CN1845738B - 适于兽医和医疗应用的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及治疗胃肠功能紊乱及其相关病症，包括肠应激综合征；炎性肠病，大肠炎，克罗恩病和/或促进包括人类的动物体重增加的组合物，所述组合物包括通式(1)的黄连素或其衍生物(其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和X如权利要求1所定义)和/或选自诸如二醛多糖的多聚二醛，例如氧化纤维素(oxycellulose)或氧化淀粉(oxystarch)或多聚(丙烯醛/丙烯酸)。
Description
发明背景
胃肠(“GI”)功能紊乱是由于病原体侵入，广谱抗生素治疗后，饮食不当，紧张的生活方式以及其它致病因素引起的。这是常见的疾病，其病征诸如在20％美国成年人中表现出来的肠应激综合征(IBS)。在加拿大，IBS是仅次于感冒的导致在学校和工厂缺勤的主要原因。迄今为止，还没有治疗IBS和炎性肠病(IBD)的良药。令人满意的具有治疗目的的组合物应满足下列条件：
●无毒性，可安全使用。
●不会抑制内脏中的益生菌或对其产生副作用。
●优选地具有较低的口服生物利用率(无系统作用)。
●不会产生细菌抗药性。
●抗炎症。
●止泻，抑制分泌。
●抗蠕动(anti-motility)。
●增强免疫。
●中和毒素。
本发明力图提供满足以上一个或多个条件的用于GI功能紊乱的组合物和治疗。
在人体中，具有300-400m2面积的胃肠(GI)道是将机体与外界联接的第二大表面。每天都要消化1-2kg食物，GI免疫系统总是受到可吸收的毒物和病原体以及多种有害抗原的威胁。胃肠道消化食物并吸收有利于机体的营养，同时去除对健康具有潜在危险的成分。机体的大部分免疫系统都位于胃肠道壁以及也称为肠相关淋巴组织(GALT)系统的肠系膜淋巴结上。胃肠道分泌物富含诸如乳铁蛋白和溶菌酶的抗菌因子以及其它因子，如重要的生长和粘膜治疗因子，例如表皮生长因子(EGF)。消化道粘膜通常仅覆有单一的粘液保护层，并含有微生物 菌群，其在GALT系统的调控中发挥着重要的作用。
粘液在很大程度上是作为所述自身保护性微生物菌群的基质。肠中含有约1kg益生菌。这些益生菌的作用是维持胃肠道的健康生态环境，合成维生素、激素和其它重要的因子，并协助将复杂的蛋白和纤维分解成较小的分子，供粘膜细胞吸收[1]。
既可作为致病因素又可作为症状，肠道中的病原菌在胃肠功能紊乱中占有重要的一面。其它的紊乱可事实上导致胃肠道丧失益生菌并使得病原菌得以生长，从而最终导致肠中的生态环境发生改变进而加剧胃肠功能紊乱。
对于胃肠功能紊乱的治疗而言，恢复健康的生态环境至关重要。本发明涉及对包括IBS和IBD(包括大肠炎，克罗恩病和腹部疾病)的胃肠功能紊乱及其相关病征的治疗。期望该治疗能改善肠道健康并缓解诸如便秘，肠胃气胀和腹泻的症状。其可在胃肠道中作为胃肠清洁剂，增强免疫系统，抑制并去除病原菌，并且协助重建健康的生态系统。由此得到的健康消化系统可维持机体的健康状态并在包括人类的动物体内产生健康的体重增加。
黄连素是从多种小蘖植物包括Berberis aristata和短萼黄连(Coptischinensis)中衍生得到的异喹啉四价生物碱[2]。从中药植物，Acangelisiagusanlung的提取物中分离到的黄连素的结构类似物[3]，其在东方传统医药中已有超过2000年的时间被用于治疗肠胃炎和分泌性腹泻[4]，并对腹泻动物模型的预防和治疗也相当有效[5-7]。黄连素具有抗菌[4]，抗蠕动[8]和抗分泌的性质[9-11]。因而，有几种解释黄连素治疗有效性的机制。在中国，可采用100mg-300mg t.i.d剂量在成年人(6mg～18mg/kg/日)中将黄连素用作止泻药[12]。最终，黄连素穿透肠组织的表观渗透系数(Papp)为10-7cm/秒数量级[13]，是较难吸收化合物的典型数值，并由体内的较低的生物利用度反映出来。这种较低的口服生物利用度导致的较低的系统吸收可为黄连素的口服给药提供较安全的便利条件。
某些饱和的低级二醛也具有对硫酸盐还原细菌的抗菌活性[14]。此外也教导了含有类似的饱和低级二醛的含醇的杀孢子组合物[15]。而且公知水溶性的二醛淀粉可作为止龋剂掺入口香糖组合物中[16]，可以至少约0.1％重量比将水不溶性的二醛多糖用于培养基中抑制细菌生长 [17]。已将合成的多聚二醛，如聚-(2-丙烯醇，2-丙烯酸)用于胃肠道疾病的治疗。然而，由于这些化合物的抗菌活性相当微弱，需要采用非常高的剂量，如500～2500mg/kg体重/日进行治疗[18]。
经过寻找和筛选之后可知，包括以下通式(1)的化合物(特别是氯化黄连素)，和以下通式(2)的化合物(特别是氧化纤维素)的组合物，各自都适于胃肠功能紊乱及其相关病征的治疗，并且适于在包括人类的动物体内促进体重增加的方法。本发明最重要的发现之一就是通过结合使用通式(1)的化合物与通式(2)的化合物得到了协同作用(参见以下实施例4与实施例8)。该协同作用使得使用较低剂量的所述化合物成为可能，从而获得较高的安全性和经济价值。
发明内容
在一方面，本发明涉及用于治疗胃肠功能紊乱及其相关病症，包括肠应激综合征(IBS)；炎性肠病(IBD)，大肠炎，克罗恩病和腹部疾病；和/或促进动物体重增加的包括通式(1)化合物和/或多聚二醛的组合物，其中通式(1)包括：
其中R1，R2，R7，R8，R9和R10可以相同或不同且选自H，CH3，OH，OCH3，C2H5，OC2H5，OCH2Ph，OCH2PhNO2，F或Cl；
R3，R4，R5，R6可以相同或不同且选自H，CH3，OCH3，C2H5，OC2H5，OCH2Ph，OCH2PhNO2，F或Cl，或
R5和R6相同或不同且选自H，CH3，OCH3，C2H5，OC2H5，OCH2Ph， OCH2PhNO2，F或Cl，且R3和R4共同为＝O，或
R4和R6相同或不同且选自H，CH3，OCH3，C2H5，OC2H5，OCH2Ph，OCH2PhNO2，F或Cl，且R3和R5共同形成双键或共同为＝O，或
R3和R4相同或不同且选自H，CH3，OCH3，C2H5，OC2H5，OCH2Ph，OCH2PhNO2，F或Cl，且R5和R6共同为＝O；
R11和R12共同形成＝CH2，或R11和R12可以相同或不同且独立地选自H，CH3，CH2CH3和CH2CH2CH3；且
X选自Cl，Br，SO4，I和R13COO，其中R13是CH3或多元酸。
优选地，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10为氢，R11和R12共同形成＝CH2且X-为Cl，所以通式(1)为氯化黄连素。
可从广泛的适合化合物中选择所述多聚二醛。例如聚-(2-丙烯醛，2-丙烯酸)可与通式(1)的化合物组合形成本发明的组合物。优选地，所述多聚二醛是二醛多糖。特别优选的二醛多糖具有通式(2)的结构式：
其中，每种单体Rp和Rr独立地选自：
且每种单体Rq独立地选自：
和
和和
其中每个R14可以相同或不同且独立地选自CH2OH，COOH，CH2OCH2COOH和CH2OR15，其中R15选自CH2C6H4COOH，C6H4COOH和CH2(CH2)yCOOH，其中y＝1-20；
其中p1-pn可以相同或不同且各自独立地选自0-n；q1-qn可以相同或不同且各自独立地选自1-m，优选为2-m；r1-rn可以相同或不同且各自独立地选自0-n；n为大于零的整数，m为大于1的整数；且其中
在一个优选实施方案中，每种Rp和Rr为(A)且Rq为(D)，所以所述多聚二醛为氧化纤维素。在该种情况下，R14优选为CH2OH或CH2OCH2COOH。
在另一优选实施方案中，每种Rp和Rr为(B)且Rq为(E)，所以所述多聚二醛为氧化淀粉或糊精。
在另一优选实施方案中，每种Rp和Rr为(C)且Rq为(F)或(G)，所以所述多聚二醛为氧化葡聚糖。
在每种情况下，优选为：
且特别优选为：
即，所述氧化纤维素，淀粉，糊精或葡聚糖有40％-60％被氧化。
通式(2)的化合物的分子量为1,000-1,000,000。更优选地，其分子量为10,000-750,000。当所述通式(2)的化合物是水不溶性时，其颗粒尺寸优选为为5μ-100μ，更优选为从5μ至30μ。例如，微晶体氧化纤维素的直径为约20μ。
通常，通式(2)的氧化率从30％～100％，优选为从40％～100％，更优选为从40％～60％。已知口服给药所述通式(2)是无毒性的。特别地，所述氧化纤维素在胃肠道中相当稳定。其较高的分子量防止了其被胃肠道所吸收。其聚二醛官能团可与毒素相互作用并将其中和。通式(2)的化合物具有抗便秘效果。该化合物还可促进溃疡愈合。该化合物也不会对胃肠道中益生菌的生长具有副作用。
可将所述组合物进行给药的动物包括：包括人的灵长类动物，包括家禽的鸟类，包括牛，绵羊，马，鹿和猪的有蹄动物，包括甲壳类动物和软体动物所鱼类，爬行动物，啮齿动物，犬科动物和猫科动物。
在另一实施方案中，本发明包括使用通式(1)的化合物和通式(2)的化合物制备药物，所述药物用于治疗胃肠功能紊乱及其相关病征包括肠应激综合征(IBS)；炎性肠病(IBD)，包括大肠炎，克罗恩病和腹部疾病；且用于在包括人类动物中促进体重增加。
在另一实施方案中，本发明包括治疗包括肠应激综合征(IBS)；炎性肠病(IBD)，大肠炎，克罗恩病和腹部疾病的胃肠功能紊乱的方法，该方法包括向患有胃肠紊乱的动物，包括人进行有效量的通式(1)的化合物和/或多聚二醛给药。优选地，所述治疗方法包括进行有效量的通式(1)的化合物和多聚二醛联合给药。在本发明的不同实施方案中，所述治疗可包括将通式(1)的化合物和所述多聚二醛顺序给药或同时给药。在一个优选实施方案中，将所述通式(1)的化合物与所述多聚二醛合并形成组合物，随后进行给药。优选地，所述多聚二醛是通式(2)的 化合物，更优选为氧化纤维素，特别是氧化水平从40％～60％的氧化纤维素。
含有通式(1)和多聚二醛的组合物的所需剂量通常低于分别使用单独组分的50％。例如，对成年人而言，黄连素的剂量为6mg～18mg/kg/日。40％氧化纤维素的用量为250mg～750mmg/kg/日。然而，当把黄连素和40％氧化纤维素组合使用时，所需要的剂量为0.5mg～6mg/kg/日的黄连素加上5mg～200mg/kg/日的40％氧化纤维素。优选地，在人类中，使用的剂量为0.5mg～3mg/kg/日的黄连素加上5mg～80mg/kg/日的40％氧化纤维素。
此外，可在动物体内包括人类进行通式(1)的化合物和多聚二醛的联合给药，从而促进体重增加。在本文中所述化合物可用作食物添加剂进行给药。相对应地，本发明包括含有0.1-50ppm通式(1)的化合物和1-400ppm多聚二醛的改进的食物。优选地，所述食物含有2-10ppm通式(1)的化合物和10-200ppm通式(2)的化合物；更优选地，通式(1)为氯化黄连素且通式(2)为氧化纤维素。
很容易想象可以分别提供通式(1)的化合物和所述多聚二醛，而不是将其作为组合物提供。本发明还包括用于治疗胃肠(GI)功能紊乱或相关病症，包括肠应激综合征(IBS)；炎性肠病(IBD)(包括大肠炎)，克罗恩病和腹部疾病，以及促进包括人类的动物体重增加的，含有一定量通式(1)化合物和一定量多聚二醛的试剂盒。优选的通式(1)的化合物的量与多聚二醛的量的重量比为1∶1-1∶100，更优选为1∶10-1∶40。
已知在低于500μg/ml的浓度下，黄连素选择性地抑制诸如金黄色葡萄球菌，B型链球菌，霍乱弧菌(Vibrio cholera)，产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)，白色念珠菌(Candida albicans)的病原菌，但却不抑制诸如植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)的有益菌(益生菌)(参见表1)。
表1 黄连素、氧化纤维素和红霉素的抗菌活性 
用5μg/ml浓度的黄连素处理诸如大肠杆菌的病原菌后，其鞭毛会脱落且不能附着于肠壁上，这一浓度远远低于最低抑制浓度(MIC)。然而，这一浓度并不会影响诸如乳酸菌的益生菌。由于其选择性地去除消化道中的病原菌而并不影响胃肠道中益生菌的寄居，所以黄连素的所述特性使其具备了作为胃肠道清洁剂的重要方面，而且还不会对所述细菌产生过量的药物压力，避免导致抗药性。
现有的广谱抗生素会不加区分地抑制消化道中的病原菌和益生菌。抗生素治疗通常会引起胃肠功能紊乱。动植物在其整个进化过程中都与微生物共生，有时相互受益，但通常是对立的关系。黄连素一种古老且普遍使用的具有先天防御机制的成分；其已被发展成对天然菌群进行控制同时对病原体进行抗击。它们在所述微生物表面上并没有特异的靶分子受体。这一特征避免了在大多数抗生素中诱导细菌产生抗药性的问题。还发现黄连素可诱导白介素-12(IL-12)(促抗感染)(pro-antiinfectious)的产生却抑制白介素-8(促炎症)的产生。这种增强宿主免疫系统的抗炎症的性质对IBD和IBS的治疗相当有效。
除了对通式(1)化合物的使用，还发现通式(2)化合物不仅具有抗菌活性，还能中和毒素，并可作为抗氧化剂使用。
从而，导致本发明的研究还公开了对肠应激综合征，炎性肠病， 大肠炎，克罗恩病和腹部疾病的治疗，所述治疗包括向需要治疗的包括人所动物给药有效量的通式(1)化合物或通式(2)化合物。
本发明还提供了促进包括人类的动物体重增加的方法，所述方法包括给药有效量的通式(1)和/或通式(2)化合物。
在下文中，可将包括通式(1)化合物和通式(2)化合物，和/或其药物可接受衍生物的胃肠道清洁组合物称为GILAX清洁剂。用于治疗的GILAX清洁剂需要量会随需要治疗的疾病性质和所述包括人类患者的动物的年龄情况不同而发生变化，最终将由当值的兽医或医生来决定。
一般而言，GILAX清洁剂中含有的通式(1)化合物与通式(2)化合物的重量比为1∶1～100，优选的重量比为1∶10～40。例如，对人而言，GILAX清洁剂(例如，重量比为1∶10的氯化黄连素和氧化纤维素)的口服剂量为275～1650mg/天。实际采用的剂量由胃肠功能紊乱的具体情况而定。对成年人而言，对IBS或抗生素治疗后胃肠功能紊乱推荐用量为每日一次，每次550mg，对IBD而言为每日两次，每次275mg，对急性腹泻或其它较为严重的疾病而言为每日四次，每次550mg。
对动物饲养，如家禽饲养业而言，可将GILAX清洁剂用作饲料添加剂从而促进生长。所述组合物优选为1～20ppm黄连素加上10～400ppm氧化纤维素；更优选为5ppm黄连素加上50ppm氧化纤维素。
在养猪业中，GILAX清洁剂可用于预防小猪腹泻。所使用的组合物中包括0.5mg～6mg通式(1)(黄连素)/kg/天和50mg～200mg通式(2)(氧化纤维素)/kg/天。
优选地，可将通式(1)化合物和通式(2)化合物与一或多种其它组分合并形成GILAX清洁剂组合物，这些组分如维生素，抗生素，防腐剂，表面活性剂，止泻剂，抗便秘剂，酶(特别是消化酶)，益生菌，草药，疫苗和溃疡治疗剂(如赤霉素和葡聚糖)。
如本发明所述，包括所述GILAX清洁剂或其药物可接受的衍生物的药物制剂可包含一或多种药物可接受的载体，以及，任选的其它治疗和/或预防组分。所述载体必须在与所述制剂中的其它成分的相容方 面是可接受的，并且不会对其接受者具有伤害。
药物制剂可以是任意适于对胃肠道进行给药的方式，包括适于口服给药和直肠给药的方式。当有可能在治疗中使用时，可将所述GILAX清洁剂作为化学原料进行给药，其优选以药物制剂来提供活性成分。在适合的时候，可将所述制剂以分散的剂量单位形式呈现，并可根据制药领域的任意公知方法进行制备。优选地，所述方法包括将所述活性化合物与液体载体或磨碎的固体载体或二者共同混合的步骤，然后，如果必要的话，将所述产物成形为所需要的剂型。
适于口服给药的药物制剂可以分散的剂量单位形式呈现，例如分别含有预定量所述活性成分的胶囊，药包或片剂；可作为粉末或颗粒呈现；作为溶液，悬液或乳剂呈现。所述活性成分可以药丸，舐剂或膏剂形式呈现。适于口服给药的片剂和胶囊可包含常规的赋型剂，例如结合剂，填充剂，润滑剂，崩解剂或湿润剂。可使用本领域公知的方法对药片进行包被。口服液体制剂可以是例如水性或油性的悬液，溶液，乳剂，糖浆或酏剂，或可以在使用前用水或其它适合载体还原的干制品。这样的液体制剂可包含常规的添加剂，例如悬浮剂，乳化剂，非水溶性载体(其可包括食用油)或防腐剂。
对诸如胃溃疡的胃肠溃疡给药而言，可采用本领域中对胃肠道给药的任意方法和制剂对GILAX清洁剂化合物或其药物可接受的衍生物进行给药。
当需要时，可采用适于将所述活性成分持续释放的剂型。
GILAX清洁剂化合物可与其它治疗药剂共同使用，例如如抗生素的抗感染剂或如赤霉素，葡聚糖，生长因子(EGF)的溃疡治疗剂，和/或如植物乳杆菌的益生菌。
可方便地将上述组合形式以药物制剂的方式进行使用，因此，这些包括如上所述通式(1)和通式(2)化合物以及药物可接受载体的制剂构成了本发明的另一方面。
当将所述GILAX清洁剂化合物与对胃肠功能紊乱及其相关病症治疗的第二活性治疗剂一同使用时，每种化合物的剂量可与其单独使用时的剂量相同或不同。本领域所属技术人员应很容易理解适合的剂 量。
可采用本领域任意的公知的类似结构化合物的制备方法制备所述GILAX清洁剂化合物及其药物可接受的衍生物。
实施例
以下将参照实施例对本发明进行说明。所述实施例仅起到说明目的作用，而不应被认为是对本发明范围的限制。
实施例1 通式(1)化合物，氯化黄连素的制备
用乙醇(10L×2)回流berberines vulgaris的根和树皮(1.5kg，磨碎)。将所述乙醇提取物过滤并减压蒸发得到棕色的油。将该残渣溶解于温的0.1M HCl溶液中(10L×2)，过滤，将所述滤液真空蒸发至约1L，然后在室温搅拌过夜。收集所述黄色沉淀并用冷水洗涤，然后再次溶解于沸水中(10L×2)，冷却至室温，经过过滤，水洗和空气干燥后得到了黄色晶体粉末的氯化黄连素(44.5g)。采用NMR分析所述晶体得到如下结果：
1H-nmr(CD3OD)×(ppm)
3.16(t，2H)，4.02(s，3H)，4.15(s，3H)，4.88(t，2H)，6.12(s，2H)，7.03(s，1H)，7.74(s，1H)，7.95(d，AB，1H)，8.15(d，AB，1H)，8.89(s，1H)，9.83(s，1H)。
实施例2 通式(2)化合物，40％氧化纤维素的制备
在低于30℃的条件下，用2小时向pH＜0.5的高碘酸(140.7g，0.6175摩尔)的搅拌水溶液(1.08L)中加入部分微晶纤维素(颗粒大小直径约为20)(250g，1.54摩尔)。将所述全部混合物在30～32℃搅拌4小时，然后在室温搅拌16小时。向所得反应混合物中加入5％氢氧化钠溶液(约480ml)，从而将pH调至5～6。将所述悬液过滤；用水洗涤所述固体(2L×4)直到所述滤液在KI-淀粉试纸上不显示出氧化剂的存在为止。然后用丙酮(0.5L)洗涤所述固体，空气干燥，从而得到白色粉末的40％氧化纤维素(215g，87％)。
实施例3 通式(2)化合物，40％氧化水溶性纤维素的制备
用两小时，向冰浴中的羧甲基纤维素(分子量250,000，DS＝0.7)(1g，6.17毫摩尔)的搅拌水溶液(25ml)中逐滴加入高碘酸钠(532.5mg，2.48毫摩尔)的水溶液。将所述反应混合物在5～10℃搅拌16小时，然后在透析管(透过分子量界限为约10,000)中在水中透析48小时。然后将所述溶液冷冻干燥，从而得到白色粉末的40％氧化水溶性纤维素(813mg，81.4％)。
实施例4 鸡的预实验
对雄性的1日龄仔鸡(白来航(white Leghorn)新罕布什尔(NewHampshire))饲喂Barastoc鸡食13天，所述鸡食中含有杆菌肽锌和D.O.T.(3，5-二硝基-邻-tuluamide)和抗氧化剂乙氧喹(ethoxyquin)及B.H.T.。在第14天，将这些鸡仔随机分成6组，每组5只，每组鸡仔的平均体重为121.4g-124.2g(在全部所述组中的方差为2.3％)。对所述鸡仔饲喂相同的基本生长饲料，所述饲料中不含有任何抗生素但却含有D.O.T.，以及下述的不同饲料添加剂：
A组：饲料添加剂为50ppm氯化黄连素。
B组：饲料添加剂为10ppm氯化黄连素。
C组：饲料添加剂为200ppm 40％氧化纤维素。
D组：饲料添加剂为100ppm 40％氧化纤维素。
E组：饲料添加剂为5ppm氯化黄连素+50ppm40％氧化纤维素。
对照组：无饲料添加剂。
对所述鸡仔继续饲喂23天。观察其摄食量，体重增加，冠色(冠色为红色说明该鸡仔处于健康状态)和死亡率。在所述实验中未出现死亡事故。在所述组中的摄食量未出现显著性差异。以显著水平p＝0.05进行双尾统计分析。所得结果如表2所示。
表2 通式(1)化合物(氯化黄连素)与通式(2)化合物(40％氧化纤维素)的组合物对鸡生长的协同效应 
在所述鸡的肉中没有检测到黄连素和氧化纤维素的存在。
实施例4说明了本发明的协同效应。从所述结果可清楚地得知，与20ppm黄连素或10ppm黄连素或200ppm氧化纤维素或100ppm氧化纤维素的单独作用相比较，5ppm黄连素+50ppm氧化纤维素的组合物给出了最佳的生长促进效果。该协同效应使得较低剂量的所述化合物的使用成为可能，从而获得较高的安全性和经济效益。
实施例5 GILAX清洁剂的制备
a)为了治疗IBS或抗生素应用后胃肠功能紊乱或腹泻，将50mg氯化黄连素与500mg 40％氧化纤维素包装入胶囊对成人进行口服给药。
b)为了治疗IBD，将25mg氯化黄连素与250mg40％氧化纤维素包装入胶囊对成人进行口服给药。
实施例6 用于治疗IBS和IBD的GILAX清洁剂和益生菌的组合
可将实施例5中的GILAX清洁剂与益生菌的制剂顺序或同时使用。空气隔离的益生菌胶囊或药片中，每颗胶囊或片剂含有0.5～1×1010 CFU。其组合物如下所示：
两岐双岐杆菌(Bifidobacterium bifidum) 30％
长双岐杆菌(Bifidobacterium longum) 20％
植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum) 10％
保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus) 10％
唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius) 10％
嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus) 20％
实施例7 通式(2)化合物，40％氧化纤维素—作为促进鸡生长的饲料添加剂
如实施例4所述进行鸡实验，但在每一实验组与对照组中有6只鸡。而且，所述饲料添加剂为1000ppm的40％氧化纤维素。所述实验组中6只鸡的生长率为3.86％(p＝0.05)，高于所述对照组中的6只鸡。
实施例8 通式(1)化合物与通式(2)化合物在小鼠模型中治疗IBD的协同效应
使用大肠炎的hFUT1小鼠模型。这为炎性肠病(IBD)的致病机理提供了启示。在无菌环境中，这些小鼠并不会发病。在人类中引起IBD的免疫功能障碍包括异常的T细胞反应性以及对胃肠道细菌耐受性的丧失。对小鼠进行通式(1)和通式(2)组合物的口服给药，观察其对消化道菌群的改变以及对大肠炎严重程度的降低。所述阳性结果说明通式(1)和通式(2)组合物对人类的IBD具有治疗性作用。
如下，进行总共5种情况的分组，每组10只小鼠。
1)对照组(未进行处理)。
2)采用13.5mg/kg/天的通式(1)化合物(氯化黄连素)进行处理(o.s.)。
3)采用114mg/kg/天的通式(2)化合物(40％氧化纤维素)进行处 理(o.s.)。
4)采用通式(1)化合物(氯化黄连素)(6.7mg/kg/天)和通式(2)化合物(40％氧化纤维素)(57mg/kg/天)的组合物进行处理(o.s.)。
5)采用通式(1)化合物(氯化黄连素)(13.5mg/kg/天)和通式(2)化合物(40％氧化纤维素)(114mg/kg/天)的组合物进行处理(o.s.)。
所得结果如表3所示。
表3 通式(1)化合物(氯化黄连素)和通式(2)化合物(40％氧化纤维素)的组合物对小鼠IBD的协同效应
| 组编号 | 处理56天后的存活率 |
| 1 | 3/10 |
| 2 | 5/10 |
| 3 | 5/10 |
| 4 | 9/10 |
| 5 | 9/10 |
实施例9 通式(1)化合物(氯化黄连素)与通式(2)化合物(40％氧化纤维素)对Balb-C小鼠的剂量耐受实验
将30只雄性和30只雌性Balb-C小鼠分成10组。如下所述，3组中每组分别有10只雄鼠和10只雌鼠。
1)对照组(没有化合物)。
2)以250mg/kg/天连续口服给药(强饲)氯化黄连素14天。
3)以1330mg/kg/天连续口服给药(强饲)40％氧化纤维素14天。
实验中的所有小鼠都存活了下来，这些小鼠都健康且所述组间无显著差异。
对来自所述实验小鼠的组织(肝，肾，肺，肠)切片进行组织学观察未发现异常。
实施例10 断奶后GILAX作为饲料添加剂对猪健康的评估
大多数猪场都采用某些断奶共混合物、限定年龄分组分隔以及在场地面积之间的常规的猪流动措施，以进行传统的连续流动系统进行运转。这些因素可以导致断奶后的腹泻事件。本实施例的目的在于观察GILAX清洁剂是否能对断奶提供有效的健康保护。
采用随机分组设计对断奶的每种处理进行性别匹配的单独分栏。每栏有15只猪仔(21日龄)，采用了3栏。
1)阳性对照。所述猪仔以50mg/kg/天接受饲料中的阿莫西林21天。
2)阴性对照。所述猪仔不接受药物性的饲料和水21天。
3)GILAX清洁剂处理。所述猪仔接受饲料GILAX清洁剂(5mg/kg/天氯化黄连素+50mg/kg/天40％氧化纤维素)21天。
对所述研究过程中出现的任意生病猪仔进行可注射性阿莫西林给药(2g/天，每天2次)。在该研究中，第1组(阿莫西林)和第3组(GILAX)全部健康，不需要可注射性的阿莫西林。第2组(阴性对照)中有2只猪仔患病，并注射了抗生素。
参考文献
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美国专利第2,801,216号.
美国专利第3,016,328号.
美国专利第3,679,792号.
美国专利第4,034,084号.
a)美国专利第6,410,040号.
b)PCT/AU96/00328。
Claims (22)
1.用于治疗胃肠功能紊乱或相关病症和/或促进动物体重增加的包括通式(1)化合物和多聚二醛的组合物，其中通式(1)是：
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10为H，R11和R12共同形成＝CH2；且
X选自Cl，Br，SO4，I和R13COO，其中R13是CH3或多元酸；
所述多聚二醛是具有40％二醛基团的氧化纤维素；以及
所述胃肠功能紊乱或相关病症是炎性肠病。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述动物包括人类和其它灵长类动物，包括家禽的鸟类，包括牛，绵羊，鹿和猪的有蹄动物，包括甲壳类动物和软体动物的鱼类，爬行动物，啮齿动物，犬科动物和猫科动物。
3.如权利要求1-2中任一权利要求所述的组合物，其中X-为Cl，所以通式(1)为氯化黄连素。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述具有40％二醛基团的氧化纤维素的分子量为1,000-1,000,000。
5.如权利要求4所述的组合物，其中所述具有40％二醛基团的氧化纤维素的分子量为10,000-750,000。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述具有40％二醛基团的氧化纤维素是水不溶性的且其颗粒尺寸为5μ-100μ。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述具有40％二醛基团的氧化纤维素的颗粒尺寸为5μ-30μ。
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述通式(1)化合物与所述具有40％二醛基团的氧化纤维素的重量比为1∶1-1∶100。
9.如权利要求8所述的组合物，其中所述通式(1)化合物与所述具有40％二醛基团的氧化纤维素的重量比为1∶10-1∶40。
10.如权利要求1所述的组合物，其用于促进人类和其它灵长类动物，鸟类，有蹄动物，鱼类，爬行动物，啮齿动物，犬科动物和猫科动物的体重增加。
11.包括权利要求1所定义的通式(1)化合物和具有40％二醛基团的氧化纤维素、以及一或多种其它活性成分的药物组合物，所述其它活性成分选自维生素、抗生素、防腐剂、表面活性剂、止泻剂、抗便秘剂、包括消化酶的酶、益生菌、草药、疫苗、溃疡治疗剂、生长因子、赤霉素和葡聚糖。
12.包括权利要求1所定义的通式(1)化合物和具有40％二醛基团的氧化纤维素、以及一或多种其它活性成分的药物组合物，所述其它活性成分选自其它聚二醛，维生素，抗生素，防腐剂，表面活性剂，止泻剂，抗便秘剂，包括消化酶的酶，益生菌，草药，疫苗，溃疡治疗剂，生长因子，赤霉素和葡聚糖。
13.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述组合物还含有一或多种药物可接受的赋型剂，所述赋型剂选自结合剂，润滑剂，填充剂，崩解剂，湿润剂，悬浮剂，增稠剂，缓冲剂以及等渗调节剂。
14.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述组合物还含有一或多种药物可接受的赋型剂，所述赋型剂选自结合剂，润滑剂，填充剂，崩解剂，湿润剂，悬浮剂，增稠剂，缓冲剂以及等渗调节剂。
15.包括一定量的权利要求1所定义的通式(1)化合物和一定量的具有40％二醛基团的氧化纤维素的试剂盒，所述试剂盒用于治疗炎性肠病；并用于促进包括人类的动物的体重增加。
16.如权利要求15所述的试剂盒，其中所述权利要求1所定义的通式(1)化合物的量与所述具有40％二醛基团的氧化纤维素的量的重量比为1∶1-1∶100。
17.如权利要求16所述的试剂盒，其中所述权利要求1所定义的通式(1)的化合物的量与所述具有40％二醛基团的氧化纤维素的量的重量比为1∶10-1∶40。
18.权利要求1所定义的通式(1)化合物和具有40％二醛基团的氧化纤维素在制备用于治疗胃肠功能紊乱或相关病症，或用于促进包括人类的动物体重增加的组合物中的用途，所述胃肠功能紊乱或相关病症为炎性肠病。
19.如权利要求18所述的权利要求1所定义的通式(1)化合物和具有40％二醛基团的氧化纤维素的用途，其中所述权利要求1所定义的通式(1)化合物为氯化黄连素。
20.含有0.1-50ppm的权利要求1所定义的通式(1)化合物和1-400ppm的具有40％二醛基团的氧化纤维素的改良的食物。
21.如权利要求20所述的改良的食物，其中所述食物含有2-10ppm的权利要求1所定义的通式(1)化合物和10-200ppm的具有40％二醛基团的氧化纤维素。
22.如权利要求20所述的改良的食物，其中权利要求1所定义的通式(1)为氯化黄连素。
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