CN1876649A - 1－(4－氯苯胺基)－4－(4－甲基吡啶基)－2,3－二氮杂萘的合成与应用 - Google Patents
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Abstract
1－(4－氯苯胺基)－4－(4－甲基吡啶基)－2，3－二氮杂萘的合成方法与应用，属于血管生成抑制剂抗肿瘤药物合成技术领域。化合物结构式如图。该化合物的制备方法是以苯酞为原料，与甲醛吡啶反应得到中间体3－羟基－2－(4－吡啶基)1－茚，再在水合肼中经扩环反应得到另一中间体4－(4－吡啶基)甲基－2H－1－2，3－二氮杂萘，最后与对氯苯胺在熔融状态下反应得到产物1－(4－氯苯胺基)－4－(4－甲基吡啶基)－2，3－二氮杂萘(I)。本发明的化合物为一种选择性肿瘤血管生成抑制剂，能够通过抑制血管内皮生长因子，且口服吸收效果好，小剂量使用即可抑制肿瘤血管的形成和增殖，达到控制肿瘤生长的作用。
Description
(一)技术领域
本发明涉及1-(4-氯苯胺基)-4-(4-甲基吡啶基)-2，3-二氮杂萘(I)的合成与应用，属于血管生成抑制剂抗肿瘤药物合成技术领域。
(二)背景技术
在抗肿瘤治疗中，化学治疗是应用较广泛的一种全身治疗，既可以单独应用，又可与其他方法联合应用。甚至对无法进行手术治疗的中、晚期癌症仍可进行治疗。近一二十年，细胞分子生物学及化疗药理学迅猛发展，化疗药物正由传统的细胞毒类药物向多环节、新靶点的新型抗癌药物过渡，出现了癌细胞分化诱导剂、端粒酶抑制剂、甚至肿瘤基因治疗。肿瘤的转移是一个复杂的过程，但大多数转移灶的形成及发展均需依赖血管的形成，参见福克曼。抗血管生成因子：固体肿瘤治疗新概念.外科编年史.1972，175，409-416.(Folkman，J.Anti-Angiogenesis：New Concept for Therapy of Solid Tumors.Ann.Surg.1972，175，409-416)。因此抑制肿瘤血管形成，切断肿瘤生长和转移所依赖的“命脉”，成为重要的抗癌战略，参见福克曼．通过攻击其血液供应系统战胜癌症．美国科学.1996，2-5.(Folkman，J.Fighting Cancer by Attacking Its Blood Supply.Sci.Am.1996，2-5.)。血管内皮生长因子(VEGF)，对血管内皮细胞的增殖、水解基膜、迁移和血管构建的调控作用较强，且特异性高，参见布里耶等．血管内皮生成因子在血管形成中的作用.生物细胞趋势.1996，6，454-456.(Breier，G.；Risau，W.The role of vascularendothelial growth factor in blood vessel formation.Trends Cell Biol.1996，6，454-456)。肿瘤细胞分泌的VEGF多集中在肿瘤血管周围，免疫组化检测仅在内皮细胞中发现VEGF，远离肿瘤的内皮细胞未检出VEGF。VEGF受体表达高的细胞，其VEGF检出率高于受体表达低的细胞，提示VEGF多集中在与靶细胞结合的部位，即肿瘤血管对VEGF的反应高于正常血管，参见林德斯等.以VEGF为靶向的抗血管生成和抗肿瘤治疗：我们现在处于何处？国际病理学展望.1998，79，339-346.(Leenders，W.P.J.Targetting VEGFin antiangiogenic and anti-tumour therapy：Where are we now？Int.J.Exp.Pathol.1998，79，339-346)，此项研究表明，抗VEGF的血管生成抑制剂可以选择性地作用于肿瘤组织而对正常组织的新生的血管内皮细胞没有影响。因此，VEGF抑制剂有望成为安全、易耐受的抗肿瘤药物。
研究发现，1-苯胺基-(4-吡啶基甲基)-酞嗪类小分子化合物对人类VEGF酪氨酸激酶KDR受体有很高的选择性抑制作用。根据蜂窝状KDR激酶抑制学说，此类小分子化合物以其特殊的构型，可以通过与蛋白质ATP端的受体结合，产生一系列生物效应，抑制了KDR的自动磷酸化，参见鲍德等.邻苯酞嗪抑制血管生成因子.专利号：WO-98/35958A1，申请日期：1997，02，13.公布日期：1998，08，20.(Bold，G.；Frel，J.；Traxier，P.；Altmann，K.H.；Mett，H.；Stover，D.R.；Wood，J.Phthalazines with angiogenesis inhibitingactivity.WO-98/35958A1，priority date，Febrary 13，1997；publication date，August 20，1998)，而且相比于之前发现的VEGF抑制剂如3-取代二氢吲哚-2-酮类化合物，此类小分子化合物经动物和人口服后有更加良好的药代动力学特征，参见孙等.3-取代二氢吲哚-2-酮的合成与生物评价：一类新的对酪氨酸激酶特殊受体表现出选择性抑制作用的酪氨酸激酶抑制剂.美国药学杂志.1998，41，(2588-2603)。(Sun，L.；Tran，N.；Tang，F.；Hirth，P.；McMahon，G.；Tang，C.Synthesis and Biological Evaluations of3-substituted indolin-2-ones：A Novel Class of Tyrosine Kinase Inhibitors ThatExhibit Selectivity toward Particular Receptor Tyrosine Kinases.J.Med.Chem.1998，41，2588-2603)。
(三)发明内容
为了弥补现有技术的不足，本发明提供分子式(I)所示化合物：
分子式(I)所示化合物是结构类似于1-苯胺基-(4-吡啶基甲基)-酞嗪类的小分子化合物1-(4-氯苯胺基)-4-(4-甲基吡啶基)-2，3-二氮杂萘(I)，是一种新的VEGF酪氨酸激酶KDR受体抑制剂。
本发明的1-(4-氯苯胺基)-4-(4-甲基吡啶基)-2，3-二氮杂萘(I)的合成方法，分三步进行：
(1)以苯酞为原料，在强碱环境下与甲醛吡啶反应得到中间体3-羟基-2-(4-吡啶基)1-茚(III)，
(2)该中间体再在水合肼中经扩环反应得到另一中间体4-(4-吡啶基)甲基-2H-1-2，3-二氮杂萘(IV)，
(3)将4-(4-吡啶基)甲基-2H-1-2，3-二氮杂萘与对氯苯胺在熔融状态下反应得到产物1-(4-氯苯胺基)-4-(4-甲基吡啶基)-2，3-二氮杂萘(I)。
优选的，步骤(1)所述反应的强碱环境是选用强碱性催化剂甲醇钠。
优选的，步骤(2)所述扩环反应加入的试剂为水合肼。
优选的，步骤(3)所述反应为熔融反应，所用的脱水剂为五氧化二磷，所用的相转移催化剂为三乙胺盐酸盐，所用的助溶剂为四甲基脲。
下面对优选的合成具体步骤分别进行详细的说明。
1.中间体3-羟基-2-(4-吡啶基)1-茚(III)的合成
以苯酞(II)为原料，65℃下，按摩尔比1∶1，与4-甲醛吡啶反应，强碱性催化剂选用甲醇钠，甲醇钠与反应物的摩尔比为1-3∶1，生成3-羟基-2-(4-吡啶基)1-茚(III)，反应时间1-3h，反应式如下：
2.中间体4-(4-吡啶基)甲基-2H-1-2，3-二氮杂萘(IV)的合成
将3-羟基-2-(4-吡啶基)1-茚(III)加入单水合肼中，体积比0.1-0.3g/ml，温度110℃，反应生成4-(4-吡啶基)甲基-2H-1-2，3-二氮杂萘(IV)，反应时间5-15h，反应式如下：
3.产物1-(4-氯苯胺基)-4-(4-甲基吡啶基)-2，3-二氮杂萘(I)的合成
将4-氯苯胺、4-(4-吡啶基)甲基-2H-1-2，3-二氮杂萘(IV)按摩尔比1-4∶1，温度150-190℃，熔融反应得到产物1-(4-氯苯胺基)-4-(4-甲基吡啶基)-2，3-二氮杂萘(I)。反应时间1-3h。反应式如下：
优选的，上述步骤3中，熔融反应的进行还需加五氧化二磷脱水、三乙胺盐酸盐作相转移催化剂，反应结束时将四甲基脲加入反应系统中，然后加入水和氨水的混合物冷却反应物。
本发明的化合物1-(4-氯苯胺基)-4-(4-甲基吡啶基)-2，3-二氮杂萘(I)为-种选择性肿瘤血管生成抑制剂，能够通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)酪氨酸激酶KDR受体抑制肿瘤血管新生及生长。且口服吸收效果好，小剂量使用即可抑制肿瘤血管的形成和增殖，达到控制肿瘤生长的作用。
本发明所述化合物1-(4-氯苯胺基)-4-(4-甲基吡啶基)-2，3-二氮杂萘(I)用于制备抗人体恶性肿瘤的药物。
本发明所述化合物1-(4-氯苯胺基)-4-(4-甲基吡啶基)-2，3-二氮杂萘(I)作为选择性肿瘤血管内皮生长因子酪氨酸激酶KDR受体抑制剂，起到抑制肿瘤生长和防止肿瘤细胞经血液扩散的作用。
本发明还对所述化合物1-(4-氯苯胺基)-4-(4-甲基吡啶基)-2，3-二氮杂萘(I)的抗恶性肿瘤效果进行了动物实验。实验结果表明，给予小鼠口服1-(4-氯苯胺基)-4-(4-甲基吡啶基)-2，3-二氮杂萘(I)的琥珀酸盐可明显抑制其肿瘤生长，并且不影响小鼠的生存状态。
(四)具体实施方式
实施例1：
1-(4-氯苯胺基)-4-(4-甲基吡啶基)-2，3-二氮杂萘(I)的分子式：
制备方法如下：
(1)3-羟基-2-(4-吡啶基)1-茚(III)的合成
在装有搅拌装置和回流冷凝器的250ml三口烧瓶中，加入20.2g(0.15mol)苯酞(II)，14.1ml(0.15mol)4-甲醛吡啶，以75ml丙酸乙酯和150ml甲醇为溶剂，将此混合物冰水浴冷却至冰冷。加入24.3g(0.45mol)甲醇钠，将该反应混合物加热至65℃，反应2h。减压浓缩反应混合物。用700ml水稀释该混合物，得到黑红色的溶液。用乙醚提取此溶液。用乙酸酸化水层，搅拌产生黄色悬浮物，过滤。滤饼分别用水、乙醚洗涤，得到17g产品3-羟基-2-(4-吡啶基)1-茚(III)，收率为50.8％。
产物结构用质谱检测证实，m/z：223(M)
(2)4-(4-吡啶基)甲基-2H-1-2，3-二氮杂萘(IV)的合成
在装有搅拌装置和回流冷凝器的500ml三口烧瓶中，加入单水合肼250ml，3-羟基-2-(4-吡啶基)1-茚(III)58g(0.26mol)，加热至110℃得到黑红色溶液。反应15h得到新的沉淀。过滤该反应混合物。固体物质采用乙醇、乙醚分别洗涤，得到49g产品4-(4-吡啶基)甲基-2H-1-2，3-二氮杂萘(IV)，收率为79.5％。
产物结构用质谱检测证实，m/z：237(M)
(3)1-(4-氯苯胺基)-4-(4-甲基吡啶基)-2，3-二氮杂萘(I)的合成
五氧化二磷14.2g(0.1mol)，三乙胺盐酸盐13.8g(0.1mol)，4-氯苯胺12.8g(0.1mol)，4-(4-吡啶基)甲基-2H-1-2，3-二氮杂萘(IV)6g(25mmol)混合后置250ml反应烧瓶中，油浴加热至170℃反应2h后，将23.1ml四甲基脲加入反应系统中，然后加入水和氨水的混合物冷却反应物。再加入乙醚，生成的沉淀过滤。固体物质采用水和乙醚分别洗涤，得到6.1g产品1-(4-氯苯胺基)-4-(4-甲基吡啶基)-2，3-二氮杂萘(I)，收率为70.5％。
产物结构用质谱检测证实，m/z：346(M)
核磁检测：1H NMR(DMSO-a6)δ9.30(sb，1H)，8.60(d，1H)，8.46(d，2H)，8.0(m，5H)，7.40(d，2H)，7.33(d，2H)，4.59(s，2H)。
实施例2：
如实施例1所述，所不同的是步骤(1)加入甲醇钠的量为8.1g(0.15mol)，与反应物的摩尔比为1∶1，反应得到8g产品，收率为24％。
实施例3：
如实施例1所述，所不同的是步骤(1)加入甲醇钠的量为16.2g(0.3mol)，与反应物的摩尔比为2∶1，反应得到15g产品，收率为44.8％。
实施例4：
如实施例1所述，所不同的是步骤(2)反应时间为5h，反应得到15g产品，收率为24.3％。
实施例5：
如实施例1所述，所不同的是步骤(2)反应时间为10h，反应得到32g产品，收率为52％。
实施例6：
如实施例1所述，所不同的是步骤(3)油浴温度为150℃，反应得到2.1g产品，收率为24.2％。
实施例7：
如实施例1所述，所不同的是步骤(3)油浴温度为180℃，反应得到4.3g产品，收率为49.7％。
实施例8：
抑制小鼠恶性肿瘤生长实验：
将患肿瘤的实验用小鼠分为4组，对照组给予生理盐水灌喂，给药组分为高(75mg/kg/day)、中(50mg/kg/day)、低(25mg/kg/day)剂量组给予1-(4-氯苯胺基)-4-(4-甲基吡啶基)-2，3-二氮杂萘(I)的琥珀酸盐溶液灌喂，定时测定肿瘤体积，结果见下表：
| 用药天数(天) | 肿瘤体积(cm3) | ||||
| 0 | 5 | 10 | 15 | 20 | |
| 对照组 | 0.3 | 0.61 | 1.72 | 2.21 | 3.96 |
| 低剂量组(25mg/kg/day) | 0.26 | 0.49 | 0.87 | 1.22 | 2.77 |
| 中剂量组(50mg/KG/day) | 0.25 | 0.52 | 0.79 | 1.21 | 1.25 |
| 高剂量组(75mg/kg/day) | 0.28 | 0.55 | 0.77 | 0.93 | 1.24 |
结果表明，化合物1-(4-氯苯胺基)-4-(4-甲基吡啶基)-2，3-二氮杂萘(I)能够有效抑制肿瘤生长。
Claims (8)
1.分子式I所示化合物：
2.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于分三步进行合成：
(1)以苯酞为原料，在强碱环境下与甲醛吡啶反应得到中间体3-羟基-2-(4-吡啶基)1-茚，
(2)该中间体再在水合肼中经扩环反应得到另一中间体4-(4-吡啶基)甲基-2H-1-2，3-二氮杂萘，
(3)将4-(4-吡啶基)甲基-2H-1-2，3-二氮杂萘与对氯苯胺在熔融状态下反应得到产物1-(4-氯苯胺基)-4-(4-甲基吡啶基)-2，3-二氮杂萘。
3.权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应的强碱性催化剂为甲醇钠。
4.权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述扩环反应试剂为水合肼。
5.权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述反应为熔融反应，所用的脱水剂为五氧化二磷，所用的相转移催化剂为三乙胺盐酸盐，所用的助溶剂为四甲基脲。
6.权利要求1所述化合物用于制备抗人体恶性肿瘤的药物。
7.如权利要求6所述化合物的应用，其特征在于，该药物用作选择性肿瘤血管生成抑制剂。
8.如权利要求7所述化合物的应用，其特征在于，所述肿瘤血管生成抑制剂是肿瘤血管内皮生长因子酪氨酸激酶KDR受体抑制剂。
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