8g聚乙烯醇和0.4吐温80的400ml盐水溶液(0.9％w/v)中乳化。之前，用顺铂(0.1％，w/v)饱和该溶液，然后通过加入浓盐酸将pH调至2。持续匀化直至DCM完全蒸发。使该系统避光。颗粒用冷水洗涤4次，离心收集，并在室温下真空干燥48小时，在4℃下保存。
聚合物基磁性微球的粒径及粒径分布采用光散射(Accusizer770A，Particle Sizing Systems，Santa Barbara，CA)测定。图1显示PLGA/Fe/CDDP颗粒的粒径及分布。颗粒的数量加权平均粒径为2.5μm，多分散度为3.6。
聚合物基磁性微球的形态学采用扫描电镜(SEM)(Jeol-840，JeolUSA，Inc.，Peabody，MA)观测。颗粒为球形并且铁颗粒分散在整个聚合物颗粒中，见图2。
采用ICP-MS(Qualitative Technologies，Inc.，White-house，NJ)实测的聚合物、铁和顺铂的含量及质量平衡分别为36.7重量％、61.3重量％和2重量％。所述磁性颗粒的磁饱和为93.3emu/g。
实施例2：采用各种乳化剂制备的颗粒
考察多种乳化剂如PVA、泊洛沙姆407(P-407)、泊洛沙姆188(P-188)、油酸/氢氧化钠和聚山梨醇酯80(吐温-80)在乳化过程中对微球的稳定作用。表1显示由光学显微镜(Wesco CXR3，Wesco，Burbank，CA)评价的不同乳化剂对粒径的影响。采用三种不同浓度的泊洛沙姆188得到粒径范围为小于10μm的颗粒。有机相/水相的比例未显著地改变粒径。当PVA和油酸用作乳化剂时，粒径显著小于使用泊洛沙姆188时。所有这些实验得到的颗粒均为自由流动的球形颗粒。
                   表1：乳化剂对颗粒粒径的影响
  样品ID   表面活性剂   Fe/PLGA   有机相/水相   粒径(μm)
  134568   0.5％P-1884％P-1884％P-1880.05％油酸2％PVA8％PVA   1/21/21/21/21/21/2   1/401/401/201/201/201/20   101010222
以PVA(2％)为乳化剂考察投料和pH对顺铂和铁载量的影响。CDDP和金属铁的含量采用ICP-MS分析。CDDP在较低pH(2.5)下的载量为约4％，铁的载量为约57.3％。当在中性pH下制备磁性颗粒时，CDDP的载量为约2％、铁的载量为61.3％、磁饱和＞90emu/g。CDDP和金属铁的载量随CDDP初始投料量增加而增加。
实施例3：采用泊洛沙姆407(P-407)作为乳化剂制备的颗粒
下述实施例提供在聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)基质中结合有顺铂和金属铁的颗粒的制备方法。相似的操作可用于其它磁性成分以提供本发明的可磁靶向组合物。采用与实施例1相似的操作并使用乳化剂P-407。所有实验中PLGA∶Fe∶CDDP的初试投料比固定为1∶1∶0.5。改变乳化剂P-407的浓度。微球中的CDDP载量为约15％(表2)。
             表2：乳化剂对粒径的影响
  样品ID   P-407(％)   CDDP含量(％)  平均粒径(μm)
  BMP54/004BMP54/006   24   15.415.2   0.990.94
实施例4：磁化率
实施例4将金属铁复合微粒与磁铁矿基颗粒的磁化率进行了对比。磁饱和对这些颗粒的铁含量见图3。磁饱和随铁含量而增加。磁饱和越大，磁吸引(捕获)的程度越高，颗粒可在体内靶向得更深。
图4说明了Bang’s磁铁矿颗粒(NC05N)对Fe基颗粒的磁化曲线。PLGA/Fe颗粒不仅具有更高的磁饱和，还具有不同特征的磁化滞后曲线(magnetization hysteresis curve)。如图5所示，含有50.6％铁的PLGA/Fe微粒制剂(NB#036-21A)的磁饱和大于108emu/g，而一般磁铁矿基颗粒(Bangs磁铁矿颗粒，产品分类MC05N，聚(苯乙烯-二乙烯基苯6％/V-羧基)磁铁矿52.4％，Inv.#L951211D，Bangs Lot#1975)，Bangs Laboratories，Inc.，Fishers，IN的磁饱和仅为34.7emu/g。磁铁矿与金属铁的理论饱和磁化分别为92和218emu/g(Craik，D.，Magnetism Principles and Applications，Wiley和Sons，1995)。所述颗粒标示磁铁矿含量为52.4％，所以预期饱和磁化为约50emu/g。这表明当其以细粉形式分散并被聚合物覆盖时，磁铁矿仅能保持70％的预期磁性。类似地，含有50.6重量％的Fe的金属铁基颗粒，预期具有109emu/g饱和磁化。因此，金属铁基颗粒保持了约100％的预期磁饱和。这表明尽管两种类型的颗粒均保持它们的磁性，但金属铁基颗粒在被制备成精细分散的微球时更优异地保持这些性质，并且就其磁性而言出人意料地优于氧化铁基颗粒。
实施例5：磁捕获
本实施例显示了使用金属铁代替氧化铁以获得有效的磁捕获和靶向的重要性。在一定流场下考察了包含约50％金属铁的微球被磁场的捕获。一些可商购的磁性颗粒(MC05N，粒径～1μm以及磁铁矿含量60重量％，购自Bangs Laboratories)在此用作对照。图5显示了基于颗粒数量的捕获百分比对磁体与颗粒之间的距离的关系。金属铁基微粒BMP-036-41表现出高得多的磁捕获效率。当距磁体的距离增加时，Bangs颗粒(MC05N)的磁捕获迅速减小。
实施例6：CDDP释放和细胞毒性的体外评价
本实施例证明从颗粒中释放时包封在颗粒中的顺铂保持了其生物活性。采用非小细胞肺癌细胞系考察从微球中释放的CDDP的细胞毒性。将微球悬浮在盐水溶液中，并在不同的时间点取出等份试样。
图7显示了在1小时、4小时、5天、7天后从实施例3中制备的颗粒中释放的CDDP的细胞毒性。生长抑制曲线或从颗粒中释放的药物的活性与未接触颗粒的CDDP曲线相同。这表明微球的制备方法不会改变CDDP的细胞毒性。图6显示了不含药物的PLGA/Fe微球对被测细胞系没有明显的毒性。
还测试了用于制备PLGA/Fe/CDDP微球的表面活性剂泊洛沙姆407对所述细胞系的毒性。图8显示了泊洛沙姆407对细胞存活力的影响。在被测的解吸附CDDP中泊洛沙姆的可能最高当量浓度(equivalent concentration)为0.5μg/ml，且该图表明在达到大于10,000μg/ml时所有赋形剂均未表现出毒性。
总体上，这些结果表明被包封并于可磁靶向颗粒中释放的CDDP在体外产生与CDDP自身相同的肿瘤生长抑制作用。实验IC50值与报道值0.537μg/ml相当(Rixe，O.；Ortuzar，W.；Alvarez M.；Parker，R.；Reed，E.；Paul，K.；Fojo，T.；Oxaliplatin，Tetraplatin，Cisplatin，andCarboplatin：Spectrum of activity in drug resistant cell lines and in thecell lines of the national Cancer Institute′s Anticancer Drug Screen Panel；Biochem Pharmacol；52；1855-1865)。不含药物的聚合物微球赋形剂无毒性。溶剂蒸发乳化法保持了CDDP的细胞毒性。
实施例7：采用混合溶剂作为有机相制备的颗粒
实施例7描述了采用混合溶剂作为有机内相制备颗粒的方法。N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、或二氯甲烷(DCM)、或两者的混合物可择一用作内相有机溶剂，含有一种或两种表面活性剂的水溶液用作连续相。将选定量的PLGA溶解在溶剂中。将CDDP与Fe粉通过超声分散在溶液中。然后采用不同的乳化方法将溶液添加至连续相中，如剧烈的机械搅拌、超声或匀化。得到的乳剂在400-1000rpm下搅拌，并将乳剂的温度逐渐升高至40℃。在40℃真空下持续搅拌2小时或5小时以蒸发溶剂。将得到的混悬液在4400rpm下离心(5℃，10分钟)，并将得到的沉淀用己烷洗涤4次，然后用2-丙醇洗涤2次。采用冷冻干燥系统将颗粒干燥24小时。当DMF∶DCM采用1∶1或1∶4的比例时，粒径约为1～2μm，并具有相对窄的粒径分布。
实施例8：通过油包油型乳剂和溶剂蒸发法制备的颗粒
实施例8描述了一种制备PLGA/CDDP/Fe颗粒的方法，该方法采用DCM或DMF作为内有机相，并采用含有2％卵磷脂的矿物油作为连续的油相。采用HPLC和元素分析测定PLGA颗粒中的载药量，并表示为每mg颗粒的CDDP毫克数。当采用DCM作为内相有机溶剂时，CDDP不溶于内相和连续相。所述颗粒中生物活性剂和金属铁的含量分别为约17％(批注：我们的限定为15％)和49％。
当DMF用作内有机相时，在连续油相中采用司盘-85作为乳化剂制备颗粒。在这种情况下，生物活性剂的载量为约26％，金属铁为约40％。可改变颗粒中药物和金属铁的含量以得到适宜的磁化率和治疗量的CDDP。
实施例9：采用凝聚法制备的Fe明胶颗粒
实施例9描述了一种制备含有卡铂的可磁靶向颗粒的方法。该方法包括将含有药物的明胶水溶液加入到过量的脱水溶剂如乙醇中并交联。简言之，将装有300或500ml脱水溶剂的烧瓶浸没于含有在异丙醇中的干冰的盘中以保持温度为-15℃。无水乙醇和异丙醇用作脱水溶剂。脱水溶剂以300或500rpm的速度机械搅拌或以11,000l/分钟的速度匀化。然后将5或10ml含有400mg铁(批注：400mg铁/100mg明胶)粉的的0.5％(w/v)明胶水溶液滴加至烧瓶中。在-15℃下持续搅拌或匀化15～30分钟。通过加入25％(w/v)戊二醛并持续搅拌45分钟使液滴交联。然后将烧瓶转移到冰箱中(约4℃)放置24小时～48小时以使交联过程完成。用低温使颗粒在交联过程中保持凝结状态。得到的颗粒的性质见表3。
                表3.采用明胶凝聚法制备的颗粒
  样品  制备中添加的物质   粒径数均/体积平均粒径   Fe含量(％，wt/wt)
  批次1002-4  明胶50mg/10ml，Fe 400mg   3.5/12.4   85.8
  批次1002-3  明胶25mg/5ml，Fe 400mg   1.4/47.9   95.3
实施例10：采用乳化法制备的卡铂/Fe明胶颗粒
该方法包括将明胶的水溶液在油相中乳化并在丙酮中脱水。简言之，将125mg金属铁粉采用超声分散在5ml含有50mg卡铂的明胶水溶液中。将该混悬液缓慢地加至50g预先加热至80℃的油相(蓖麻油、硅油和矿物油)中。除了三种不同的油外，在某些情况下还使用表面活性剂吐温85和司盘85。剧烈搅拌混合物(搅拌速度在900～12000rpm之间)以形成油包水型乳剂。30分钟后，将乳剂迅速地冷却到15℃，然后加入30ml丙酮使明胶液滴脱水。
在颗粒的制备过程中，在某些情况下加入70μl戊二醛(GTA)溶液(25％w/v)以使明胶颗粒交联。使戊二醛(GTA)持续反应24小时。在5℃下通过4400rpm离心收集颗粒，用丙酮洗涤4次，然后冷冻干燥。
在同样的条件下将合并有卡铂和金属铁的明胶颗粒制备成载有铁的明胶颗粒。表4列出若干实例。生物活性剂的含量为13.4％～15.1％，金属铁含量为65.9～68.8％，重现性优良。通常，可通过改变颗粒制备过程中使用的药物、金属铁和明胶的量来改变Fe含量和载药量。在另一制备中，得到包含12％卡铂和73.3％的Fe的可磁靶向颗粒。
       表4：载有卡铂-铁的明胶颗粒的主要特征
Figure A20048003338100341
实施例11：采用金属铁和PLGA-溶菌酶缀合物制备的颗粒
本实施例描述了采用溶剂蒸发乳化技术以PLGA-溶菌酶缀合物(Nam和Park，J.Microencapsulation 16：625-637(1999))制备可磁靶向颗粒的方法。在本实施例中，药用物质(溶菌酶)被化学连接至聚合物(PLGA)。本实施例中使用的PLGA-溶菌酶缀合物含有约11％的溶菌酶。向配备有机械搅拌装置的体积为1L的反应器中装入300ml的纯水、2.7gNaCl(0.9％w/v)以及3g泊洛沙姆188(1％w/v)。搅拌内容物直至所有的固体溶解。将澄清的溶液在冰水浴中冷却。将PLGA-溶菌酶缀合物(0.250g)溶解在1ml DMSO和1ml二氯甲烷的混合溶剂中。超声5分钟以将铁粉(0.250g)分散在有机溶液中。然后在搅拌下将有机相滴加至水相中，并用匀化器乳化得到的混合物0.5小时。在室温下将获得的混合物搅拌5小时以将DMSO萃取入水相并蒸发去除二氯甲烷。通过离心收集颗粒，用150ml水洗涤2次，用100ml水洗涤2次，并冷冻干燥48小时。颗粒中金属铁和溶菌酶的平均含量分别为45.2±0.3％和6.1％。颗粒的平均粒径为3.3μm。
实施例12：采用金属铁和PLGA-DOTA缀合物制备的颗粒
本实施例描述了一种采用溶剂蒸发乳化技术制备包含PLGA-DOTA的可磁靶向颗粒的方法。DOTA或1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸为高亲和力的金属离子鳌合剂，其可用于成像和核医学。在本实施例中，缀合于聚合物的DOTA可与生物活性剂——于此例中通过鳌合——缀合。另外，于此例中为适于诊断或治疗应用的放射性核素的生物活性剂应以痕量存在。向装备有机械搅拌装置的体积为1L的反应器中装入300ml的纯水、2.7gNaCl(0.9％w/v)和3g泊洛沙姆188(1％w/v)。搅拌这些内容物直至所有的固体溶解。将澄清的溶液在冰水浴中冷却。将PLGA-DOTA缀合物(0.250g)溶解在1mlDMF和1ml二氯甲烷的混合溶剂中。超声5分钟以将铁粉(0.250g)分散在有机溶液中。然后在搅拌下将有机相滴加至水相中，并用匀化器将得到的混合物乳化0.5小时。在室温下将获得的混合物搅拌5小时以将DMF萃取入水相并蒸发去除二氯甲烷。通过离心收集颗粒，用150ml水洗涤2次，100ml水洗涤2次，并冷冻干燥48小时。
实施例13：包封有丝裂霉素C的可磁靶向颗粒
采用溶剂蒸发乳化法制备由聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、金属铁和丝裂霉素C(MMC)构成的复合磁性颗粒。采用实施例1中的步骤。将1克PLGA溶解在13.6g二氯甲烷(DCM)中。然后通过超声30分钟将1g铁和0.5g MMC溶解至得到的溶液中。用匀化器(速度11,000rpm)将有机相在含有8g聚乙烯醇和0.4g吐温-80的400ml盐水溶液(0.9％w/v)中乳化。持续匀化直至DCM完全蒸发。使该系统避光。将微球用冷水洗涤4次，离心收集，并在室温下真空干燥48小时，在4℃下保存。
采用上述实施例1-3或7-13中所述的方法学可获得与图2(批注：与图2相同。)中所示的那些相似的单个非聚集的可磁靶向颗粒。它们还具有实施例4-6中所述的性质。所述可磁靶向颗粒可自由流动，不结块或聚集。
实施例14：采用乳化法制备的奥沙利铂/金属铁/明胶颗粒
本实施例描述了一种制备合并有奥沙利铂的可磁靶向颗粒的方法。该方法包括将明胶的水溶液在油相中乳化并在丙酮中脱水。简言之，通过超声将400mg金属铁粉分散在5ml含有奥沙利铂的明胶水溶液中。将该混悬液缓慢地加至50g预先加热至80℃的油相中。将该混悬液搅拌以形成油包水型乳剂。30分钟后，将乳剂迅速地冷却到15℃，然后加入30ml丙酮以使明胶液滴脱水。
在颗粒的制备过程中，加入400μl戊二醛(GTA)溶液(4％w/v)以使明胶颗粒交联。使戊二醛反应24小时。在5℃下，通过以4400rpm离心10分钟收集颗粒，用丙酮洗涤4次，然后冷冻干燥。
本领域的技术人员将认识到尽管说明和记载了具体的实施方案，但可进行各种修改和改变而不脱离本发明的主旨和范围。

Claims (55)

1.一种可磁靶向颗粒，其包括：
a)磁性成分，其中所述磁性成分不是磁铁矿、赤铁矿或磁赤铁矿；
b)生物相容性聚合物；以及
c)生物活性剂。
2.权利要求1的可磁靶向颗粒，其中所述磁性成分选自磁性硫化铁、磁性陶瓷、磁性铁合金以及磁性金属。
3.权利要求1的可磁靶向颗粒，其中所述磁性硫化铁选自磁黄铁矿及硫铁矿，所述磁性陶瓷选自Alnico 5、Alnico 5DG、Sm2Co17、SmCo5及NdFeB，所述磁性铁合金选自锰尖晶石、磁镍铁矿、铁钴矿及铁镍矿，并且所述磁性金属选自铁、钴、及镍。
4.权利要求1的可磁靶向颗粒，其中所述磁性成分为金属铁。
5.权利要求1的可磁靶向颗粒，其中所述生物相容性聚合物包括水凝胶。
6.权利要求1的可磁靶向颗粒，其中所述生物相容性聚合物包括树枝状聚合物。
7.权利要求1的可磁靶向颗粒，其中所述磁性成分占颗粒的约30重量％～约99重量％。
8.权利要求1的可磁靶向颗粒，其中所述一种或多种聚合物占颗粒的约1重量％～约70重量％。
9.权利要求1的可磁靶向颗粒，其中所述一种或多种生物活性剂占颗粒的约十亿分之一至约25重量％。
10.权利要求1的可磁靶向颗粒，其中所述颗粒的磁饱和大于50emu/g。
11.权利要求1的可磁靶向颗粒，其中所述颗粒的粒径在约0.1～约30μm的范围内。
12.权利要求1的可磁靶向颗粒，其进一步包含药物学可接受的赋形剂。
13.权利要求1的可磁靶向颗粒，其中所述生物活性剂与所述生物相容性聚合物通过可生物降解或可水解的部分缔合。
14.权利要求1的可磁靶向颗粒，其中所述生物相容性聚合物选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚己内酯、聚二氧环己酮、聚碳酸酯、聚羟基丁酸酯、聚草酸亚烷基酯、聚酸酐、聚酰胺、聚丙烯酸、泊洛沙姆、聚酰胺酯、聚氨酯、聚缩醛、聚原碳酸酯、聚膦腈、聚羟戊酸酯、聚琥珀酸亚烷基酯、聚(苹果酸)、聚氨基酸、壳多糖、脱乙酰壳多糖、明胶、胶原、端胶原、右旋糖酐、蛋白质、以及聚原酸酯、及其共聚物、三聚物以及组合及混合物。
15.权利要求1的可磁靶向颗粒，其中所述生物相容性聚合物是在颗粒制备过程中由单体聚合生成的。
16.权利要求1的可磁靶向颗粒，其中所述生物活性剂选自抗肿瘤药、血液制品、生物反应调节剂、抗真菌药、抗生素、激素、维生素、蛋白质、肽、酶、染料、抗过敏药、抗凝血药、循环系统药、代谢增强剂、抗结核药、抗病毒药、抗心绞痛药、抗炎药、抗原生动物药、抗风湿药、麻醉药、阿片类药、诊断成像剂、强心苷、神经肌阻断剂、镇静剂、麻醉剂、顺磁性颗粒以及放射性颗粒。
17.权利要求1的可磁靶向颗粒，其中所述生物活性剂为抗体或抗体片段。
18.权利要求1的可磁靶向颗粒，其中所述生物活性剂选自天然遗传物质或合成遗传物质。
19.权利要求1的可磁靶向颗粒，其中所述生物活性剂为前药。
20.权利要求1的可磁靶向颗粒，其中所述生物活性剂选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、多柔比星、喜树碱、紫杉醇、丝裂霉素、维拉帕米、叶酸拮抗剂以及甲氨喋呤。
21.权利要求1的可磁靶向颗粒，其中所述生物活性剂选自放射性同位素、遗传物质、造影剂、染料、及其衍生物、以及其组合。
22.制备可磁靶向颗粒的方法，其包括合并以下成分：
a)磁性成分，其中所述磁性成分不是磁铁矿、赤铁矿或磁赤铁矿；
b)生物相容性聚合物；以及
c)生物活性剂。
23.权利要求22的方法，其中所述磁性成分选自磁性硫化铁、磁性陶瓷、磁性铁合金、以及磁性金属。
24.权利要求22的方法，其中所述磁性硫化铁选自磁黄铁矿及硫铁矿，所述磁性陶瓷选自Alnico 5、Alnico 5DG、Sm2Co17、SmCo5及NdFeB，所述磁性铁合金选自锰尖晶石、磁镍铁矿、铁钴矿及铁镍矿，并且所述磁性金属选自铁、钴、及镍。
25.权利要求22的方法，其中所述磁性成分为金属铁。
26.权利要求22的方法，其中所述合并成分的方法选自乳化和溶剂蒸发法、乳化和溶剂萃取法、混悬法、喷雾包衣法、喷雾干燥法、鼓泡干燥法、凝聚法、以及加热融合法。
27.权利要求22的方法，其中所述磁性成分占颗粒的约30重量％～约99重量％。
28.权利要求22的方法，其中所述聚合物占颗粒的约1重量％～约70重量％。
29.权利要求22的方法，其中所述生物活性剂占颗粒的约十亿分之一至约25重量％。
30.权利要求22的方法，其中所述颗粒的磁饱和大于50emu/g。
31.权利要求22的方法，其中所述颗粒的粒径在约0.1～约30μm范围内。
32.权利要求22的方法，其进一步包含一种或两种药物学可接受的赋形剂。
33.权利要求22的方法，其中在合并各成分前通过可生物降解或可水解的部分将所述生物活性剂连接至所述生物相容性聚合物。
34.权利要求22的方法，其中所述生物相容性聚合物选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚己内酯、聚二氧环己酮、聚碳酸酯、聚羟基丁酸酯、聚草酸亚烷基酯、聚酸酐、聚酰胺、聚丙烯酸、泊洛沙姆、聚酰胺酯、聚氨酯、聚缩醛、聚原碳酸酯、聚膦腈、聚羟戊酸酯、聚琥珀酸亚烷基酯、聚(苹果酸)、聚氨基酸、壳多糖、脱乙酰壳多糖、明胶、胶原、端胶原、右旋糖酐、蛋白质、以及聚原酸酯、及其共聚物、三聚物以及组合及混合物。
35.权利要求22的方法，其中所述生物相容性聚合物是在各成分合并过程中由单体聚合生成。
36.权利要求22的方法，其中所述生物活性剂选自抗肿瘤药、血液制品、生物反应调节剂、抗真菌药、抗生素、激素、维生素、蛋白质、肽、酶、染料、抗过敏药、抗凝血药、循环系统药、代谢增强剂、抗结核药、抗病毒药、抗心绞痛药、抗炎药、抗原生动物药、抗风湿药、麻醉药、阿片类药、诊断成像剂、强心苷、神经肌阻断剂、镇静剂、麻醉剂、顺磁性颗粒以及放射性颗粒。
37.权利要求22的方法，其中所述生物活性剂为抗体。
38.权利要求22的方法，其中所述生物活性剂选自天然或合成的遗传物质。
39.权利要求22的方法，其中所述生物活性剂是前药。
40.权利要求22的方法，其中所述生物活性剂选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、多柔比星、喜树碱、紫杉醇、丝裂霉素、维拉帕米、叶酸拮抗剂、以及甲氨喋呤。
41.权利要求22的方法，其中所述生物活性剂选自放射性同位素、遗传物质、造影剂、染料、及其衍生物、以及其组合。
42.权利要求22的方法，其中所述可磁靶向颗粒通过γ射线、干热或电子束方法灭菌。
43.权利要求22的方法，其进一步包括合并入赋形剂。
44.权利要求43的方法，其中所述赋形剂是通过高压灭菌器灭菌。
45.一种用于向患者给药生物活性物质的药盒，其包括单位剂量的权利要求1的可磁靶向颗粒、以及适用于给药所述颗粒的载体。
46.一种用于给药生物活性剂的药盒，其包括：
a)包含单位剂量的权利要求1的可磁靶向颗粒的第一容器，各颗粒包括约99∶1～约30∶70范围内的磁性成分与聚合物；以及
b)容纳有含有一种或多种赋形剂的溶液的第二容器。
47.权利要求45的药盒，其进一步包含生物相容性聚合物。
48.权利要求45的药盒，其中所述赋形剂选自甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、以及其组合。
49.权利要求45的药盒，其中所述单位剂量的可磁靶向颗粒进一步通过γ射线、干热或电子束灭菌。
50.权利要求45的药盒，其中所述包含赋形剂的溶液采用高压灭菌器灭菌。
51.权利要求1的可磁靶向颗粒的灭菌方法，其包括采用灭菌量的γ射线照射所述颗粒。
52.体内定位传递生物活性剂的方法，其包括：
a)将权利要求1的可磁靶向颗粒混悬在注射载体中；
b)注射所述载有所述可磁靶向颗粒的载体；以及
c)在所需的部位建立足够强度的磁场以引导并滞留部分所述可磁靶向颗粒。
53.权利要求52的方法，其中所述注射步骤是动脉内注射。
54.权利要求52的方法，其中所述所需部位为肿瘤。
55.权利要求52的方法，其中所述生物活性剂选自诊断剂、治疗剂、可发挥治疗剂和诊断剂作用的物质、以及其组合。
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Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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