CN1870996A

CN1870996A - N－噻唑－2－基－苯甲酰胺衍生物

Info

Publication number: CN1870996A
Application number: CNA2004800315345A
Authority: CN
Inventors: A·G·萨姆斯; M·拉森; G·米克尔森
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 2003-10-27
Filing date: 2004-10-25
Publication date: 2006-11-29
Also published as: ZA200602907B; UA89361C2

Abstract

本发明涉及本说明书中式I的N－噻唑－2－基－苯甲酰胺衍生物，其中所述变量如权利要求书中定义。该化合物为A2A－受体配体，如激动剂、拮抗剂、反相激动剂或部分激动剂，并有利于治疗A2A－受体相关神经和精神障碍。

Description

N-噻唑-2-基-苯甲酰胺衍生物

发明领域

本发明化合物属于一类新型的具有对腺苷2A(A_2A)受体的亲和力的N-噻唑-2-苯甲酰胺衍生物。此化合物是A_2A受体配基，例如拮抗剂、激动剂、反向激动剂或部分激动剂，并有利于治疗与A_2A受体相关的神经和精神障碍。与A_2A受体相关的疾病的实例为帕金森病、阿耳茨海默病、亨廷顿舞蹈病、癫痫、脑缺血、出血性中风(haemorrhagicstroke)、新生期缺血及缺氧(neonatal ischemia and hypoxia)、蛛网膜下腔出血，外伤性脑损伤，心跳骤停继发脑损害，并且用于治疗抑郁症和精神病。

发明背景

腺苷存在于包括哺乳动物机体的神经原和神经胶质的所有细胞中，调节各种重要生理过程。腺苷的功能由属于G-蛋白偶联的受体家族的特定受体介导。已经克隆并鉴定了四种腺苷受体，A₁、A_2A、A_2B和A₃(Fredholm等，1994，Pharmaco.Rev.，46，143-156)。主要的细胞内信号途径包括cAMP的生成，A₁和A₃受体引起腺苷酸环化酶抑制，而A_2A和A_2B受体激活腺苷酸环化酶(Olah等，Pharacol.Ther.，2000，85，55-75)。

所有的腺苷受体定位于中枢神经系统(Impagnatiello等，2000，Emerg.Cher.Targets，4，635-644；Rosin等，1998，J：Comp.Neurol.，401，163-186)。这里感兴趣的受体即A_2A，大多出现在富含多巴胺的区域，例如基底的神经节元件、各种哺乳动物包括人类的纹状体和苍白球。基底神经节与纹状体作为中心元件，参与皮质、丘脑和边缘叶的信息整合以产生运动行为(综述参见Svenningson等，Prog.神经生物学Neurobiol.，1999，59，355-396)。

在纹状体中已经发现A_2A受体和多巴胺D₂受体紧密的共同集中在纹状体苍白球(striatopallidal)γ-氨基丁酸能神经元，自纹状体形成所谓的间接输出途径，其与运动性抑制有关。A_2A受体通过多种途径调节γ-氨基丁酸、多巴胺、乙酰胆碱和谷氨酸盐的神经传递促进运动行为的控制。普遍的，A_2A和D₂受体的相互作用，尤其是A_2A拮抗剂的作用对治疗帕金森病有很大益处，其导致多巴胺水平的降低。A_2A受体紧密地并且拮抗地与D₂受体相互作用，引起D₂受体受刺激时对多巴胺亲和力的降低。因此，A_2A受体拮抗剂可能能够增强内源性多巴胺以及临床应用的多巴胺受体激动剂的作用并且增加多巴胺能的药物响应时限(此处的详述及参考文献见例如：Richardson等，1997，Erendspharmacol.Sci.，18，338-344；Svenningson等，Prog.Prog.Neurobiol.，，1999，59，355-396；Fuxe等，2001，Parkinson’s Dis.Adv.，86，.345-353)。

选择性A_2A受体激动剂和拮抗剂在啮齿类和非人类的灵长类的药理学的、行为的和神经保护的实验中有广泛描述(参见综述：Richardson等，1997，Trends Pharmacol.Sci.，18，338-344；Ribeiro等，2003，Prog.Neurobiol.，68，377-392；Ongini等，2001，Il Farmaco，56，87-90；Wardas，2003，Polish J.Pharmacology，54，313-326)。

在D₂受体拮抗剂和A_2A受体激动剂诱导的僵住症模型中能够清楚地例证D₂和A_2A受体在僵住症模型中的紧密相互作用，其被A_2A受体拮抗剂和D₂受体激动剂反作用(参见Svenningson等，Prog.Neurobiol.，1999，59，355-396和本文参考文献).

目前，许多研究者已经报道了A_2A受体拮抗剂抗震颤麻痹的潜力。例如，SCH58261(2-(2-呋喃基)-7-(2-苯乙基)-7H-吡唑并[4，3-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺)和KW-6002(8-[(1E)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-7-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮，均增强在单侧6-OHDA(6-羟基多巴胺)损伤的小鼠和大鼠中由亚域(subtreshold)剂量左旋多巴引起的双例旋转，(参见Ongini等，2001，Drug Dev.Res.，52，379-386和本文参考文献)。此外，已经普遍描述了KW-6002显著改善在非人类灵长类中因用多巴胺受体激动剂左旋多巴长期治疗由MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)诱导的未引起运动障碍的运动损伤，(Kanda等，1998，Ann.Neurol.，43(4)，507-513；Grondin等，1999，Ann.Neurol，52(1)，1673-1677；Kanda等，2000，Exp..Neurol，162，321-327)。

因此，由于其不仅逆转运动损伤并且能够通过延长细胞寿命减慢或停止疾病进程，A_2A受体拮抗剂作为帕金森氏病患者长期用药的未来药物显示很大潜力。

最近已有报道A_2A受体拮抗剂在不同神经变性疾病的体内和体外模型中神经保护作用(综述参见：Wardas J.，Pol J Pharmacol.2002，54(4)，313-26和Stone TW.Adv Exp Med Biol.2002，513，249-80)。A_2A拮抗剂在像MPTP处理的小鼠和6-OHDA损伤的大鼠的不同的帕金森氏病模型中已经显示神经保护作用。KW-6002不仅阻止正常诱导的退化神经元周围的神经角质增生而且阻止多巴胺能神经末梢功能的丧失(Ikeda等，2002，J.cNeurochem.，80，262-270；Hirsch等，1999，Adv.Neurol.，80，9-18；Kanda等，2000，Ann.Neurology，43(4)，507-513，Lundblad等.J Neurochem.2003，84(6)，1398-410)。相似的结果在亨廷顿舞蹈病的实验模型中已经得到。在大鼠HD模型中喹啉酸或红藻氨酸盐诱导的损伤在应用腺苷A_2A受体拮抗剂以后减少，伴有纹状体细胞凋亡和运动变化减少(Reggio等，Brain Res.831(1-2)，12June 1999，Pages 315-318；Popoli等，2002，J.Neurosci.，22，1967-1975)。另外，显示A_2A受体拮抗剂降低了新生和成年大鼠及沙土鼠脑缺血后神经元细胞死亡(Gao Y，Phillis JW.Life Sci.1994，55(3)，PL61-5；Monopoli A等，Neuroreport，1998，9(17)，3955-9)。据报道A_2A敲除保护动物不发生新生期低氧局部缺血和短暂病灶局部缺血(Bona E.等，Neuropharmacology，1997，36(9)，1327-38；Chen JF.等，J Neurosci，1999，19(21)，9192-200)也不发生3NP(3-硝基丙酸)诱导的，突触前的、神经毒性的谷氨酸释放(Blum D。等，J；Neurosci，2003，23(12)，5361-9)。A_2A拮抗剂通过谷氨酸释放抑制神经退行性病变的保护作用在大脑皮质局部缺血损伤的大鼠模型中已经显示(Simpson RE，J Neurochem，1992，58(5)，1683-90和O′ReganMH.等，Brain Res，1992，582(1)，22-6)。

A_2A拮抗剂的保护作用在初级的星形胶质细胞中，在bFGF诱导的星形神经胶质病(astrogliosis)大鼠模型中，一种淀粉状蛋白β肽25-35在大脑颗粒细胞(CGCs)诱导的神经毒性和QA在大鼠组织培养切片诱导的神经元细胞死亡模型中也有报道。(Brambilla R。等Glia。2003 Aug；43(2)：190-4；Dall′Igna OP。等BrJ Pharmacol 2003 Apr；138(7)：1207-9；Tebano MT，等Eur J Phannacol。2002 Aug 30；450(3)：253-7)。

总而言之，A_2A受体拮抗剂能够有效地保护来自各种形式的损伤诱导的神经退行性变的不同的神经元(Abbracchio MP，Cattabeni F，Brain adenosine...Ann NY Acad Sci 1999890：79-92；Ongini E.等Adenosine A_2A receptors and neuroprotection 1997，825：30-48)。

腺苷和它的类似物在精神障碍的动物模型中诱导“抑制药-样”效应(Minor等，1994，Behav Neurosci 108：265-276；Woodson等，1998，Behav Neurosci 112：399-409)。而且，发现这些行为缺陷被腺苷A_2A受体拮抗剂逆转(Minor等，2001，Behav Brain Res 120：230-212)。进一步研究显示用腺苷或2-氯腺苷治疗增加小鼠强迫游泳实验不动时间，是另一种一般认为可靠的抑郁症动物模型(Porsolt等，1977，Arch Int Pharmaeodytt Ther 229：327-336)。

一些化合物对A_2A和A₁受体亚型有双重亲和力，已知的有在大鼠强迫游泳实验中显示有效的4-氨基[1，2，3]三唑并[4，3-a]喹喔啉(Sarges et等，1990，J Med Chem 33：2240-2254)表明这种物质有抗抑郁活性。最近，发现A_2A受体敲除的小鼠对“抑制药”攻击比它们的野生型同类(littermates)敏感性低(El Yacoubi等，2001，Br JPharmacol 134：68-77)。与此资料一致，在小鼠尾巴悬浮实验中A_2A受体拮抗剂SCH58261和KW6002减少总的不动时间(El Yacoubi等，2001，Br J Pharntacol 134：68-77)。也发现当对为了有高不动时间事先筛选的小鼠给药时拮抗剂SCH58261和ZM241385 4-(2-[7-氨基-2-(2-呋喃基)[1，2，4]三唑并[2，3-a][1，3，5]三嗪-5-基氨基]-乙基)苯酚减少不动性，而在这个模型中SCH58261减少为了它们的“无助”选择性饲养的小鼠的不动性(El Yacoubi等，2001，Br J Pharmacol 134：68-77)。

用A_2A敲除的小鼠做的研究表明这些动物对精神兴奋剂例如安非他明和可卡因反应迟钝，尽管事实上它们的表达和对D1和D2受体的亲和力未受影响(Chen等，2000，Neurosci 97：195-204)。而且，A_2A受体的失活显示选择性的减弱安非他明诱导的行为的敏感性(Chen等2003，Neuropsychopharmacol 28：1086-1095)。另外，A_2A敲除的小鼠显示经常用于检测安定药活性措施的惊恐和听觉惊恐的PPI减少(Wang等，2003)。在用选择性拮抗剂的A_2A受体药理学阻断完全终止前置脉冲抑制(imhibition)(PPI)的研究中发现更多支持(Nagel等，2003，Synapse 49：279-286)。精神兴奋剂，例如MK-801和安非他明在A_2A敲除小鼠中不能破坏惊恐和PPI(Wang等，2003，BehavBrain Res 143：201-207)。

因此，现有证据表明腺苷A_2A受体拮抗剂，通过调节中纹状体(mesostriatal)或中肾上腺皮质(mesocorticolimbic)的多巴胺能的途径，可能具有抗抑郁和/或抗精神病功能。

广泛形式的式I中某种化合物依据化学文摘注册数据库在各种化学目录中公开但未指明任何药学活性。

WO2000026202公开了作为适于治疗细胞依赖性激酶活性改变相关的增殖紊乱的式I的某种化合物，其中R¹是异-丙基。

DE855120公开了作为抗结核病制剂的其中R²是羟基的式I的两种化合物。

因此，由于其它们不仅逆转运动损伤而且能够通过延长细胞寿命减慢或停止疾病进程，A_2A受体拮抗剂作为帕金森病患者长期用药的未来药物显示很大潜力。

因此，需要有新型A_2A受体拮抗剂。

发明概述

本发明的目的是提供拮抗A_2A受体的化合物。

相应地，本发明涉及式I的化合物及其药学上可接受的加成盐在制造治疗与A_2A受体有关的疾病的药物中的用途：

其中R¹和R⁶独立地是H、C_1-6-烷基或卤素；

R²-R⁵独立选自氢、卤素、氰基、OH、NH₂、硝基、C_1-6-烷基、芳基、芳基-C_1-6-烷基、杂芳基-C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、芳基-C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷基-氨基和芳基-C_1-6-烷基氨基，其中每个烷基、烷氧基或芳基可任选被一个或多个卤素、氰基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基或C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷氧基取代；

或者R⁴和R⁵共同为X-(CH₂)_n-Y，其中X和Y独立选自CH₂、NH和O，n为1、2或3，且R²和R³如上文中定义；

A为^*NR⁸-CO、^*CO-NR⁹、^*NR⁸-CS或^*CS-NR⁹，其中R⁸和R⁹独立选自氢和C_1-6-烷基；或R⁸和R³共同为C_2-3-亚烷基或CH₂CH₂O，其中氧连接到苯环，且^*指该原子连接到苯环；

及R⁷选自C_1-8-烷基、芳基、杂芳基、芳基-C_1-6-烷基、杂芳基-C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、芳基-C_1-6-烷氧基、杂芳基-C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷基氨基、芳基-C_1-6-烷基-氨基、杂芳基-C_1-6-烷基氨基、二-(C_1-6-烷基)-氨基、2，3-二氢苯并-[1，4]二氧杂环己烯(dioxin)-2-基或金刚烷-1-基-甲基，其中每个烷基和环烷基可任选被一个或多个卤素、氰基、羟基、氧代、C_1-6-烷氧基或NR¹⁰R¹¹取代，其中R¹⁰和R¹¹独立为氢或C_1-6-烷基；或R¹⁰和R¹¹与氮共同形成一个可任选含有另一个选自N和O的杂原子的5元、6元或7元脂肪环，且每个芳基可任选被一个或多个卤素、氰基、羟基、硝基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-酰基、C_1-6-酰氧基、NR¹⁰R¹¹取代，其中R¹⁰和R¹¹独立为氢或C_1-6-烷基或R¹⁰和R¹¹与氮共同形成一个可任选含有另一个选自N和O的杂原子的5元、6元或7元脂肪环或Z-(CH₂)_m-W基团，其中Z和W连接到两个相邻碳原子并独立选自CH₂、NH和O，且m为1、2或3，条件是如果R⁷连接到氮，则R⁷不是C_1-6-烷氧基、芳基-C_1-6-烷氧基、杂芳基-C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷基氨基、芳基-C_1-6-烷基氨基、杂芳基-C_1-6-烷基氨基或二-(C_1-6-烷基)-氨基；

本发明第二方面涉及包含上述定义的式I的化合物的药用组合物，条件是如果A是^*NR⁸-CO，并且R^1-6和R⁸都是氢，那么R⁷不是噻吩-2-基；并且条件是如果A是^*NR⁸-CO，R^2-6和R⁸都是氢，并且R¹是异丙基那么R⁷不是甲基或苄基；

并且条件是如果A是^*NR⁸-CO，R²、R^4-6和R⁸都是氢，R³是碘且R¹是异丙基那么R⁷不是甲基；

并且条件是如果A是^*NR⁸-CO，R¹、R^3-6和R⁸都是氢且R²是羟基那么R⁷不是甲基或乙氧基。

本发明第三方面涉及上述定义的式I的化合物，条件是如果A是^*NR⁸-CO，并且R^1-6和R⁸都是氢，那么R⁷不选自C_1-4烷基、戊烷-3-基、三氟甲基、嘧啶基、呋喃-2-基、噻吩-2-基，取代或未取代的苯基或取代或未取代的苄基；

并且条件是如果A是^*NR⁸-CO，R^2-6和R⁸都是氢，并且R¹是异丙基那么R⁷不是甲基或苄基；

并且条件是如果A是^*NR⁸-CO，R²、R^4-6和R⁸都是氢，R³是碘并且R¹是异丙基那么R⁷不是甲基；

并且条件是如果A是^*NR⁸-CO，R¹、R^3-6和R⁸都是氢并且R²是羟基那么R⁷不是甲基或乙氧基；

并且条件是如果A是^*NR⁸-CO，R²、R^4-6和R⁸都是氢，R²是硝基并且R⁷是甲基那么R¹不是氢或甲基。

并且条件是如果A是^*CO-NR⁹，R⁹、R⁶和R⁷都是氢，并且R⁷是噻唑-2-基，那么R^2-5不都是氢或不都是氟；

并且条件是如果A是^*CO-NR⁹，R^2-5和R⁹都是氢，并且R⁶是甲基，则如果R⁷是4-甲基-噻唑-2-基那么R¹可不是氢并且如果R⁷是4，5-二甲基-噻唑-2-基那么R¹可不是甲基。

本发明的这些化合物是A_2A受体拮抗剂，人A_2A结合亲和力(K_i)等于或小于5μM，典型的为等于或小于1μM，优选等于或小于550nM，更优选等于或小于200nM，甚至更优选等于或小于50nM并且最优选等于或少于10nM。

发明详述

在具体实施方案中本发明涉及使用这类化合物制造药物，用于治疗选自以下的与A_2A受体有关的疾病：帕金森病、阿耳茨海默病病、亨廷顿舞蹈病、癫痫、脑缺血、出血性中风(haemorrhagic stroke)、新生期缺血及缺氧(neonatal ischemia and hypoxia)、蛛网膜下腔出血、外伤性脑损伤、心脏停止引起的脑损伤的群体，并且用于治疗抑郁症和精神障碍。

在一个更具体实施方案中本发明涉及这类化合物在制备治疗帕金森(氏)病的药物中的用途。

在一个具体实施方案中本发明涉及这类化合物，其中A是^*NR⁸-CO或^*CO-NR⁹，更具体^*NR⁸-CO。

在另一个具体实施方案中本发明涉及这类化合物，其中R⁷选自C_1-8-烷基，优选C_3-8-烷基，并且甚至更优选在β-位分支的C_4-8-烷基、C_3-8-环烷基-甲基、C_3-8-环烷基、甲苯基、甲氧苄基和噻吩-2-基-甲基，其中每个烷基或环烷基可未取代或被氧代取代。

在另一个具体实施方案中本发明涉及这类其中R⁸是氢的化合物。

在另一个具体实施方案中本发明涉及这类其中R⁹是氢的化合物。

在另一个具体实施方案中本发明涉及这类其中R⁶是氢的化合物。

在另一个具体实施方案中本发明涉及这类化合物，其中R¹为氢、甲基或氯，优选氢。

在又一个具体实施方案中本发明涉及这类化合物，其中R^2-5独立地选自氢、卤素、C_1-6-烷基，优选甲基、C_1-6-烷氧基和C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷氧基，优选2-甲氧基-乙氧基。

在一个更具体实施方案中本发明涉及这类化合物，其中R²和R⁴独立地选自氢、C_1-6-烷氧基和C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷氧基，优选2-甲氧基-乙氧基。

在另一个更具体实施方案中本发明涉及这类化合物，其中R³和R⁵独立地选自氢、卤素、C_1-6-烷基，优选甲基、C_1-6-烷氧基，优选甲氧基、和C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷氧基，优选2-甲氧基-乙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。

本发明的具体化合物是在实施例中公开的化合物1-133。

通式I的这些化合物可以它的旋光异构体存在并且这样的旋光异构体也被本发明所包含。在整篇说明书和权利要求书中，除非另外标明，提及的旋光化合物指的是外消旋化合物。

术语C_1-6-烷基指的是包含1-6个碳原子的支链或直链烷基基团，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁、基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。术语C_1-8-烷基同样指的是包含1-8个碳原子的支链或直链烷基基团。术语C_3-8-环炔指有3-8个碳原子的单环的或二环碳环，例如环丙基、环戊基、环己基等。

卤素是指氟、氯、溴或碘。

在这里使用的术语酰基指的是甲酰基、C_1-6-烷基羰基、芳基羰基、芳基-C_2-6-烷基羰基、C_3-8-环烷基羰基或C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基-羰基基团。

术语C_1-6-烷氧基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、芳基-C_1-6-烷基、杂芳基-C_1-6-烷基C_1-6-烷基氨基、C_1-6-烷基羰基等，指C_1-6-烷基、芳基、杂芳基和C_3-8-环烷基如上述定义的基团。

术语芳基指的是碳环的芳香族基团，例如苯基或萘基，尤其是苯基。

术语杂芳基指的是5-元单环例如1H-四唑基、3H-1，2，3-氧杂噻唑基、3H-1，2，4-氧杂噻唑基、3H-1，2，5-氧杂噻唑基、1，3，2-氧杂-噻唑基、1，3，4-氧杂噻唑基、1，4，2-氧杂噻唑基、3H-1，2，4-二唑基、1，3，2-二唑基、1，4，2-二唑基、3H-1，2，3-二噻唑基、3H-1，2，4-二噻唑基、1，3，2-二噻唑基、1，4，2-二噻唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基、异唑基、唑基、异噻唑基、噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1H-吡咯基、呋喃基、噻吩基、1H-五唑；6-元单环例如1，2，3-噻嗪基、1，2，4-噻嗪基、1，2，5-噻嗪基、4H-1，3，5-噻嗪基、1，4，2-噻嗪基、1，4，3-噻嗪基、1，2，3-二嗪基、1，2，4-二嗪基、4H-1，3，2-二嗪基、4H-1，3，5-二嗪基、1，4，2-二嗪基、2H-1，5，2-二嗪基、1，2，3-二噻嗪基、1，2，4-二噻嗪基、4H-1，3，2-二噻嗪基、4H-1，3，5-二噻嗪基、1，4，2-二噻嗪基、2H-1，5，2-二噻嗪基、2H-1，2，3-二嗪基、2H-1，2，4-二嗪基、2H-1，2，5-二嗪基、2H-1，2，6-二嗪基、2H-1，3，4-二嗪基、2H-1，3，5-二嗪基、2H-1，2，3-噻二嗪基、2H-1，2，4-噻二嗪基、2H-1，2，5-噻二嗪基、2H-1，2，6-噻二嗪基、2H-1，3，4-噻二嗪基、2H-1，3，5-噻二嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、2H-1，2-嗪基、2H-1，3-嗪基、2H-1，4-嗪基、2H-1，2-噻嗪基、2H-1，3-噻嗪基、2H-1，4-噻嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、2H-吡喃基、2H-噻喃基(thiinyl)；还涉及二环例如3H-1，2，3-苯并噻唑基、1，3，2-苯并二唑基、3H-1，2，3-苯并二噻唑基、1，3，2-苯并二噻唑基、苯并呋咱基、1，2，3-苯并二唑基、1，2，3-苯并噻二唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、1H-苯并三唑基、1，2-苯并异唑基、2，1-苯并异唑基、苯并唑基、1，2-苯并异噻唑基、2，1-苯并异噻唑基、苯并噻唑基、1H-苯并咪唑基、1H-吲唑基、3H-1，2-苯并氧杂硫杂环戊烯基、1，3-苯并氧杂硫杂环戊烯基、3H-2，1-苯并氧杂硫杂环戊烯基、3H-1，2-苯并-二氧杂环戊烯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、3H-1，2-苯并二硫杂环戊烯基、1，3-苯并二硫杂环戊烯基、1H-吲哚基、2H-异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、1-苯并噻吩基、2-苯并噻吩基、1H-2，1-苯并嗪基、1H-2，3-苯并嗪基、2H-1，2-苯并嗪基、2H-1，3-苯并嗪基、2H-1，4-苯并嗪基、2H-3，1-苯并嗪基、1H-2，1-苯并噻嗪基、1H-2，3-苯并噻嗪基、2H-1，2-苯并噻嗪基、2H-1，3-苯并噻嗪基、2H-1，4-苯并-噻嗪基、2H-3，1-苯并噻嗪基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基(phtalazinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、喹啉基、1H-2-苯并吡喃基、2H-1-苯并吡喃基、1H-2-苯并噻喃基或2H-1-苯并噻喃基。

术语rac意思是外消旋的。

此发明的化合物的酸加成盐是用无毒的酸制成的药学可接受的盐。这类有机盐的实例为与以下酸形成的盐：马来酸、反丁烯二酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、二-亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、桂皮酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶碱乙酸，以及8-卤代茶碱例如8-溴茶碱。这类无机盐的实例为与以下酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸。

本发明的药用组合物，或根据本发明制备的药用组合物可通过任何合适的途径给药，例如以片剂、胶囊、散剂、糖浆剂等形式口服，或以溶液剂形式肠胃外注射。为了制备这种组合物，可使用本领域熟知的方法，并且可使用本领域通常使用的任何药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其它添加剂。

便利地，此发明的化合物以含有上述化合物的单位剂型给药，量大约0.01-100mg。

此发明的有效化合物日总剂量通常范围是大约0.05-500mg，并且最优选大约0.1-50mg。

依据下列通用方法制备本发明的化合物：

a)将具式II化合物，

其中R¹-R⁸如上所述，与羧酸R⁷-COOH或羧酰氯R⁷-COCl偶联，其中R⁷如上所述。

式II的化合物与羧酸R⁷-COOH的偶联依据本领域熟练的化学家知道的标准程序执行。这包括在脲盐偶联试剂和二异丙基乙基胺(DIPEA)存在下，在20-80℃温度下，在合适的极性或非极性溶剂中例如NMP或1，2-二氯乙烷中偶联，或式II的起始材料与羧酰氯R⁷-COCl在合适的碱例如吡啶存在下，在20-60℃温度下，在合适的溶剂例如1，2-二氯乙烷中偶联

b)式II化合物与异氰酸酯R⁷-NCO缩合，其中R⁷定义如上。

异氰酸酯R⁷-NCO与式II的化合物的偶联依据本领域熟练的化学家知道的标准程序执行。这包括在20-150℃温度下，在合适的极性或非极性溶剂例如NMP或1，2-二氯乙烷中的缩合。

c)式II化合物与氯代甲酸酯(chlorofonnate)R⁷-OCOCl缩合，其中R⁷定义如上。

氯甲酸酯R⁷-OCOCl与式II的化合物的偶联依据对这个技术熟练的化学家知道的标准程序执行。这包括在20-80℃温度下，在合适的极性或非极性溶剂例如NMP或1，2-二氯乙烷中，在合适的碱例如三乙胺存在下缩合。

d)将具式III化合物，

其中R¹-R⁶如上所述，与胺HN(R⁹)R⁷偶联，其中R⁹和R⁷如上所定义。

式III的化合物与胺HN(R⁹)R⁷的偶联依据本领域熟练的化学家知道的标准程序执行。这包括在脲盐偶联试剂和二异丙基乙基胺(DIPEA)存在下，在20-80℃温度下，在合适的极性或非极性溶剂中例如NMP或1，2-二氯乙烷中偶联

如下面概括的按照本领域技术人员熟知的标准程序制备式III的化合物。适当地取代的4-硝基苯甲酰氯或者从商业上得到或者通过用草酰氯或磺酰氯使相应的羧酸氯化制备，并且与适当地取代的2-氨基噻唑在合适的碱例如吡啶存在下，在合适的溶剂例如1，2-二氯乙烷中，在合适的温度20-60℃下偶联。依据本领域熟练的化学家知道的程序使产物还原为相应的苯胺，例如用氢和合适的催化剂如5％Pd/C在合适的溶剂如乙醇中催化氢化；或用合适的金属试剂例如SnCl₂或Zn(s)和合适的酸如HCl，在合适的温度如室温并在合适的溶剂如乙酸或乙醇中还原。可选择地，式II的原材料制备方法为：在上面描述的相同条件下氯化适当取代的N受保护的4-氨基苯甲酸，并与适当取代的2-氨基噻唑偶联，接着在合适的条件下将氨基官能团脱保护，例如酸水解。可选择地，适当取代的4-氨基苯甲酸与适当取代的2-氨基噻唑在碳二亚胺偶联试剂例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸存在下，在合适的添加剂如1-羟基苯并三唑存在下，在合适的溶剂如1，2-二氯乙烷中，在合适的碱如DIPEA，在合适的温度20-60℃下偶联。

如下面概括的按照本领域工作人员熟知的标准程序制备式III的化合物。可购买的或通过用草酰氯或磺酰氯使相应的羧酸氯化制备的适当取代的4-氯羰基苯甲酸酯，与2-氨基噻唑在合适的溶剂如1，2-二氯乙烷中，在合适的碱如吡啶存在下，在合适的温度20-60℃下偶联。然后按照本领域技术人员熟知的程序把产物皂化成相应的羧酸盐，如用2M NaOH(水溶液)在合适的温度如室温，在合适的有机共溶剂如THF存在下处理，接着酸化得到羧酸产物。

实验部分

通过两种方法的任何一种得到分析的LC-MS数据：(方法A)：用一种装有IonSpray源的PE Sciex API 150EX仪器和一种ShimadzuLC-8A/SLC-1OA LC系统。柱：30×4.6mm Waters Symmetry C18柱用3.5μm粒径；溶剂系统：A＝水/三氟醋酸(100∶0.05)和B＝水/乙腈/三氟醋酸(5∶95∶0.03)；方法：在4min内并且流速为2ml/min用90％A到100％B线性梯度洗脱。或(方法B)：周一种装有4方向电喷射源的Micromass LCT装置，Micromass Waters MUX-2488UV-检测器，一种Sedex 7544-通道LT-ELS-检测器，一种装有4个注射阀的CTC Analytic HTS-PAL自动采样器，和4 Waters 1525Binary HPLC泵。柱：30×4.6mm Waters Symmetry C18柱用3.5μm粒径；溶剂系统：A＝水/三氟醋酸(100∶0.05)和B＝水/乙腈/三氟醋酸(5∶95；0.03)；方法：在4分钟内并且流速为2ml/min用90％A到100％B线性梯度洗脱。

通过UV(254nm)和ELSD示踪(traces)积分检测纯度。以分钟表示保留时间。

用Bruker Avance DRX500仪器在500.13MHz或Bruker AC 250仪器在250.13MHz记录¹H核磁共振光谱。用氘化的二甲基亚砜(99.8％D)作为溶剂。用TMS作为内标。用ppm表示化学位移值。下列缩写用于表示多种NMR信号：s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，dq＝双四重峰，tt＝三个三重峰，m＝多重峰，br s＝宽单峰和br＝宽信号。

柱色谱使用硅胶类型为Kieselgel 60、40-60目ASTM的硅胶。用个人化学Emrys合成仪(Personal Chemistry Emrys Synthesiser)或个人化学Emrys优化仪(Personal Chemistry Emrys Optimiser)进行微波加热实验。

实施例

中间体的制备

4-氨基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：

将2-氨基噻唑(100毫摩尔)混悬在1，2-二氯乙烷(200mL)中并加入吡啶(100毫摩尔)。向4-硝基苯甲酰氯(150毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(500mL)混悬液中分批加入该混合物并在60℃下搅拌过夜。冷却并过滤反应混合物。用1，2-二氯乙烷洗涤滤液并在真空中干燥。

产率：96％

1H NMR(D₆-DMSO)：7.33(d，1H)；7.60(d，1H)；8.26-8.41(4H)；12.96(br s，1H)。

将4-硝基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺(28毫摩尔)混悬于无水乙醇(abs.EtOH)(400mL)中并加入乙酸乙酯(200mL)和冰乙酸(50mL)然后加入10％Pd/C(0.5g)。该混合物在3bar H₂下氢化72小时。过滤氢化混合物，并在减压下除去溶剂。向粗产物中加入NaHCO₃(饱和)和乙酸乙酯，通过过滤除去残余固体部分并在真空中干燥。分离液相，用盐水洗涤有机物，在MgSO₄上干燥，过滤并蒸发而制得固体。该固体部分为纯产物且是化合的。

产率：83％(80％总体).

1H NMR(D₆-DMSO)：5.93(s，2H)；6.50(d，2H)；7.18(d，1H)；7.49(d，1H)；7.84(d，2H)；12.05(br s，1H)。

4-氨基-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：

在氩气下将4-硝基-3-甲基-苯甲酸(83毫摩尔)混悬于1，2-二氯乙烷(500mL)和二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中。边搅拌边向混悬液中缓慢加入草酰氯(2M的二氯甲烷溶液，62.3mL)。在室温下搅拌1小时后，通过减压下蒸发除去溶剂，并将反应混合物再溶解于1，2-二氯乙烷(400mL)中。分批加入2-氨基噻唑(83毫摩尔)和吡啶(83毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(100mL)混悬液。在50℃下搅拌反应混合物过夜。减压下除去溶剂并将固体重悬于乙酸乙酯(500mL)和NaHCO₃(饱和)(500mL)。通过过滤移去固体(纯产物)并分离液相。用NaHCO₃(饱和)洗涤有机相，在MgSO₄上干燥有机相，过滤并蒸发。自乙酸乙酯重结晶粗品，且产物是化合的。

产率：76％.

1H NMR(D₆-DMSO)：2.58(s，3H)；7.33(d，1H)；7.60(d，1H)；8.10(d，2H)；8.20(d，2H)；12.92(br s，1H)。

将4-硝基-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺(63毫摩尔)混悬于无水乙醇(200mL)中并加入乙酸乙酯(100mL)和冰乙酸(10mL)然后加入10％Pd/C(1g)。该混合物在3bar H₂下氢化过夜。过滤氢化混合物，并在减压下除去溶剂。向粗产物中加入NaHCO₃(饱和)和乙酸乙酯，通过过滤除去残余固体部分并在真空中干燥。分离液相，用盐水洗涤有机物，在MgSO₄上干燥，过滤并蒸发而制得固体。该固体部分为产物且是化合的。

产率：95％(72％总体).

1H NMR(D₆-DMSO)：2.09(s，3H)；5.71(s，2H)；6.63(d，1H)；7.17(d，1H)；7.39(d，1H)；7.69-7.81(m，2H)；11.96(br s，1H)。

以类似的方法制备下列化合物：

4-氨基-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：

产率：53％

1H NMR(D₆-DMSO)：3.45(s，3H)；6.15(s，2H)；6.25-6.35(2H)；7.20(d，1H)；7.46(d，1H)；7.71(d，1H)；10.97(s，1H)。

4-氨基-3-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：

产率：17％

1H NMR(D₆-DMSO)：3.85(s，3H)；5.59(s，2H)；6.67(d，1H)；7.19(d，1H)；7.48-7.65(3H)；12.17(br s，1H)。

4-氨基-N-(5-氯-噻唑-2-基)-苯甲酰胺：

产率：34％

1H NMR(D₆-DMSO)：6.02(s，2H)；6.59(d，2H)；7.53(s，1H)；7.83(d，2H)；12.29(br s，1H).

4-氨基-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺：

产率：16％

1H NMR(D₆-DMSO)：2.35(d，3H)；5.90(s，2H)；6.57(d，2H)；7.15(d，1H)；7.81(d，2H)；11.83(s，1H).

4-氨基-2-氯-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：

将4-硝基-2-氯-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺(5毫摩尔)溶解于冰乙酸(20mL)中并力入SnCl₂在HCl(浓)中的混合物中。在室温下搅拌反应物过夜，然后倒在冰上并用NaOH中和。用乙酸乙酯抽提水相，合并有机相，在MgSO₄上干燥，过滤并蒸发。在硅胶上使用乙酸乙酯的庚烷梯度液通过快速色谱纯化粗产物。

产率：46％(总体)

1H NMR(D₆-DMSO)：5.95(s，2H)；6.52(m，1H)；6.65(d，1H)；7.23(d，1H)；7.36(d，1H)；7.50(d，1H)；12.18(s，1H).

4-氨基-2-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：

在氩气下将4-乙酰氨基-2-甲基-苯甲酸(16毫摩尔)混悬于1，2-二氯乙烷(100mL)和DMF(1mL)中。边搅拌边向混悬液中缓慢加入草酰氯(2M的二氯甲烷溶液，12mL)。在室温下搅拌1小时后，通过减压下蒸发除去溶剂，并将反应混合物再溶解于1，2-二氯乙烷(80mL)中。分批加入2-氨基噻唑(16毫摩尔)和吡啶(16毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(20mL)混悬液。在50℃下搅拌反应混合物过夜。减压下除去溶剂并将固体重悬于乙酸乙酯(100mL)和NaHCO₃(饱和)(100mL)中。分离液相并用乙酸乙酯抽提水相。用水洗涤合并的有机相，在MgSO4上干燥，过滤并蒸发。在硅胶上使用梯度洗脱液(庚烷/乙酸乙酯)通过快速色谱纯化粗产物。

产率：25％.

在HCl(8M)(50mL)中4-乙酰氨基-2-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺(4毫摩尔)回流过夜。用NaOH(浓水溶液)调整pH到8并通过过滤分离产物，用水洗涤并在真空中干燥。

产率：13％(3％总体)

1H NMR(D₆-DMSO)：2.35(s，3H)；5.66(br s，2H)；6.36-6.46(2H)；7.17(d，1H)；7.42(d，1H)；7.48(d，1H).

4-氨基-3-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：

将4-硝基-3-氟-苯甲酸(535毫摩尔)溶解于甲苯(500mL)和THF(75mL)中。加入SOCl₂(930毫摩尔)并在65℃下加热混合物5小时。冷却反应混合物并通过蒸发除去溶剂。将残余物再溶解在1，2-二氯乙烷中。在机械搅拌下向2-氨基-噻唑(480毫摩尔)和DIPEA(370毫摩尔)在1，2-二氯乙烷(1L)中的混悬液内滴加该溶液，同时温度保持在45℃。添加完成后，在60℃下加热反应混合物1.5小时，然后冷却到室温并搅拌过夜。过滤反应混合物，用1，2-二氯乙烷洗涤固体并在真空中干燥。

产率：35％

1H NMR(D₆-DMSO)：7.34(d，1H)；7.61(d，1H)；8.10(m，1H)；8.23(m，1H)；8.31(m，1H)；13.00(br，1H).

将4-硝基-3-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺(7.5毫摩尔)混悬于无水乙醇(60mL)中并加入乙酸乙酯(30mL)、冰乙酸(10mL)和10％Pd/C(300mg)。该混合物在3bar H₂下氢化12天。过滤并蒸发反应混合物，并再溶解于乙酸乙酯(100mL)和NaHCO₃(饱和，60mL)中。用NaOH(1M)调整水相到碱性pH并分离各相。用盐水洗涤有机相，在MgSO₄上干燥，过滤并蒸发。

产率：85％(30％总体)

1H NMR(D₆-DMSO)：6.00(s，2H)；6.80(t，1H)；7.21(d，1H)；7.51(d，1H)；7.74(m，1H)；7.81(m，1H)；12.19(s，1H).

以类似的方法制备下列化合物：

4-氨基-2-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：

产率：16％

1H NMR(D₆-DMSO)：6.19(s，2H)；6.35(m，1H)；6.43(m，1H)；7.21(d，1H)；7.48-7.55(2H)；11.64(br，1H).

4-氨基-N-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺：

将4-叔-丁氧基羰基氨基-苯甲酸(6.3毫摩尔)和1-羟基苯并三唑(6.3毫摩尔)在烧瓶中混合并混悬于1，2-二氯乙烷(30mL)中。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(6.3毫摩尔)和DIPEA(15.4毫摩尔)然后加入4，5-二薄荷基-2-氨基-噻唑盐酸盐(9.1毫摩尔)。在室温下搅拌所得溶液过夜，然后用AcOH(aq.，pH～3)充分洗涤反应混合物，在MgSO₄上干燥，过滤并蒸发。在溶剂蒸发期间所需产物沉淀并过滤收集，用1，2-二氯乙烷洗涤并干燥。

产率：20％

1H NMR(D₆-DMSO)：1.50(s，9H)；2.20(s，3H)；2.26(s，3H)；7.58(d，2H)；8.02(d，2H)；9.73(s，1H)；12.20(br s，1H).

使用前通过溶解在二氯甲烷(dichoromethane)/三氟乙酸(1∶1)中10分钟然后蒸发溶剂，将[4-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯脱保护。残余物吸收进二氯甲烷并用NaOH(0，1M)抽提。形成的沉淀为产物，并通过过滤分离，用水洗涤并干燥。

4-甲基氨基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：

将4-氨基-苯甲酸乙酯(60.5毫摩尔)溶解于1，2-二氯乙烷(100mL)中，并加入催化剂量的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶，然后加入1，2-二氯乙烷(15mL)中的乙酸酐(66.6毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物24小时，然后蒸发溶剂并将残余物再溶解于乙酸乙酯(200mL)中，并用HCl(0.1M)x2、Na₂CO₃(aq.，饱和)x2、H₂O及盐水抽提。在MgSO₄上干燥有机相，过滤并蒸发。

产率：90％

1H NMR(D₆-DMSO)：1.31(t，3H)；2.09(s，3H)；4.28(q，2H)；7.72(d，2H)；7.90(d，2H)；10.28(s，1H).

将4-乙酰氨基-苯甲酸乙酯(54.5毫摩尔)溶解于THF(100mL)中，并加入叔丁醇钾(54.5毫摩尔)然后加入甲基碘(60毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后蒸发溶剂。不经进一步纯化在下一步反应中使用这种粗产物。

在浓HCl(100mL)中粗产物4-(乙酰基-甲基-氨基)-苯甲酸乙酯回流过夜。冷却混合物并加入少量亚硫酸钠。用NaOH(浓水溶液)调整pH到4，得到大量沉淀并通过过滤分离固体，用水洗涤并在真空中干燥。

产率：74％

1H NMR(D₆-DMSO)：2.72(d，3H)；6.45(q，1H)；6.53(d，2H)；7.68(d，2H).

将4-甲基氨基-苯甲酸(13.2毫摩尔)溶解在DMF(4mL)和1，2-二氯乙烷(25mL)中。加入DIPEA(13.2毫摩尔)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(13.2毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(13.2毫摩尔)和2-氨基噻唑(13.2毫摩尔)，并在40℃下搅拌反应混合物72小时。加入HCl(2M)(13.2毫摩尔)然后加入水(20mL)，产生固体沉淀。过滤分离，用水洗涤并在真空中干燥。

产率：32％(22％总体)

1H NMR(D₆-DMSO)：2.75(s，3H)；3.93(br，1H)；6.59(d，2H)；7.19(d，1H)；7.51(d，1H)；7.92(d，2H)；12.12(br s，1H).

4-丙基氨基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：

将4-氨基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺(2.28毫摩尔)混悬于THF(10mL)中并加入丙醛(3.42毫摩尔)然后加入冰乙酸(4.2毫摩尔)和NaBH(OAc)₃(4.56毫摩尔)。在室温下搅拌该混合物过夜。再加入NaBH(OAc)₃(2.28毫摩尔)并继续搅拌3.5小时。在减压下蒸发除去溶剂并将残余物再溶解在乙酸乙酯(100mL)和NaHCO₃(饱和)(40mL)中(水相pH调整到11)。分离各相并用乙酸乙酯抽提水相。用盐水洗涤合并的有机提取物，在MgSO₄上干燥有机相，过滤并蒸发。自EtOH重结晶粗产物。

产率：36％

1H NMR(D₆-DMSO)：0.94(t，3H)；1.57(m，2H)；3.05(m，2H)；6.49(t，1H)；6.60(d，2H)；7.18(d，1H)；7.50(d，1H)；7.89(d，2H)；12.07(s，1H).

4-氨基-2-丙氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：

称量过的NaH(在油混悬液中含量60％)(30毫摩尔)加入烧瓶中，并加入DMF(30mL)然后逐滴加入1-丙醇。分批加入2-氟-4-硝基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺(7.5毫摩尔)。在80℃下搅拌混合物过夜，然后倒入水(90mL)中。加入HCl(22毫摩尔)并用乙酸乙酯抽提水相。用盐水洗涤有机物部分，在MgSO₄上干燥有机相，过滤并蒸发。在硅胶上使用梯度洗脱液(庚烷/乙酸乙酯)通过快速色谱纯化粗产物。

产率：11％

1H NMR(D₆-DMSO)：0.98(t，3H)；1.78(m，2H)；4.21(t，2H)；7.32(d，1H)；7.55(d，1H)；7.86-7.93(3H).

将4-硝基-2-丙氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺(0.8毫摩尔)混悬于EtOH(30mL)和乙酸乙酯(6mL)中，加入冰乙酸(2.5mL)和10％Pd/C(40mg)，该混合物在3bar H₂下氢化3天。过滤并蒸发反应混合物，再溶解在乙酸乙酯中，并用NaHCO₃(饱和)抽提。在MgSO₄上干燥有机物，过滤并蒸发从而制得该产物。

产率：96％(10％总体)

1H NMR(D₆-DMSO)：0.98(t，3H)；1.77(m，2H)；4.21(t，2H)；7.32(d，1H)；7.55(d，1H)；7.86-7.96(3H)；12.25(br s，1H).

以类似的方法制备下列化合物：

4-氨基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：

产率：16％

1H NMR(D₆-DMSO)：3.32(s，3H)；3.74(t，2H)；4.44(t，2H)；7.33(d，1H)；7.56(d，1H)；7.92-8.01(3H)；12.14(s，1H).

4-氨基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：

产率：20％

1H NMR(D₆-DMSO)：3.35(s，3H)；3.72(t，2H)；4.18(t，2H)；5.53(s，2H)；6.69(d，1H)；7.19(d，1H)；7.51(d，1H)；7.57(dd，1H)；7.64(d，1H)；12.14(s，1H).

4-氨基-3-丙氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：

产率：11％

¹H-NMR(D₆-DMSO)：1.05(t，3H)；1.7(m，2H)；4.0(t，2H)；5.5(br，2H)，6.7(d，1H)；7.2(d，1H)；7.5(d，1H)；7.55(d，1H)；7.6(s，1H)，12.15(br，1H).

4-氨基-3-氯-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：

在回流下将4-氨基-3-氯-苯甲酸甲酯(21.6毫摩尔)在EtOH(25ml)和NaOH(1M，25ml)皂化2小时。蒸发有机溶剂并调整pH到4。通过过滤分离产物，用水洗涤并在真空中干燥。

产率：92％

1H NMR(D₆-DMSO)：6.15(s，2H)；6.79(d，1H)；7.59(dd，1H)；7.71(d，1H)；12.37(br s，1H).

将4-氨基-3-氯-苯甲酸(19.8毫摩尔)溶解在DMF(10mL)和1，2-二氯乙烷(80mL)中。加入DIPEA(19.8毫摩尔)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(19.8毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(19.8毫摩尔)及2-氨基噻唑(19.8毫摩尔)，并在60℃下搅拌反应混合物过夜。在真空中减少体积，并加入水(60mL)。用乙酸乙酯抽提混合物，用NH₄Cl(饱和水溶液)洗涤有机相，在MgSO₄上干燥有机相，过滤并蒸发。在硅胶上使用梯度洗脱液(庚烷/乙酸乙酯)通过快速色谱纯化粗产品。

产率：42％(39％总体)

1H NMR(D₆-DMSO)：6.19(s，2H)；6.83(d，1H)；7.21(d，1H)；7.52(d，1H)；7.83(dd，1H)；8.07(d，1H)，12.24(br s，1H).

4-氨基-3-溴-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：

将4-氨基-苯甲酸(100毫摩尔)溶解于DMF(50mL)中并加入N-溴-琥珀酰亚胺(100毫摩尔)。在室温下搅拌18小时，然后将反应混合物倒入水中(100mL)。经过滤分离产物，用水洗涤并在真空中干燥。

产率：70％

1H NMR(D₆-DMSO)：6.10(s，2H)；6.78(d，1H)；7.63(dd，1H)；7.89(d，1H)；12.39(br s，1H).

将4-氨基-3-溴-苯甲酸(18.5毫摩尔)溶解于DMF(10mL)和1，2-二氯乙烷(80mL)中。加入DIPEA(18.5毫摩尔)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(18.5毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(18.5毫摩尔)及2-氨基噻唑(18.5毫摩尔)并在60℃下搅拌反应混合物过夜。在真空中减少体积，并加入水(60mL)。用乙酸乙酯抽提混合物，用NH₄Cl(饱和水溶液)洗涤有机相，在MgSO₄上干燥有机相，过滤并蒸发。在硅胶上使用梯度洗脱液(庚烷/乙酸乙酯)通过快速色谱纯化粗产物。

产率：33％(23％总体)

1H NMR(D₆-DMSO)：6.14(s，2H)；6.82(d，1H)；7.21(d，1H)；7.51(d，1H)；7.86(dd，1H)；8.22(d，1H)；12.24(br s，1H).

4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：

将4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸(19.8毫摩尔)溶解于DMF(10mL)和1，2-二氯乙烷(80mL)中。加入DIPEA(19.8毫摩尔)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(19.8毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(19.8毫摩尔)及2-氨基噻唑(19.8毫摩尔)并在60℃下搅拌反应混合物过夜。在真空中减少体积，并加入水(60mL)。用乙酸乙酯抽提混合物，用NH₄Cl(饱和水溶液)洗涤有机相，在MgSO₄上干燥有机相，过滤并蒸发。自乙酸乙酯重结晶该粗产物。

产率：32％

1H NMR(D₆-DMSO)：3.94(s，3H)；6.30(s，2H)；6.56(s，1H)；7.23(d，1H)；7.49(d，1H)；7.76(s，1H)；11.05(br s，1H).

以类似的方法制备下列化合物：

8-氨基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-甲酸噻唑-2-基酰胺：

产率：33％

1H NMR(D₆-DMSO)：4.34(m，2H)；4.49(m，2H)；5.68(s，2H)；5.37(d，1H)；7.21(d，1H)；7.34(d，1H)；7.48(d，1H)；10.94(br s，1H).

4-氨基-3，5-二氟-N-噻唑基-2-基-苯甲酰胺：

产率：27％

LC/MS(m/z)256(MH+)；RT＝1.9(方法A)；纯度(UV，ELSD)：94％；99％。

4-氨基-N-噻唑-2-基-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺：

产率：71％

LC/MS(m/z)304(MH+)；RT＝2.3(方法A)；纯度(UV，ELSD)：64％；98％。

4-氨基-3-氯-5-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：

产率：1.1％

LC/MS(m/z)268(MH+)；RT＝2.2(方法A)；纯度(UV，ELSD)：97％；99％。

4-氨基-3，5-二甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：

产率：69％

LC/MS(m/z)248(MH+)；RT＝1.8(方法A)；纯度(UV，ELSD)：85％；99％。

4-氨基-N-噻唑-2-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺：

原料：根据文献中程序：Kruger等.Arzneim.Forsch.；34；11a；1984；1612-1624.制备4-氨基-3-三氟甲基-苯甲酸。

产率：14％

4-氨基-3-氯-N-噻唑-2-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺：

原料：根据文献中程序：Kruger等.Arzneim.Forsch.；34；11a；1984；1612-1624.制备4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯甲酸。

产率：20％

LC/MS(m/z)322(MH+)；RT＝2.6(方法A)；纯度(UV，ELSD)：97％；99％.

5-氨基-联苯基-2-甲酸噻唑-2-基酰胺：

将2-溴-4-硝基-甲苯(50毫摩尔)、苯基硼酸(55毫摩尔)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(2.5毫摩尔)及K₂CO₃(160毫摩尔)在烧瓶中混合并在氩气下在乙二醇二甲醚(50mL)和水(40mL)的混合物中回流18小时。用水(200mL)稀释此深色混合物并用乙酸乙酯抽提。有机相在Na₂CO₃上干燥，过滤并蒸发加水研磨制得棕色油状物，粗产物沉淀下来并经过滤及自MeOH重结晶分离。

产率：96％

1H NMR(D₆-DMSO)：2.35(s，3H)；7.32-8.20(8H).

将2-甲基-5-硝基-联苯(48毫摩尔)混悬于吡啶(100mL)和水(150mL)中，并分批用1小时的时间加入KMnO4 (239毫摩尔)。此混合物回流5小时。冷却反应混合物，并过滤出MnO₂。向滤液中加入HCl(浓)直到产物沉淀，经过滤分离产物，用水洗涤并在真空中干燥。

产率：85％

1H NMR(D₆-DMSO)：7.37-8.39(8H).

将5-硝基-联苯基-2-苯甲酸(25毫摩尔)混悬于1，2-二氯乙烷(100mL)中并加入两滴DMF然后滴加草酰氯(2M，在二氯甲烷中溶液)(40毫摩尔)。混合物变得均匀并在室温下搅拌1小时。蒸发至干，然后再溶解到1，2-二氯乙烷(20mL)中并加入到2-氨基噻唑(25毫摩尔)和吡啶(30毫摩尔)在1，2-二氯乙烷(50mL)中的混悬液中。室温下搅拌过夜，然后该混合物蒸发至干并加水研磨。过滤出粗产物并在MeOH中煮沸。过滤出白色固体并在真空中干燥。

产率：73％

1H NMR(D₆-DMSO)：7.27(d，1H)；7.32-7.53(7H)；7.92(d，1H)；8.23(m，1H)；8.32(m，1H)；12.75(s，1H).

将5-硝基-联苯基-2-甲酸噻唑-2-基酰胺(18.1毫摩尔)混悬于MeOH(50mL)和冰乙酸(10mL)中，并加入Zn(s)(50毫摩尔)。数分钟后此混合物变得均匀，接着继续搅拌24小时。过滤反应混合物并蒸发至干，然后加入水(200mL)。经过滤分离产物，用水洗涤并在真空中干燥。

产率：89％(53％总体)

1H NMR(D₆-DMSO)：5.71(s，2H)；6.55(m，2H)；7.12(d，1H)；7.20-7.41(7H)；11.52(br s，1H).

6-氨基-联苯基-3-甲酸噻唑-2-基酰胺：

将4-氨基-苯甲酸(100毫摩尔)溶解于DMF(100mL)中并分批加入N-溴琥珀酰亚胺(100毫摩尔)。在室温下搅拌此橙色反应混合物过夜，然后倒入水中。经过滤收集产物并自MeOH重结晶。

产率：65％

1H NMR(D₆-DMSO)：6.09(s，2H)；6.81(d，1H)；7.13(dd，1H)；7.89(d，1H)；12.37(br，1H).

将4-氨基-3-溴-苯甲酸(65毫摩尔)、苯基硼酸(70毫摩尔)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(3.2毫摩尔)及K₂CO₃(140毫摩尔)在烧瓶中混合并在氩气下在乙二醇二甲醚(75mL)和水(75mL)的混合物中回流18小时。在真空中除去有机溶剂并调整pH到4。经过滤分离粗产物，并再溶解于乙酸乙酯中，且经过硅胶短柱(silica plug)除去任何Pd-残余物。蒸发滤液至干并自乙酸乙酯/庚烷重结晶而制得类白色晶体。

产率：47％

NMR(D₆-DMSO)：5.56(s，2H)；6.78(d，1H)；7.30-7.75(8H)；12.09(br，1H).

将6-氨基-联苯基-3-苯甲酸(19毫摩尔)溶解于DMF(10mL)和1，2-二氯乙烷(80mL)中。加入DIPEA(19毫摩尔)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(19毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(19毫摩尔)及2-氨基噻唑(19毫摩尔)，并在50℃下搅拌反应混合物过夜。在真空中减少体积，并加入水(60mL)。用乙酸乙酯抽提混合物，用NH₄Cl(饱和水溶液)洗涤有机相，在MgSO₄上干燥有机相，过滤并蒸发。在硅胶上使用梯度洗脱液(乙酸乙酯/庚烷)通过快速色谱纯化粗产物。

产率：26％(8％总体)

NMR(D₆-DMSO)：5.64(s，2H)；6.82(d，1H)；7.19(d，1H)；7.34-7.53(6H)；7.83(d，1H)；7.88(d，1H)；12.21(s，1H).

2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲酸噻唑-2-基酰胺：

将2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲酸(12.4毫摩尔)溶解于DMF(5mL)和1，2-二氯乙烷(40mL)中。加入DIPEA(12.4毫摩尔)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(12.4毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(12.4毫摩尔)及2-氨基噻唑(12.4毫摩尔)。在50℃下搅拌48小时。向反应混合物中加入HCl(2M)(12.4毫摩尔)然后加入水(30mL)。经过滤分离产生的大量沉淀。用水和1，2-二氯乙烷洗涤固体并干燥。

产率：56％

1H NMR(D₆-DMSO)：6.60(s，1H)；7.26(d，1H)；7.44-7.54(2H)；7.56(d，1H)；7.86(d，1H)；8.45(s，1H)；11.51(br s，1H).

将1H-吲哚-5-甲酸噻唑-2-基酰胺(7毫摩尔)溶解于冰乙酸(40mL)中并分批加入氰基硼氢化钠(14毫摩尔)。在室温下搅拌18小时后，反应未完全，再加入14毫摩尔的氰基硼氢化钠。在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入冰水(200mL)中。用NaOH(浓)将混合物的pH调整到10，并用乙酸乙酯抽提水相。合并有机提取物，在MgSO₄上干燥，过滤并蒸发。在硅胶上使用梯度的乙酸乙酯/庚烷(10∶90-70∶30)作为洗脱液通过快速色谱纯化粗产物。

产率：32％(18％总体)

1H NMR(D₆-DMSO)：2.98(t，2H)；3.57(t，2H)；6.35(br s，1H)；6.48(d，1H)；7.17(d，1H)；7.49(d，1H)；7.75-7.82(3H)；12.02(br s，1H).

1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸噻唑-2-基酰胺：

将1，2，3，4-四氢-喹啉(100毫摩尔)溶解于1，2-二氯乙烷(100mL)中并加入乙酸酐(102毫摩尔)。在室温下搅拌4小时，然后通过蒸发除去溶剂并将残余物溶解在乙酸乙酯和水中。用NaOH(2M)中和水相，分离有机物，在MgSO₄上干燥，过滤并蒸发。

在下一个反应中直接使用该粗品。

将粗品1-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-乙酮溶解于DMF(60mL)中，并分批加入N-溴琥珀酰亚胺(100毫摩尔)。在室温下搅拌3小时，然后反应混合物倒入水(150mL)中并用乙酸乙酯抽提。用NH₄Cl(饱和)洗涤有机相，在MgSO₄上干燥，过滤并蒸发。

产率：96％

1H NMR(D₆-DMSO)：1.85(m，2H)；2.16(s，3H)；2.70(m，2H)；3.66(m，2H)；7.25-7.60(3H).

将1-(6-溴-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-乙酮(96毫摩尔)溶解于DMF(60mL)并加入CuCN(200毫摩尔)。反应混合物回流18小时，然后冷却并倒入水(400mL)中。加入Aq.NH₃(饱和)(100mL)，并剧烈搅拌混合物直到其变为蓝色。沉淀出产物并经过滤分离，用水洗涤并干燥。

产率：53％

1H NMR(D₆-DMSO)：1.78(m，2H)；2.67(m，2H)；3.23(m，2H)；6.43(d，1H)；7.41-7.47(2H).

m/z：201(MH+)

1-乙酰基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-腈(50毫摩尔)在HCl(8M)(150mL)中回流18小时。冷却混合物并用NaOH调整pH至约为3。沉淀出产物并经过滤分离，用水洗涤并干燥。

产率：61％

1H NMR(D₆-DMSO)：1.79(m，2H)；2.68(m，2H)；3.23(m，2H)；5.45(br，1H)；6.48(d，1H)；7.45-7.50(2H).

将1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(17毫摩尔)溶解于DMF(5mL)中并加入1，2-二氯乙烷(15mL)，然后加入DIPEA(17毫摩尔)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(17毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(17毫摩尔)及2-氨基噻唑(17毫摩尔)。在60℃下搅拌96小时，然后加入HCl(17毫摩尔)和水(20mL)。蒸发除去有机溶剂，并用乙酸乙酯抽提水相。在MgSO₄上干燥有机物，过滤并蒸发。在硅胶上使用梯度洗脱液(庚烷/乙酸乙酯)通过快速色谱纯化粗产物。

产率：10％(3％总体)

1H NMR(D₆-DMSO)：1.80(m，2H)；2.70(m，2H)；3.24(m，2H)；6.46(d，1H)；6.56(s，1H)；7.16(d，1H)；7.49(d，1H)；7.65-7.72(2H).

3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-7-甲酸噻唑-2-基酰胺：

3-羟基-4-硝基-苯甲酸(100毫摩尔)在HCl(6M)(90mL)和MeOH(160mL)中回流过夜，冷却混合物并倒入水(500mL)中。产物并经过滤分离，用水洗涤并干燥。

在下一个反应中直接使用该粗品。

将粗品3-羟基-4-硝基-苯甲酸甲酯和三苯基膦(100毫摩尔)溶解于无水THF(120mL)中并冷却到0℃。加入二-乙基-偶氮-二甲酸酯(110毫摩尔)然后加入2-氯乙醇(110毫摩尔)。使反应混合物升温到室温并在此温度下搅拌过夜。通过蒸发除去溶剂并将残余物再溶解于MeOH(80mL)和水(20mL)中。沉淀出产物并经过滤分离，用水洗涤并干燥。

产率：60％

1H NMR(D₆-DMSO)：3.91(s，3H)；3.96(t，2H)；4.54(t，2H)；7.70(dd，1H)；7.81(d，1H)；8.01(d，1H).

将3-(2-氯-乙氧基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(58毫摩尔)混悬于无水EtOH(200mL)中，加入乙酸乙酯(100mL)、冰乙酸(10mL)和10％Pd/C(1g)。该混合物在3bar H₂下氢化3天。过滤此反应混合物并蒸发。

在下一个反应中直接使用该粗品。

将4-氨基-3-(2-氯-乙氧基)-苯甲酸甲酯(58毫摩尔)溶解在DMF(150mL)中并加入K₂CO₃(60毫摩尔)。在100℃下搅拌4天。将反应混合物倒入水(500mL)中并用乙酸乙酯抽提。用NH₄Cl(饱和)洗涤有机相，在MgSO₄ 上干燥，过滤并蒸发。在下一个反应中直接使用该粗产物。

将3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-7-甲酸甲酯(52毫摩尔)溶解于MeOH(20mL)和NaOH(2M)(20mL)中并在60℃下搅拌48小时。通过蒸发除去有机溶剂，并用HCl(4M)酸化水相。分离有机产物为油状物，并用乙酸乙酯抽提。在MgSO₄上干燥有机提取物，过滤并蒸发。在硅胶上使用梯度洗脱液(庚烷/乙酸乙酯)通过快速色谱纯化粗产物。

产率：31％

1H NMR(D₆-DMSO)：3.33(t，2H)；4.10(t，2H)；6.51(d，1H)；7.16(d，1H)；7.30(dd，1H).

将3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-7-甲酸(16毫摩尔)溶解于DMF(5mL)，并加入1，2-二氯乙烷(15mL)，然后加入DIPEA(16毫摩尔)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(16毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(16毫摩尔)及2-氨基噻唑(16毫摩尔)。在60℃下搅拌96小时，然后加入HCl(16毫摩尔)和水(20mL)。通过蒸发除去有机溶剂，并用乙酸乙酯抽提水相。沉淀出产物并过滤，用水洗涤并干燥。自EtOH/水重结晶粗产物。

产率：40％(6％总体)

1H NMR(D₆-DMSO)：3.58(t，2H)；4.35(t，2H)；6.82(d，1H)；6.89(br s，1H)；7.41(d，1H)；7.69(d，1H)；7.72(d，1H)；7.76(dd，1H).

N-噻唑-2-基-对氨基甲酰基苯甲酸(terephthalamic acid)：

将2-氨基噻唑(21毫摩尔)和吡啶(21毫摩尔)混悬于1，2-二氯乙烷(100mL)中并分批加入4-氯羰基苯甲酸甲基酯(25毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(300mL)混悬液。在50℃下搅拌过夜，然后在减压下除去溶剂。将残余固体重悬于乙酸乙酯和NaHCO₃(饱和)中，然后过滤，用乙酸乙酯洗涤并在真空中干燥。

产率：79％

1H NMR(D₆-DMSO)：3.90(s，3H)；7.31(d，1H)；7.59(d，1H)；8.09(d，2H)；8，20(d，2H)；12.83(br s，1H).

将N-噻唑-2-基-对氨基甲酰基苯甲酸甲酯(16毫摩尔)溶解于THF(100mL)和NaOH(2M，水溶液)(100mL)中并在室温下搅拌4小时。通过减压下蒸发除去有机溶剂并用HCl(2M，水溶液)酸化水相。经过滤分离沉淀出的产物，用水洗涤并在真空中干燥。

产率：71％(56％总体)

1H NMR(D₆-DMSO)：7.33(d，1H)；7.59(d，1H)；8.07(d，2H)；8.19(d，2H)；13.08(br，1H).

4-氨基-N-(5-氯-噻唑-2-基)-苯甲酰胺：

将2-氨基-5-氯噻唑盐酸盐(100毫摩尔)混悬于1，2-二氯乙烷(60mL)并加入吡啶(4.7毫摩尔)。4-硝基苯甲酰氯(43.8毫摩尔)在1，2-二氯乙烷(150mL)中的混悬液。在50℃下搅拌反应混合物过夜。冷却反应混合物至室温并用NaHCO₃(饱和)(100mL)、水(100mL)及NaCl(100mL)洗涤。减压下蒸发除去溶剂。该粗产物自EtOH重结晶。

产率：29％

1H-NMR(D₆-DMSO)：7.65(s，1H)；8.3(d，2H)；8.4(d，2H)；13.25(br，1H).

将N-(5-氯-噻唑-2-基)-4-硝基-苯甲酰胺(12.9毫摩尔)混悬于MeOH(40mL)和冰乙酸(40mL)中，并加入Zn(s)(51.5毫摩尔)。在70℃下搅拌混合物48小时。此反应混合物蒸发至干。加入水(200mL)和浓盐酸(5mL)。过滤混合物并通过蒸发除去溶剂。该粗产物自EtOH/水重结晶。

产率：54％

1H-NMR(D₆-DMSO)：6.04(s，2H)；6.6(d，2H)；7.5(s，1H)；7.85(d，2H)；12.4(br).

4-氨基-3-甲氧基甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：

将3-溴甲基-4-硝基-苯甲酸乙酯(3.4毫摩尔)(可根据文献中程序：Damen等；Bioorg.Med.Chem.；EN；10；1；2002；71-78制备)混悬于MeOH(20mL)中。在0℃下缓慢加入NaOMe(5.4M在MeOH中，0.77mL)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后在室温下过夜。在减压下除去溶剂。加入乙酸乙酯(100mL)并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机相。在MgSO₄上干燥有机相，过滤并蒸发。

产率：71％

1H-NMR(D₆-DMSO)：3.4(s，3H)；3.9(s，3H)；4.8(s，2H)；8.1(d，1H)；8.2(d，1H)；8.3(s，1H).

将3-甲氧基甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯(2.6毫摩尔)溶解于MeOH(10mL)中并加入NaOH(2M，10mL)。在25℃下搅拌反应混合物过夜。用HCl调整pH到pH＝3.3。过滤出甲氧基甲基-4-硝基-苯甲酸并用水洗涤。

产率：45％

1H-NMR(D₆-DMSO)：3.4(s，3H)；4.8(s，2H)；8.05(d，1H)；8.51(d，1H)；8.75(s，1H).

在氩气下将3-甲氧基甲基-4-硝基-苯甲酸(1.6毫摩尔)混悬于1，2-二氯乙烷(10mL)和二甲基甲酰胺(DMF)(0.1mL)中。边搅拌边向混悬液中缓慢加入草酰氯(2M在二氯甲烷中，1.3mL)。在室温下搅拌1小时后，在减压下蒸发除去溶剂，并将反应混合物再溶解于1，2-二氯乙烷(7mL)中。分批加入2-氨基噻唑(1.3毫摩尔)和吡啶(0.13毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(5mL)混悬液。在50℃下搅拌反应混合物48小时。在减压下除去溶剂。粗品自EtOH/水重结晶。产物中含有少量原料。不经进一步纯化而使用。

LC/MS(m/z)294(MH+)；RT＝2.4(方法A)；纯度(UV，ELSD)：74％；92％.

将3-甲氧基甲基-4-硝基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺(0.88毫摩尔)混悬于无水EtOH(9mL)中。加入乙酸乙酯(4.5mL)和冰乙酸(1.5mL)然后加入10％Pd/C(0.5g)。此混合物在3bar H₂下氢化72小时。过滤氢化过的混合物，并在减压下除去溶剂。粗产物中加入NaOH(1M)并用乙酸乙酯抽提。用水洗涤有机相并在减压下除去溶剂。通过制备HPLC-MS纯化。

产率：17％

1H-NMR(D₆-DMSO)：3.3(s，3H)；4.4(s，2H)；6.7(d，1H)；7.2(d，1H)；7.5(d，1H)；7.85(d，1H)；7.9(s，1H)，12.1(br，1H).

本发明化合物的制备

实施例

1：4-丁酰氨基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

将200μL每毫摩尔丁酸含有6毫摩尔DIPEA的0.43M丁酸在DMF中的储备溶液与100μL 0.86M的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)在DMF中的储备溶液混合。使混合物在室温下反应10分钟，然后加入100μL 0.43M的4-氨基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺在DMF中的储备溶液。在室温下孵育所得混合物18小时。通过制备HPLC-MS进行纯化。

1H NMR(D₆-DMSO)：0.92(t，3H)；1.63(m，2H)；2.34(t，2H)；7.26(d，1H)；7.55(d，1H)；7.74(d，2H)；8.06(d，2H)；10.20(s，1H)；12.47(br s，1H)。

LC/MS(m/z)290(MH+)；RT＝2.12(方法B)；纯度(UV，ELSD)：98％，100％。

以类似的方法制备下列化合物：

2：外消旋-3-甲氧基-4-(3-甲基-4-氧代-戊酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)362(MH+)；RT＝2,06(方法A)；纯度(UV，ELSD)：75％；95％。

3：外消旋-4-(3-甲基-戊酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)318(MH+)；RT＝2,45(方法A)；纯度(UV，ELSD)：100％；94％。

4：4-己酰氨基-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)332(MH+)；RT＝2,56(方法A)；纯度(UV，ELSD)：100％；100％。

5：4-(2-环庚基-乙酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)358(MH+)；RT＝2,90(方法A)；纯度(UV，ELSD)：100％；93％。

6：外消旋-3-甲氧基-4-(3-甲基-戊酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)348(MH+)；RT＝2,65(方法A)；纯度(UV，ELSD)：94％；98％。

7：4-(2-环庚基-乙酰氨基)-3-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)389(MH+)；RT＝3,17(方法A)；纯度(UV，ELSD)：80％；83％。

8：外消旋-4-[2-(2-氧代-环戊基)-乙酰氨基]-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)344(MH+)；RT＝2,08(方法A)；纯度(UV，ELSD)：84％；91％。

9：4-己酰氨基-3-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)348(MH+)；RT＝2,77(方法A)；纯度(UV，ELSD)：80％；100％。

10：3-甲基-4-(4-苯基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)380(MH+)；RT＝2,70(方法A)；纯度(UV，ELSD)：98％；100％。

11：4-(2-环己基-乙酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)344(MH+)；RT＝2,71(方法A)；纯度(UV，ELSD)：100％；91％。

12：外消旋-4-(2-二环[2.2.1]庚-2-基-乙酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)356(MH+)；RT＝2,78(方法A)；纯度(UV，ELSD)：97％；93％。

13：4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)346(MH+)；RT＝2,59(方法A)；纯度(UV，ELSD)：99％；100％。

14：4-(2-金刚烷-1-基-乙酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)397(MH+)；RT＝3,12(方法A)；纯度(UV，ELSD)：80％；96％。

15：4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-丙酰氨基)-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)410(MH+)；RT＝2,44(方法A)；纯度(UV，ELSD)：87％；98％。

16：4-(3-羟基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)350(MH+)；RT＝1,90(方法A)；纯度(UV，ELSD)：96％；88％。

17：4-(4-氟-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)372(MH+)；RT＝2,66(方法A)；纯度(UV，ELSD)：84％；95％。

18：4-苯甲酰氨基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)324(MH+)；RT＝2,33(方法A)；纯度(UV，ELSD)97％；99％。

19：N-[4-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-噻吩-3-甲酰胺

LC/MS(m/z)330(MH+)；RT＝2,33(方法A)；纯度(UV，ELSD)：100％；99％。

20：N-噻唑-2-基-4-(2-邻-甲苯基-乙酰氨基)-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)352(MH+)；RT＝2,50(方法A)；纯度(UV，ELSD)：99％；91％。

21：N-噻唑-2-基-4-(2-噻吩-3-基-乙酰氨基)-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)344(MH+)；RT＝2,28(方法A)；纯度(UV，ELSD)：94％；85％。

22：4-(2-环戊基-乙酰氨基)-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

向200μL的0.2M的4-氨基-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺的1，2-二氯乙烷/DMF的储备溶液中，每毫摩尔4-氨基-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺含有1.2毫摩尔吡啶，加入0.05毫摩尔的环戊基-乙酰基氯。在室温下孵育反应混合物2小时。通过制备HPLC-MS纯化。

1H NMR(D₆-DMSO)：1.23(m，2H)；1.53(m，2H)；1.63(m，2H)；1.78(m，2H)；2.25(m，1H)；2.40(d，2H)；2.90(s，3H)；7.27(d，1H)；7.56(d，1H)；7.68(d，1H)；7.90(dd，1H)；7.98(d，1H)；9.38(s，1H)；12.49(br).

LC/MS(m/z)344(MH+)；RT＝2.66(方法A)；纯度(UV，ELSD)：95％，98％。

以类似的方法制备下列化合物：

23：4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)318(MH+)；RT＝2,54(方法A)；纯度(UV，ELSD)：99％；99％。

24：4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)332(MH+)；RT＝2,44(方法A)；纯度(UV，ELSD)：97％；100％。

25：4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)348(MH+)；RT＝2,63(方法A)；纯度(UV，ELSD)：98％；100％。

26：3-氯-4-(3-甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)339(MH+)；RT＝2,60(方法A)；纯度(UV，ELSD)：98％；100％。

27：3-溴-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)397(MH+)；RT＝2,85(方法A)；纯度(UV，ELSD)：100％；100％。

28：4-(3-甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)304(MH+)；RT＝2,22(方法A)；纯度(UV，ELSD)：100％；100％。

29：3-溴-4-(3-甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)383(MH+)；RT＝2,64(方法A)；纯度(UV，ELSD)：88％；96％。

30：4-(2-环戊基-乙酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)330(MH+)；RT＝2,42(方法A)；纯度(UV，ELSD)：99％；100％。

31：3-甲基-4-(3-甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)318(MH+)；RT＝2,24(方法A)；纯度(UV，ELSD)：100％；97％。

32：3-氯-4-(环戊烷羰基-氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)351(MH+)；RT＝2,73(方法A)；纯度(UV，ELSD)：100％；100％。

33：3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)373(MH+)；RT＝2,81(方法A)；纯度(UV，ELSD)：89％；100％。

34：3-溴-4-(环戊烷羰基-氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)395(MH+)；RT＝2,79(方法A)；纯度(UV，ELSD)：99％；99％。

35：4-(环戊烷羰基-氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)316(MH+)；RT＝2,32(方法A)；纯度(UV，ELSD)：97％；100％。

36：4-(环戊烷羰基-氨基)-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)330(MH+)；RT＝2,34(方法A)；纯度(UV，ELSD)：100％；97％。

37：环庚烷甲酸[2-溴-4-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺

LC/MS(m/z)423(MH+)；RT＝3,20(方法A)；纯度(UV，ELSD)：90％；99％。

38：4-异丁酰氨基-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)320(MH+)；RT＝2,20(方法A)；纯度(UV，ELSD)：100％；97％。

39：N-噻唑-2-基-8-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-甲酰胺

LC/MS(m/z)376(MH+)；RT＝2,68(方法A)；纯度(UV，ELSD)：99％；100％。

40：3-溴-4-丁酰氨基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)369(MH+)；RT＝2,43(方法A)；纯度(UV，ELSD)：89％；100％。

41：2-甲氧基-4-(3-甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)334(MH+)；RT＝2,44(方法A)；纯度(UV，ELSD)：100％；95％。

42：N-[4-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-环庚烷甲酰胺

LC/MS(m/z)344(MH+)；RT＝2,71(方法A)；纯度(UV，ELSD)：98％；100％。

43：外消旋-2-甲氧基-4-(2-甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)334(MH+)；RT＝2,40(方法A)；纯度(UV，ELSD)：98％；98％。

44：4-(环戊烷羰基-氨基)-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)346(MH+)；RT＝2,52(方法A)；纯度(UV，ELSD)：100％；95％。

45：3-溴-4-(2-甲基-苯甲酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)417(MH+)；RT＝2,86(方法A)；纯度(UV，ELSD)：96％；100％。

46：3-氯-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)353(MH+)；RT＝2,82(方法A)；纯度(UV，ELSD)：95％；97％。

47：4-(2-环戊基-乙酰氨基)-2-丙氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)389(MH+)；RT＝3,32(方法A)；纯度(UV，ELSD)：87％；100％。

48：4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-2-丙氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)376(MH+)；RT＝3,24(方法A)；纯度(UV，ELSD)：84％；99％。

49：4-(2-环戊基-乙酰氨基)-3-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)348(MH+)；RT＝2,75(方法A)；纯度(UV，ELSD)：98％；100％。

50：4-(3-甲基-丁酰氨基)-2-丙氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)362(MH+)；RT＝3,02(方法A)；纯度(UV，ELSD)：87％；100％。

51：3-氟-4-(3-甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)322(MH+)；RT＝2,41(方法A)；纯度(UV，ELSD)：99％；100％。

52：4-丁酰氨基-3-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)308(MH+)；RT＝2,19(方法A)；纯度(UV，ELSD)：73％；84％。

53：4-丁酰氨基-2-丙氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)348(MH+)；RT＝2,82(方法A)；纯度(W，ELSD)：97％；100％。

54：3-氟-4-(2-甲基-苯甲酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)356(MH+)；RT＝2,57(方法A)；纯度(UV，ELSD)：95％；100％。

55：N-[2-氟-4-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-环庚烷甲酰胺

LC/MS(m/z)362(MH+)；RT＝2,90(方法A)；纯度(UV，ELSD)：88％；99％。

56：4-(环戊烷羰基-氨基)-3-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)334(MH+)；RT＝2,53(方法A)；纯度(UV，ELSD)：100％；100％。

57：4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)392(MH+)；RT＝2,85(方法A)；纯度(UV，ELSD)：97％；100％。

58：3-氟-4-(3-甲基-苯甲酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)356(MH+)；RT＝2,69(方法A)；纯度(UV，ELSD)：94％；100％。

59：外消旋-3-氟-N-噻唑-2-基-4-(3，5，5-三甲基-己酰氨基)-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)378(MH+)；RT＝3,25(方法A)；纯度(UV，ELSD)：99％；100％。

60：4-(2-环戊基-乙酰氨基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)405(MH+)；RT＝2,97(方法A)；纯度(UV，ELSD)：95％；100％。

61：N-噻唑-2-基-4-(2-甲基-苯甲酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-7-甲酰胺

LC/MS(m/z)380(MH+)；RT＝2,65(方法A)；纯度(UV，ELSD)：96％；100％。

62：4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)336(MH+)；RT＝2,74(方法A)；纯度(UV，ELSD)：94％；100％。

63：4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-2-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)332(MH+)；RT＝2,66(方法A)；纯度(UV，ELSD)：94％；87％。

64：5-氯-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)383(MH+)；RT＝3,14(方法A)；纯度(UV，ELSD)：99％；100％。

65：4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)332(MH+)；RT＝2,54(方法A)；纯度(UV，ELSD)：98％：100％。

66：5-氯-2-甲氧基-4-(3-甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)369(MH+)；RT＝2,93(方法A)；纯度(UV，ELSD)：97％；100％。

67：4-(2-甲基-苯甲酰氨基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)352(MH+)；RT＝2,53(方法A)；纯度(UV，ELSD)：95％；100％。

68：N-噻唑-2-基-1-(3，3-二甲基-丁酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酰胺

LC/MS(m/z)358(MH+)；RT＝2,80(方法A)；纯度(UV，ELSD)：97％；95％。

69：5-氯-2-甲氧基-4-(2-甲基-苯甲酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)403(MH+)；RT＝3,15(方法A)；纯度(UV，ELSD)：86％；99％。

70：N-噻唑-2-基-1-(3-甲基-丁酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酰胺

LC/MS(m/z)344(MH+)；RT＝2,58(方法A)；纯度(UV，ELSD)：99％；98％。

71：N-噻唑-2-基-1-(3，3-二甲基-丁酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲酰胺

LC/MS(m/z)344(MH+)；RT＝2,79(方法A)；纯度(UV，ELSD)：99％；97％。

72：4-[(3，3-二甲基-丁酰基)-甲基-氨基]-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)332(MH+)；RT＝2,62(方法A)；纯度(UV，ELSD)：92％；92％。

73：4-[(2-环戊基-乙酰基)-丙基-氨基]-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)373(MH+)；RT＝2,99(方法B)；纯度(UV，ELSD)：97％；100％。

74：2-(2-甲氧基-乙氧基)-4-(3-甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)378(MH+)；RT＝2,66(方法A)；纯度(UV，ELSD)：81％；99％。

75：外消旋-2-丙氧基-N-噻唑-2-基-4-(3，5，5-三甲基-己酰氨基)-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)419(MH+)；RT＝3,80(方法A)；纯度(UV，ELSD)：83％；98％。

76：外消旋-N-噻唑-2-基-4-(3，5，5-三甲基-己酰氨基)-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)360(MH+)；RT＝3,04(方法A)；纯度(UV，ELSD)：98％；100％。

77：4-(3-环戊基-丙酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)344(MH+)；RT＝2,79(方法A)；纯度(UV，ELSD)：99％；100％。

78：4-(2-环戊基-乙酰氨基)-3-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)360(MH+)；RT＝2,79(方法A)；纯度(UV，ELSD)：100％；100％。

79：N-[2-甲基-4-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-环庚烷甲酰胺

LC/MS(m/z)358(MH+)；RT＝2,72(方法A)；纯度(UV，ELSD)：100％；93％。

80：3-甲氧基-4-(3-苯基-丙酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)382(MH+)；RT＝2,72(方法A)；纯度(UV，ELSD)：100％；100％。

81：N-[2-氯-4-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-环庚烷甲酰胺

LC/MS(m/z)379(MH+)；RT＝3,14(方法A)；纯度(UV，ELSD)：84％；94％。

82：4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)382(MH+)；RT＝2,39(方法A)；纯度(UV，ELSD)：94％；100％。

83：3-溴-4-(2-环戊基-乙酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)409(MH+)；RT＝2,95(方法A)；纯度(UV，ELSD)：97％；100％。

84：4-丁酰氨基-3-氯-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)325(MH+)；RT＝2,39(方法A)；纯度(UV，ELSD)：98％；100％。

85：5-氯-4-(2-环戊基-乙酰氨基)-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)395(MH+)；RT＝3,27(方法A)；纯度(UV，ELSD)：99％；100％。

86：5-氯-4-(环戊烷羰基-氨基)-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)381(MH+)；RT＝3,09(方法A)；纯度(UV，ELSD)：99％；100％。

87：4-(环己烷羰基-氨基)-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)360(NH+)；RT＝2,73(方法A)；纯度(UV，ELSD)：99％；100％。

88：2-甲氧基-4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)384(MH+)；RT＝2,55(方法A)；纯度(UV，ELSD)：99％；100％。

89：3-甲氧基-4-苯基乙酰氨基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)368(MH+)；RT＝2,58(方法A)；纯度(UV，ELSD)：87％；99％。

90：3-甲基-N-噻唑-2-基-4-(2-噻吩-2-基-乙酰氨基)-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)358(MH+)；RT＝2,33(方法A)；纯度(UV，ELSD)：88％；100％。

91：3-氯-4-(2-环戊基-乙酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)365(MH+)；RT＝2,92(方法A)；纯度(UV，ELSD)：98％；97％。

92：4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)368(MH+)；RT＝2,35(方法A)；纯度(UV，ELSD)：98％；100％。

93：4-丁酰氨基-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)304(MH+)；RT＝2,02(方法A)；纯度(UV，ELSD)：100％；100％。

94：4-(2-氯-苯甲酰氨基)-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)373(MH+)；RT＝2,43(方法A)；纯度(UV，ELSD)：95％；100％。

95：4-(2，5二-氯-苯甲酰氨基)-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)407(MH+)；RT＝2,75(方法A)；纯度(UV，ELSD)：96％；100％。

96：4-(2-氯-苯甲酰氨基)-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)389(MH+)；RT＝2,56(方法A)；纯度(UV，ELSD)：99％；100％。

97：4-(2-乙基-丁酰氨基)-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)348(MH+)；RT＝2,58(方法A)；纯度(UV，ELSD)：99％；100％。

98：2-甲氧基-4-(2-甲基-苯甲酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)368(MH+)；RT＝2,52(方法A)；纯度(UV，ELSD)：83％；100％。

99：3-甲基-4-(3-苯基-丙酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)366(MH+)；RT＝2,50(方法A)；纯度(UV，ELSD)：98％；100％。

100：4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)348(MH+)；RT＝2,68(方法A)；纯度(UV，ELSD)：99％；100％。

101：外消旋-3-甲基-N-噻唑-2-基-4-(3，5，5-三甲基-己酰氨基)-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)375(MH+)；RT＝3,06(方法A)；纯度(UV，ELSD)：100％；100％。

102：外消旋-N-[2-甲氧基-4-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-甲酰胺

LC/MS(m/z)412(MH+)；RT＝2,86(方法A)；纯度(UV，ELSD)：79％；95％。

103：4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-3-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)334(MH+)；RT＝2,61(方法A)；纯度(UV，ELSD)：96％；100％。

104：2-甲氧基-4-(4-甲基-苯甲酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)368(MH+)；RT＝2,74(方法A)；纯度(UV，ELSD)：98％；99％。

105：N-[3-甲氧基-4-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-噻吩-2-甲酰胺

LC/MS(m/z)360(MH+)；RT＝2,46(方法A)；纯度(UV，ELSD)：99％；100％。

106：4-(3-甲氧基-苯甲酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)354(MH+)；RT＝2,40(方法A)；纯度(UV，ELSD)：98％；100％。

107：N-噻唑-2-基-8-(2-环戊基-乙酰氨基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-甲酰胺

LC/MS(m/z)388(MH+)；RT＝2,78(方法A)；纯度(UV，ELSD)：99％；100％。

108：N-噻唑-2-基-6-(2-环戊基-乙酰氨基)-联苯基-3-甲酰胺

LC/MS(m/z)407(MH+)；RT＝3,08(方法A)；纯度(UV，ELSD)：94％；100％。

109：4-(2-环戊基-乙酰氨基)-3-(2-甲氧基-乙氧基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)405(MH+)；RT＝2,74(方法A)；纯度(UV，ELSD)；86％；96％。

110：4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-2-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)336(MH+)；RT＝2,66(方法A)；纯度(UV，ELSD)：97％；98％。

111：2-氯-4-(2-甲基-苯甲酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)373(MH+)；RT＝2,60(方法A)；纯度(UV，ELSD)：90％；97％。

112：4-(2-氟-苯甲酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)342(MH+)；RT＝2,34(方法A)；纯度(UV，ELSD)：97％；100％。

113：4-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

LC/MS(m/z)354(MH+)；RT＝2,58(方法A)；纯度(UV，ELSD)：96％；97％。

114：N-[2-甲基-4-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-苯并[b]噻吩-2-甲酰胺

LC/MS(m/z)394(MH+)；RT＝2,77(方法A)；纯度(UV，ELSD)：100％；99％。

115：N-噻唑-2-基-5-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-联苯基-2-甲酰胺

LC/MS(m/z)395(MH+)；RT＝2,87(方法A)；纯度(UV，ELSD)：98％；100％。

116：N-(5-氯-噻唑-2-基)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰胺：

LC/MS(m/z)352(MH+)；RT＝3,1(方法A)；纯度(UV，ELSD)：100％；100％。

117：N-(5-氯-噻唑-2-基)-4-(3-甲基-丁酰氨基)-苯甲酰胺：

LC/MS(m/z)338(MH+)；RT＝2,9(方法A)；纯度(UV，ELSD)：95％；98％。

118：N-(5-氯-噻唑-2-基)-4-(2-环丙基-乙酰氨基)-苯甲酰胺：

LC/MS(m/z)336(MH+)；RT＝2,7(方法A)；纯度(UV，ELSD)：88％；97％。

119：4-丁酰氨基-N-(5-氯-噻唑-2-基)-苯甲酰胺：

LC/MS(m/z)324(MH+)；RT＝2,7(方法A)；纯度(UV，ELSD)：99％；99％。

120：4-苯甲酰氨基-N-(5-氯-噻唑-2-基)-苯甲酰胺：

LC/MS(m/z)358(MH+)；RT＝2,9(方法A)；纯度(UV，ELSD)：97％；99％。

121：3-氟-N-噻唑-2-基-4-(4，4，4-三氟-3-甲基-丁酰氨基)-苯甲酰胺：

LC/MS(m/z)376(MH+)；RT＝2,7(方法A)；纯度(UV，ELSD)：97％；72％。

122：4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺：

LC/MS(m/z)402(MH+)；RT＝3,1(方法A)；纯度(UV，ELSD)：98％；99％。

123：4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲氧基甲基-M噻唑-2-基-苯甲酰胺：

LC/MS(m/z)362(MH+)；RT＝2.6(方法A)；纯度(UV，ELSD)：86％；99％。

124：4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-丙氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：

LC/MS(m/z)376(MH+)；RT＝3.3(方法A)；纯度(UV，ELSD)：99％；97％。

125：3-氯-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-5-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：

将4-氨基-3-氯-5-甲基-M噻唑-2-基-苯甲酰胺(0.06毫摩尔)溶解于1，2-二氯乙烷(0.75mL)中。加入吡啶(5.8μL)及3，3-二甲基-丁酰基氯(10μL)。在个人化学微波加热炉(Personal chemistry microwaveoven？)中加热反应混合物到130℃，2小时。过滤出产物并干燥。

LC/MS(m/z)366.1(MH+)；RT＝2,6(方法A)；纯度(UV，ELSD)：98％；99％。

126：4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：

LC/MS(m/z)354.0(MH+)；RT＝2,5(方法A)；纯度(UV，ELSD)：91％；99％。

127：4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺：

LC/MS(m/z)345.9(MH+)；RT＝2,5(方法A)；纯度(UV，ELSD)：95％；99％。

128：4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺：

LC/MS(m/z)386.2(MH+)；RT＝2,9(方法A)；纯度(UV，ELSD)：95％；99％。

129：3-氯-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺：

LC/MS(m/z)420.3(MH+)；RT＝2,9(方法A)；纯度(Uv，ELSD)：95％；98％。

130：N-(2，2-二甲基-丙基)-N′-噻唑-2-基-对苯二甲酰胺

将N-噻唑-2-基-对氨基甲酰基苯甲酸(2毫摩尔)溶解于1，2-二氯乙烷(10mL)和DMF(0.5mL)中。加入DIPEA(2毫摩尔)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(2毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(2毫摩尔)及2，2-二甲基-丙基胺(2.4毫摩尔)。在室温下搅拌过夜，然后连同水(3mL)一起加入2.4毫摩尔HCl(2M)。过滤反应混合物，在乙酸乙酯中再溶解沉淀并用NaOH(2M)抽提，在MgSO₄上干燥，过滤并蒸发沉淀。

产率：16％

1H NMR(D₆-DMSO)：0.92(s，9H)；3.13(d，2H)；7.30(d，1H)；7.58(d，1H)；7.98(d，2H)；8.16(d，2H)；8.52(t，1H)；12.76(br s，1H)。

131：3，5-二氯-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

将4-氨基苯甲酸(36毫摩尔)混悬于1，2-二氯乙烷中。加入吡啶(44毫摩尔)然后逐滴加入3，3-二甲基-丁酰基氯(44毫摩尔)。在室温下搅拌混合物过夜，然后过滤。用1，2-二氯乙烷洗涤固体并在真空中干燥。

产率：55％

1H NMR(D₆-DMSO)：1.02(t，9H)；2.22(s，2H)；7.71(d，2H)；7.88(d，2H)；10.09(s，1H)；12.68(br，1H)。

将4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酸(2毫摩尔)溶解于DMF(5mL)中，分批加入N-氯琥珀酰亚胺(8.5毫摩尔)。在40℃下搅拌反应混合物过夜。另外加入8.5毫摩尔N-氯琥珀酰亚胺，然后在50℃下搅拌反应混合物过夜。另外加入4.3毫摩尔N-氯琥珀酰亚胺，在50℃下继续搅拌2小时。该过程重复5次。加入水(30mL)，滤出产生的沉淀，用水洗涤并在真空中干燥。

产率：82％

1H NMR(D₆-DMSO)：1.07(s，9H)；2.26(s，2H)；7.95(s，2H)；9.91(s，1H).

在氩气下将3，5-二氯-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酸(1.7毫摩尔)混悬于1，2-二氯乙烷(15mL)和DMF(150L)中。边搅拌边向混悬液中缓慢加入草酰氯(2M的二氯甲烷溶液，1.02mL)。在室温下搅拌1小时后，通过减压下蒸发除去溶剂，并将反应混合物再溶解于1，2-二氯乙烷(15mL)中。分批加入2-氨基噻唑(1.7毫摩尔)和吡啶(1.7毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(5mL)混悬液。在50℃下搅拌反应混合物过夜。蒸发反应混合物并再溶解于乙酸乙酯中，然后用NaOH(0.1M)洗涤。在MgSO₄上干燥有机相，过滤并蒸发。自EtOH重结晶粗品。

产率：7％(3％全部)

1H NMR(D₆-DMSO)：1.08(s，9H)；2.27(s，2H)；7.31(d，1H)；7.58(d，1H)；8.20(s，1H)；9.92(s，1H)；12.87(br s，1H)。

132：4-(3-叔-丁基-脲基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺

将4-氨基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺(0.46毫摩尔)混悬于1，2-二氯乙烷(5mL)中并加入2-异氰酸酯基(isocyanato)-2-甲基-丙烷(2.3毫摩尔)。通过微波辐射法在140℃下加热反应混合物3.5小时。蒸发反应混合物至干并通过制备HPLC-MS纯化。

产率：11％

LC/MS(m/z)372(MH+)；RT＝2.21(方法A)；纯度(UV，ELSD)：95％，98％。

133：[4-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-氨基甲酸2，2-二甲基-丙基酯

将4-氨基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺(0.46毫摩尔)混悬于1，2-二氯乙烷(5mL)中并加入DIPEA(2.3毫摩尔)及2，2一二甲基丙基氯甲酸酯(0.46毫摩尔)。在50℃下搅拌反应混合物24小时并70℃下搅拌24小时。蒸发反应混合物至干并通过制备HPLC-MS纯化。

产率：28％

1H NMR(D₆-DMSO)；0.96(s，9H)；3.84(s，2H)；7.26(d，1H)；7.55(d，1H)；7.62(d，2H)；8.06(d，2H)；10.00(s，1H)；12.44(br，1H)。

药理学试验

通过下列方法试验本发明化合物：

A_2A效力测定

编码A_2a受体的人cDNA的克隆

通过人胎儿脑RNA的随机引物反转录获得cDNA(Clonetech)。使用该cDNA作为模板及寡核苷酸

TTTACGCGTGGCCATGCCCATCATGGGCTCCTC和

TTTCTAGAATCAGGACACTCCTGCTCCATC作为扩增引物进行随后的聚合酶链式反应(PCR)。使用Pfu聚合酶(Stratagene，根据制造商建议)和54℃的退火温度进行扩增。通过琼脂糖凝胶电泳分析反应混合物，并切下1.2kb的带并洗脱(eluded)DNA，用限制性内切酶MluI和XbaI消化该DNA并连接到用相同酶酶切的载体pCIneo上。分离并测定DNA序列。用表达A_2a受体的pCIneo克隆转染CHO细胞并在5mg/ml G418或10mg/ml G418存在下培育2-3周后分离细胞和稳定整合的质粒。

在F12营养混合物(kaighs modification，Life technologies)和10％FCS、1％谷氨酰胺(glutamin)及1％青霉素/链霉素与1mg/mL G418中培育上述用A_2a受体转染的CHO细胞。

在测定前24小时，在costar 96-孔平板中在无G418的培养基中每孔接种1000个细胞达到60％-80％融合。用相当于约80％激动效力的NECA(00-9498，终浓度75nM)刺激细胞。

除去细胞培养基并用37℃的预平衡PBS洗涤细胞3次并在25℃下用10μL的接纳体珠(acceptor beads)混悬液及10μL的试验化合物或标准化合物(0-10μM)在黑暗中孵育(在振荡器上)30分钟，然后加入30μL的供体珠(donor beads)混悬液并进一步在黑暗中孵育60-120分钟。根据制造商说明书分析平板(Alpha screen，Perkin Elmer(Pachard Biosciense))。

接纳体珠混悬于刺激缓冲液(5mM HEPES、0.1％BSA在Hanks平衡盐溶液中，pH 7.4w/o酚磺酞(Gibco)。根据制造商说明书将供体珠混悬于裂解缓冲液(lysis buffer)(刺激缓冲液含有0,3％Tween 20和生物素化的cAMP)(Alpha screen，Perkin Elmer(Pachard Biosciense))。

数据经非线性回归拟合，并据方程式计算IC₅₀和K_i：

IC₅₀＝([I]/(100/(100-％INH))/(1+([ag]/EC₅₀)

并

K_i＝IC50/(1-[ag]/EC₅₀)，

其中[I]为抑制剂浓度，[ag]为测定激动剂浓度且EC₅₀为最大效力一半时所需激动剂浓度。

A_2A结合试验：

用于A_2A结合分析的膜制备：

昆虫细胞中表达

自pCIneo构建体通过MluI和XbaI切下人A_2a编码DNA并亚克隆进用XbaI和BssHII酶切的pFASTBAC2载体。使用Bac-to-Bac系统将插入体重组进baculo载体(Invitrogen)。如经销商(distributor)(Invitrogen)所述生成并分离baculo病毒。在27℃下在混悬液中培育High Five cells(Invitrogen)直到密度为1*10⁶并用0.5的MOI感染。感染72小时后收获细胞并制备膜。

在50mM tris-缓冲液、pH 7.4中在ultra Turrax匀浆器中匀浆表达A_2A受体的High five cells。膜稀释到浓度为0.6mg/ml并向每毫升膜混悬液加入2U腺苷脱氨酶(Roche)。使用前溶液在37℃下预孵育30分钟。

A_2A结合分析：

在96孔平底板中进行结合试验并由混合每孔10.6μg蛋白和标准化合物或试验化合物(终浓度0-10μM)的溶液及1nM终浓度的³H-ZM241385(R¹⁰36得自Tocris)起始。所有试验化合物自DMSO-储备液(2mM或10mM)在50nM tris缓冲液稀释。在25℃下孵育反应物(终体积＝200μL)30分钟并用水在Unifilter-GF/B上洗涤。滤液干燥20分钟(37℃)然后加入35μl Microscient-0或Optiphasesupermix并在Trilux计数器上计数1min.

数据经非线性回归拟合，并据方程式计算IC₅₀和K_i：

IC₅₀＝([I]/(100/(100-％INH))/(1+([L]/KD)

并

K_i＝IC50/(1-[L]/KD)，

其中[I]为抑制剂浓度，[L]和KD各自为放射性示踪剂的浓度和解离平衡常数。

本发明的示例性化合物1-119是具有等于或小于530nM的人A_2A亲合力(K_i)的A_2A受体激动剂。

制剂实施例

可通过本领域常规方法制备本发明药用制剂。

例如：可通过混合活性成分和普通辅料和/或稀释剂，然后在常规压片机中压制混合物从而制备片剂。辅料或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、土豆淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。为这种目的例如着色、调味、防腐等可使用任何其他的辅料或添加剂，只要它们与活性成分相容。

可通过将活性成分及可能的添加剂溶解在用于注射的部分溶剂优选无菌水中，调整溶液到所需体积，灭菌溶液并灌注进适当的安瓿或小玻璃瓶中从而制得注射液。可添加本领域常规使用的任何适当添加剂，例如张度剂、防腐剂、抗氧化剂等。

本发明制剂处方的典型实例如下：

1)以游离基质计算的含有5.0mg的本发明化合物的片剂：

化合物1 5.0mg

乳糖 60mg

玉米淀粉 30mg

羟丙基纤维素 2.4mg

微晶纤维素 19.2mg

交联羧甲基纤维素钠类型A 2.4mg

硬脂酸镁 0.84mg

2)以游离基质计算的含有0.5mg的本发明化合物的片剂：

化合物 10.5mg

乳糖 46.9mg

玉米淀粉 23.5mg

聚乙烯吡咯酮 1.8mg

微晶纤维素 14.4mg

交联羧甲基纤维素钠类型A 1.8mg

硬脂酸镁 0.63mg

3)每毫升糖浆剂含有：

化合物 125mg

山梨醇 500mg

羟丙基纤维素 15mg

甘油 50mg

尼泊金甲酯 1mg

尼泊金丙酯 0.1mg

乙醇 0.005mL

香料 0.05mg

糖精钠 0.5mg

水加至1mL

4)每毫升注射液含有：

化合物 10.5mg

山梨醇 5.1mg

乙酸 0.05mg

糖精钠 0.5mg

水加至1mL

Claims

1.一种式I化合物及其药学上可接受的加成盐在制备治疗A_2A-受体相关疾病的药物上的用途：

其中R¹和R⁶独立为氢、C_1-6-烷基或卤素；

A为^*NR⁸-CO、^*CO-NR⁹、^*NR⁸-CS或^*CS-NR⁹，其中R⁸和R⁹独立选自氢和C_1-6-烷基；或R⁸和R³共同为C_2-3-亚烷基或CH₂CH₂O，其中氧连接到苯环上，且^*指连接到苯环的原子；

及R⁷选自C_1-8-烷基、芳基、杂芳基、芳基-C_1-6-烷基、杂芳基-C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、芳基-C_1-6-烷氧基、杂芳基-C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷基氨基、芳基-C_1-6-烷基-氨基、杂芳基-C_1-6-烷基氨基、二-(C_1-6-烷基)-氨基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基或金刚烷-1-基-甲基，其中每个烷基和环烷基可任选被一个或多个卤素、氰基、羟基、氧代、C_1-6-烷氧基或NR¹⁰R¹¹取代，其中R¹⁰和R¹¹独立为氢或C_1-6-烷基；或R¹⁰和R¹¹与氮共同形成可任选含有另一个选自N和O的杂原子的5元、6元或7元脂肪环，且每个芳基可任选被一个或多个卤素、氰基、羟基、硝基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-酰基、C_1-6-酰氧基、NR¹⁰R¹¹取代，其中R¹⁰和R¹¹独立为氢或C_1-6-烷基或R¹⁰和R¹¹与氮共同形成可任选含有另一个选自N和O的杂原子的5元、6元或7元脂肪环或Z-(CH₂)_m-W基团，其中Z和W与两个相邻碳原子连接并独立选自CH₂、NH和O，且m为1、2或3，条件是如果R⁷连接到氮上，则R⁷不是C_1-6-烷氧基、芳基-C_1-6-烷氧基、杂芳基-C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷基氨基、芳基-C_1-6-烷基氨基、杂芳基-C_1-6-烷基氨基或二-(C_1-6-烷基)-氨基。

2.权利要求1的化合物的用途，其中A_2A-受体相关疾病选自帕金森病、阿耳茨海默病、亨廷顿舞蹈病、癫痫、脑缺血、出血性中风、新生期缺血及缺氧、蛛网膜下腔出血、外伤性脑损伤、心跳骤停继发脑损害，以及抑郁症及精神病。

3.权利要求2的化合物的用途，其中A_2A-受体相关疾病为帕金森病。

4.权利要求1-3中任一项的化合物的用途，其特征是A为^*NR⁸-CO或^*CO-NR⁹。

5.权利要求4的化合物的用途，其特征是A为^*NR8-CO。

6.权利要求1-5中任一项的化合物的用途，其特征是R⁷选自C_1-8-烷基优选C_3-8-烷基并甚至更优选β-位有支链的C_4-8-烷基、C_3-8-环烷基-甲基、C_3-8-环烷基、甲基苯基、甲氧基苄基和噻吩-2-基-甲基，其中每个烷基或环烷基可为未取代的或被氧代取代。

7.权利要求1-6中任一项的化合物的用途，其特征是R⁸为氢。

8.权利要求1-7中任一项的化合物的用途，其特征是R⁹为氢。

9.权利要求1-8中任一项的化合物的用途，其特征是R⁶为氢。

10.权利要求1-9中任一项的化合物的用途，其特征是R¹为氢、甲基或氯，优选氢。

11.权利要求1-10中任一项的化合物的用途，其特征是R^2-5独立选自氢、卤素、C_1-6-烷基优选甲基、C_1-6-烷氧基和C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷氧基优选2-甲氧基-乙氧基。

12.权利要求11的化合物的用途，其特征是R²和R⁴独立选自氢、C_1-6-烷氧基和C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷氧基优选2-甲氧基-乙氧基。

13.权利要求11或12的化合物的用途，其特征是R³和R⁵独立选自氢、卤素、C_1-6-烷基优选甲基、C_1-6-烷氧基优选甲氧基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷氧基优选2-甲氧基-乙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。

14.权利要求1的化合物的用途，其特征是所述化合物选自：

1)4-丁酰氨基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

2)外消旋-3-甲氧基-4-(3-甲基-4-氧代-戊酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

3)外消旋-4-(3-甲基-戊酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

4)4-己酰氨基-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

5)4-(2-环庚基-乙酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

6)外消旋-3-甲氧基-4-(3-甲基-戊酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

7)4-(2-环庚基-乙酰氨基)-3-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

8)外消旋-4-[2-(2-氧代-环戊基)-乙酰氨基]-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

9)4-己酰氨基-3-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

10)3-甲基-4-(4-苯基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

11)4-(2-环己基-乙酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

12)外消旋-4-(2-二环[2.2.1]庚-2-基-乙酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

13)4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺，

14)4-(2-金刚烷-1-基-乙酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

15)4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-丙酰氨基)-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

16)4-(3-羟基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

17)4-(4-氟-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

18)4-苯甲酰氨基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

19)N-[4-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-噻吩-3-甲酰胺，

20)N-噻唑-2-基-4-(2-邻-甲苯基-乙酰氨基)-苯甲酰胺，

21)N-噻唑-2-基-4-(2-噻吩-3-基-乙酰氨基)-苯甲酰胺，

22)4-(2-环戊基-乙酰氨基)-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

23)4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

24)4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

25)4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

26)3-氯-4-(3-甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

27)3-溴-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

28)4-(3-甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

29)3-溴-4-(3-甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

30)4-(2-环戊基-乙酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

31)3-甲基-4-(3-甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

32)3-氯-4-(环戊烷羰基-氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

33)3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

34)3-溴-4-(环戊烷羰基-氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

35)4-(环戊烷羰基-氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

36)4-(环戊烷羰基-氨基)-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

37)环庚烷甲酸[2-溴-4-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺，

38)4-异丁酰氨基-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

39)N-噻唑-2-基-8-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-甲酰胺，

40)3-溴-4-丁酰氨基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

41)2-甲氧基-4-(3-甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

42)N-[4-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-环庚烷甲酰胺，

43)外消旋-2-甲氧基-4-(2-甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

44)4-(环戊烷羰基-氨基)-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

45)3-溴-4-(2-甲基-苯甲酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

46)3-氯-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

47)4-(2-环戊基-乙酰氨基)-2-丙氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

48)4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-2-丙氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

49)4-(2-环戊基-乙酰氨基)-3-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

50)4-(3-甲基-丁酰氨基)-2-丙氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

51)3-氟-4-(3-甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

52)4-丁酰氨基-3-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

53)4-丁酰氨基-2-丙氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

54)3-氟-4-(2-甲基-苯甲酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

55)N-[2-氟-4-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-环庚烷甲酰胺，

56)4-(环戊烷羰基-氨基)-3-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

57)4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

58)3-氟-4-(3-甲基-苯甲酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

59)外消旋-3-氟-N-噻唑-2-基-4-(3，5，5-三甲基-己酰氨基)-苯甲酰胺，

60)4-(2-环戊基-乙酰氨基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

61)N-噻唑-2-基-4-(2-甲基-苯甲酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-7-甲酰胺，

62)4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

63)4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-2-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

64)5-氯-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

65)4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺，

66)5-氯-2-甲氧基-4-(3-甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

67)4-(2-甲基-苯甲酰氨基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺，68)N-噻唑-2-基-1-(3，3-二甲基-丁酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酰胺，

69)5-氯-2-甲氧基-4-(2-甲基-苯甲酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

70)N-噻唑-2-基-1-(3-甲基-丁酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酰胺，

71)N-噻唑-2-基-1-(3，3-二甲基-丁酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲酰胺，

72)4-[(3，3-二甲基-丁酰基)-甲基-氨基]-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

73)4-[(2-环戊基-乙酰基)-丙基-氨基]-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

74)2-(2-甲氧基-乙氧基)-4-(3-甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

75)外消旋-2-丙氧基-N-噻唑-2-基-4-(3，5，5-三甲基-己酰氨基)-苯甲酰胺，

76)外消旋-N-噻唑-2-基-4-(3，5，5-三甲基-己酰氨基)-苯甲酰胺，

77)4-(3-环戊基-丙酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

78)4-(2-环戊基-乙酰氨基)-3-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

79)N-[2-甲基-4-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-环庚烷甲酰胺，

80)3-甲氧基-4-(3-苯基-丙酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

81)N-[2-氯-4-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-环庚烷甲酰胺，

82)4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

83)3-溴-4-(2-环戊基-乙酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

84)4-丁酰氨基-3-氯-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

85)5-氯-4-(2-环戊基-乙酰氨基)-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

86)5-氯-4-(环戊烷羰基-氨基)-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

87)4-(环己烷羰基-氨基)-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

88)2-甲氧基-4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

89)3-甲氧基-4-苯基乙酰氨基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

90)3-甲基-N-噻唑-2-基-4-(2-噻吩-2-基-乙酰氨基)-苯甲酰胺，

91)3-氯-4-(2-环戊基-乙酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

92)4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

93)4-丁酰氨基-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

94)4-(2-氯-苯甲酰氨基)-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

95)4-(2，5-二-氯-苯甲酰氨基)-3-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

96)4-(2-氯-苯甲酰氨基)-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

97)4-(2-乙基-丁酰氨基)-2-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

98)2-甲氧基-4-(2-甲基-苯甲酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

99)3-甲基-4-(3-苯基-丙酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

100)4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

101)外消旋-3-甲基-N-噻唑-2-基-4-(3，5，5-三甲基-己酰氨基)-苯甲酰胺，

102)外消旋-N-[2-甲氧基-4-(噻唑-2-基-氨基甲酰基)-苯基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-甲酰胺，

103)4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-3-甲氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

104)2-甲氧基-4-(4-甲基-苯甲酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

105)N-[3-甲氧基-4-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-噻吩-2-甲酰胺，

106)4-(3-甲氧基-苯甲酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

107)N-噻唑-2-基-8-(2-环戊基-乙酰氨基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-甲酰胺，

108)N-噻唑-2-基-6-(2-环戊基-乙酰氨基)-联苯基-3-甲酰胺，

109)4-(2-环戊基-乙酰氨基)-3-(2-甲氧基-乙氧基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

110)4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-2-氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

111)2-氯-4-(2-甲基-苯甲酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

112)4-(2-氟-苯甲酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

113)4-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

114)N-[2-甲基-4-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，

115)N-噻唑-2-基-5-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-联苯基-2-甲酰胺，

116)N-(5-氯-噻唑-2-基)-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯甲酰胺，

117)N-(5-氯-噻唑-2-基)-4-(3-甲基-丁酰氨基)-苯甲酰胺，

118)N-(5-氯-噻唑-2-基)-4-(2-环丙基-乙酰氨基)-苯甲酰胺，

119)4-丁酰氨基-N-(5-氯-噻唑-2-基)-苯甲酰胺，

120)4-苯甲酰氨基-N-(5-氯-噻唑-2-基)-苯甲酰胺，

121)3-氟-N-噻唑-2-基-4-(4，4，4-三氟-3-甲基-丁酰氨基)-苯甲酰胺，

122)4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺，

123)4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-甲氧基甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

124)4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3-丙氧基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

125)3-氯-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-5-甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

126)4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二氟-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

127)4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-3，5-二甲基-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

128)4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，

129)3-氯-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，

130)N-(2，2-二甲基-丙基)-N′-噻唑-2-基-对苯二甲酰胺，

131)3，5-二氯-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，

132)4-(3-叔-丁基-脲基)-N-噻唑-2-基-苯甲酰胺，和

133)[4-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-氨基甲酸2，2-二甲基-丙基酯。

15.一种药用组合物，包含权利要求1-14中任一项的式I化合物，条件是如果A为^*NR⁸-CO，且R^1-6和R⁸均为氢，则R⁷不是噻吩-2-基；

且条件是如果A为^*NR⁸-CO，R^2-6和R⁸均为氢，且R¹为异丙基则R⁷不是甲基或苄基；

且条件是如果A为^*NR⁸-CO，R²、R^4-6及R⁸均为氢，R³为碘且R¹为异丙基则R⁷不是甲基；

且条件是如果A为^*NR⁸-CO，R¹、R^3-6及R⁸均为氢且R²为羟基则R⁷不是甲基或乙氧基。

16.权利要求1-14中任一项的式I化合物，条件是如果A为^*NR⁸-CO，且R^1-6和R⁸均为氢，则R⁷不选自C_1-4-烷基、戊烷-3-基、三氟甲基、嘧啶基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代的苄基；

且条件是如果A为^*NR⁸-CO，R¹、R^3-6及R⁸均为氢且R²为羟基则R⁷不是甲基或乙氧基；

且条件是如果A为^*NR⁸-CO，R²、R^4-6及R⁸均为氢，R²为硝基且R⁷为甲基则R¹不是氢或甲基；

且条件是如果A为^*CO-NR⁹，R¹、R⁶及R⁹均为氢，且R⁷为噻唑-2-基，则R^2-5不都是氢或不都是氟；

且条件是如果A为^*CO-NR⁹，R^2-5和R⁹均为氢，且R⁶为甲基，则如果R⁷为4-甲基-噻唑-2-基那么R¹可不为氢并且如果R⁷为4，5-二甲基-噻唑-2-基那么R¹可不为甲基。