CN1835719A - 改善人工晶状体插入器润滑性的热处理 - Google Patents

改善人工晶状体插入器润滑性的热处理 Download PDF

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Abstract

本申请提供了一种提高植入物递送装置的润滑性的方法。本发明提供的用于提高人工晶状体插入器润滑性的方法降低了将人工晶状体从人工晶状体插入器中释放出来所需的力。通过降低从插入器中释放人工晶状体所需的力改善了人工晶状体的递送。

Description

改善人工晶状体插入器润滑性的热处理
技术领域
本发明涉及用于提高植入物递送装置润滑性的方法，更具体地，本发明涉及提高人工晶状体(intraocular lens)插入器润滑性以降低将人工晶状体从插入器中送出所需的力的方法。
背景技术
眼睛的天然晶状体在将光线集中到视网膜上以获得合适的视觉方面起着重要的作用。然而，由于受伤、或由于由年龄或疾病引起的白内障的形成，通过天然晶状体的视力可能会受损。为了恢复视力，通常用人工晶状体代替天然晶状体。也可以植入人工晶状体进行屈光矫正。
目前已开发了多种移除人工晶状体的外科方法。典型地，将纤细的器具通过小切口插入眼睛中以与晶状体接触。所述器具包括超声震动以乳化晶状体的切割尖端。然后将晶状体的乳化碎片通过设置在切割尖端中的通道从眼睛中吸出。由于所用器具的纤细使得晶状体能够通过眼睛中的小切口中取出。与其它需要大切口的方法相比，使用小切口能够减少手术过程中和手术后的外伤和并发症。
由于移除晶状体需要的切口很小，因此用于代替晶状体的眼内植入物的开发朝着无需增大切口的柔性植入物的方向发展。人工晶状体一般包括通常为盘状的用于将光线集中到视网膜上的镜片和用于将镜片定位在眼镜内的合适位置的向外延伸的触觉部件(hapticportion)。晶状体的柔软特性使得其能够折叠和压缩以占据较小的截面，从而有利于通过窄的切口进入眼睛中。一旦插入并通过切口，晶状体可以扩展成原始的大小和形状。
至今已开发了多种通过小切口将柔性人工晶状体插入到眼睛中的装置。例如，授予Bartell的美国专利US 4,681,102使用铰链式元件(hinged cartridge)包围晶状体以将其折叠成狭窄的外形。所述铰链式元件放置在将折叠的晶状体送入眼睛中的插入机构中。然而，在上述操作中插入器需要操作和组装多个元件。在授予Rheinish等人的美国专利US 5,275,604中将晶状体推过形成有凹槽中的狭窄的内腔，以便在将晶状体推向眼睛时将晶状体折叠成更小的尺寸。采用特别的方式在变细的内腔中制备螺旋凹槽即使不是不可能也是很困难的。在授予Rheinish等人的美国专利US 5,304,182中，横向推动卷曲构件以将晶状体折叠成足以通过狭窄切口的小尺寸。然而，没有提供确保所述卷曲构件完全闭合的锁闭装置。
当晶状体从插入器中释放到眼睛中时，晶状体的弹性使得晶状体打开并保持自然形状。然而，为了使晶状体通过插入器和小切口，需要对晶状体进行相当大程度的折叠和/或压缩，因而需要对晶状体施加相当大的作用力和明显的压力。结果，晶状体常常以相当大的作用力和速度离开释放物。晶状体的这种强大的不可控制的释放力作用到眼睛内部，从而可能引起对眼睛的伤害。
而且，由于摩擦，许多插入器不能保证晶状体在进入眼睛中时的正确定位。结果，当晶状体被推过插入器时，晶状体可能因摩擦或摩擦面而沿纵轴旋转或转动。然而，大多数晶状体被制成设置在眼睛内的特定取向上。因此，晶状体的这种转动可能导致晶状体在眼睛中的取向不合适。
发明内容
本发明涉及改善植入物递送装置润滑性的方法，所述植入物递送装置包括但不限于人工晶状体插入器。根据本发明，人工晶状体插入器可以用各种合适的材料制成，例如但不限于聚碳酸酯和聚丙烯。典型地，使用润滑剂来提高这种装置的润滑性。根据本发明的优选方法，已经发现润滑聚丙烯人工晶状体插入器的最佳润滑剂为熔点较低的α型甘油单脂肪酸酯。长期以来一直认为，天然脂肪和油(甘油三酸酯)可能以一种以上的晶体的形式存在，这种现象称为多晶现象。用于本发明的理想的单酸甘油酯润滑剂呈现多晶现象(polymorphism)，在最不稳定的α型和中等稳定的β’型和相对稳定的β型之间变化。从润滑性角度考虑，最希望是α型。因此，可以通过控制润滑剂显示的多晶现象来提高润滑性。所以，本发明优选的方法将一种或多种熔点相对高的多晶型物转化成一种或多种熔点相对低的多晶型物(polymorph)，以提高润滑性，从而降低将人工晶状体从递送装置递送到眼睛中所需的力。
具体实施方式
本发明的方法包括热处理以提高植入物递送装置的润滑性，所述植入物递送装置包括但不限于人工晶状体(IOL)插入器。可以通过与对照装置相比从热处理过的递送装置中取出人工晶状体所需的力的降低，来测量润滑性的提高。除了润滑性的提高，根据本发明的热处理还能提高装置的可用保存期限。本发明方法对依赖内润滑剂的“起霜”(blooming)或涂覆外润滑剂的润滑作用的各种由聚合组合物制备的递送装置或IOL插入器均适用。实现本发明目的的合适的润滑剂包括但不限于一种或多种饱和甘油单脂肪酸酯，即饱和脂肪酸的甘油单酸酯，例如但不限于单月桂酸甘油酯(GML)、单肉豆蔻酸甘油酯(GMM)、单棕榈酸甘油酯(GMP)、单硬脂酸甘油酯(GMS)、单花生酸甘油酯(GMA)、单山嵛酸甘油酯(GMB)、单二十四烷酸甘油酯(GMG)、单褐煤酸甘油酯(GMT)或者它们的组合。
为了使IOL(例如但不限于硅氧烷IOL)顺利通过递送装置如MPortTM插入器(博士伦公司，Rochester，New York)进行递送，润滑剂(如GSM)必须首先起霜或迁移到插入器尖端表面，或者例如以在表面形成涂层的形式提供在表面上。已经发现插入器的递送性能随时间的延长和储存温度的升高而下降，即使增大润滑剂在插入器尖端表面的用量也无济于事。在进行上述研究时发现，从插入器递送或提供IOL所需的力取决于插入器表面上的润滑剂的晶型。
优选的润滑油(如GMS)能够以至少三种主要晶型存在，即α、β’和β。已经发现较差的插入性能与最稳定的晶型即GMS的β多晶型物有关，或者可能由β多晶型物引起的；而较好的插入性能则与较不稳定形式即GMS的α、β’多晶型物有关。在研究插入器时，通过将操作性差的插入器加热到稍高于稳定的β型熔点后冷却到室温以再生熔点较低、润滑性更好的α型即可获得较好的操作性能。插入器表面GMS的不同晶型的存在可通过由示差扫描量热法(DSC)测得的多晶型物的不同熔点来展示。
根据本发明的方法，通过在制备过程中将插入器在β型脂肪酸甘油单酸酯的熔点或以上的某个温度进行热处理可以提高插入器的使用寿命和储存期限，同时提高性能稳定性。所述热处理可以在插入器的消毒前或消毒后进行。在本发明的一种优选方法中，热处理方法包括将具有GMS内润滑剂的聚合递送装置加热至约70-90℃，更优选加热至74-85℃，最优选加热至76-85℃，持续约10分钟至4小时，更优选15分钟至2小时，最优选20分钟至1小时。一般地说，随着热处理温度的升高，所需的时间减少；随着热处理温度的降低，所需时间增长。而且，虽然在环氧乙烷(EtO)消毒前或消毒后对插入器进行热处理可以提高润滑性，但在环氧乙烷消毒后进行热处理可以最大程度地提高插入器的润滑性。本发明提高递送装置润滑性的方法将通过下述实施例进行更加详细的描述。
实施例1甘油单硬脂酸酯/甘油单棕榈酸酯的多晶现象以及其对插入器润滑件的功效
215个MPort插入器得自同一批即Lot S7860，到测试时它们已生产2个月。在这些插入器中，43个插入器(A组)用于初始的Instron和DSC表征。另外43个插入器(C组)在约-24℃下老化72小时后用与A组相同的方式进行表征，215个插入器中的129个插入器在60℃下加热72小时。129个加热的插入器中的43个(B组)用与A组相同的方式进行表征，剩下的86个插入器在85℃下加热20分钟。这86个加热的插入器中的43个(D组)又用与A组相同的方式进行表征。将所述86个加热的插入器中剩下的43个(E组)在60℃下加热72小时，然后用与A组相同的方式进行表征。
所有的Instron测试在十字头速率为200毫米/分钟下进行。Amvisc PlusTM(博士伦公司)用作外润滑剂，将市售可得的SoFlexTM(博士伦公司)Model LI61U、+21D、Lots 62CF、60RD和62RX型人工晶状体用作测试晶状体。Instron测试结果在下表1中给出。
               表1Instron测试结果
  组别   力(克)   SD(克)   测试数目
  A   648   129   20
  B   913   252   20
  C   578   145   20
  D   404   36   20
  E   314   26   20
插入器尖端上的DSC测试用Model 2920 Modulated DSC(TAInstruments，New Castle，Delaware)进行。使用每个尖端(每种情况下测三个尖端)来填充两个样品盘(pan)，这两个样品盘都以10℃/分钟的升温速度从-50℃升温至230℃。测定从0℃至100℃的吸热量下降值。DSC测试结果在下表2中给出。
  表2示差扫描量热测量结果
  组别   峰值吸热(℃)
  A   78
  B   79.5
  C   77
  D   72.5
  E   73
基于上述由DSC观察到的峰值吸热温度，显然A组和B组插入器尖端表面的添加剂以β型为主(77-80℃)，D组和E组插入器尖端表面的添加剂以α型为主(72-73℃)。
上述研究结果表明，插入器性能很可能与GMS的晶型有关。具有较高熔点的β多晶型物对提高润滑性无益。低熔点的α型多晶型物表现出更好的润滑性。
实施例2MPort插入器的热处理
该研究是为了确定为降低将晶状体从MPort插入器中剥离所需的递送力的热处理的有效温度范围。研究发现，70℃太低，90℃太高，均不能最大程度地降低所需的力。在80℃获得最佳效果。发现在75-85℃范围内加热MPort插入器可以通过降低释放晶状体所需的力来提高插入器性能。发现在60℃或更低或者100℃以上温度下加热MPort插入器会增加释放晶状体所需的力。
对MPort插入器在不同温度和不同时间段加热进行的热处理研究结果在下表3中进行了总结。
表3测试样品列表
  插入器组别   条件   Instron/DSC插入器编号   GC插入器编号
  1   未经热处理，对照   16   5
  2   70℃、10分钟   16   5
  3   70℃、40分钟   16   5
  4   70℃、70分钟   16   5
  5   80℃、10分钟   16   5
  6   80℃、40分钟   16   5
  7   80℃、70分钟   16   5
  8   90℃、10分钟   16   5
  9   90℃、40分钟   16   5
  10   90℃、70分钟   16   5
将九组插入器热处理3天以上(每个炉温点下分别保持一天)。炉子首先预热到所需的设置温度。35个完全组装且未包装的插入器在室温下(RT)散布在金属丝制成的炉架上。所述炉架在炉中放置的时间为所需的时间加1分钟，即11、41和71分钟。冷却到室温后，将插入器放置在聚乙烯(PE)袋中并在5℃下储存直至测试时。
Instron、DSC和气相色谱(GC)测试结果在下表4中进行了总结。通过从后部载物平台(the rear loading deck)和手指边缘面(fingerflange area)上物理刮下起霜的添加剂，并将刮下的添加剂放入样品盒中进行DSC分析。使用DSC7仪(Perkin-Elmer，Norwalk，Connecticut)以5℃/分钟的升温速度从0℃升温至100℃下进行分析。起霜的GMS的量的定量分析通过用氯仿清洗插入器尖端的内腔，并通过气相色谱分析提取物来完成。
                            表4研究结果
  插入器组别   Instron，F   Instron，SD   DSC   表面浓度
  1   642   78   74.3   18
  2   421   40   75.4   18
  3   452   40   75.4   16
  4   459   43   75.7   20
  5   319   52   69.7   16
  6   322   38   69.2   6
  7   321   69   68.8   9
  8   361   84   69.2   9
  9   524   60   IS   ＜2
  10   1065   182   IS   ＜2
Instron，F＝以克计的平均Instron力
Instron，SD＝以克计的Instron标准偏差
DSC＝以℃表示的主要DSC吸热值
表面浓度＝以微克/尖端表示的润滑剂的表面浓度
IS＝用于测试的样品量不足
在3个80℃间隔中，递送力的降低最明显。与未加热的对照组相比，在90℃下延长加热有副作用。与80℃以及对照组相比，在70℃下加热引起的递送力的降低为中等。
DSC数据表明，70℃时插入器润滑剂不熔，80℃时插入器润滑剂熔化，在冷却时形成α多晶型物。在80℃加热10分钟的插入器润滑剂出现两个熔化吸热值，表明仅仅部分熔化。在90℃，由于从表面刮下的润滑剂样品量不足，因而未能获得40分钟和70分钟的DSC数据。
GC数据表明，处理后表面上润滑剂添加剂的量取决于时间和温度。在70℃，表面残留的GMS的量在三个测量间隔都相当稳定。在80℃和90℃，GMS的量随着时间而减少，这表明GMS重新溶解在聚丙烯中。
实施例3对插入器热处理的精细研究
为了确定为降低将晶状体从MPort插入器中排出所需的递送力的热处理的有效温度范围，本实施例作了进一步的研究。研究结果表明，为获得作为所测最小递送力的最佳性能，插入器在76℃下至少可暴露15分钟，最多可暴露4天。在80和84℃，实现最佳性能的暴露范围分别为15分钟至2小时和15分钟至1小时。递送力特性随着加热的延长而劣化的现象可通过插入器表面上缺少GMS来解释。
发现将插入器加热到GMS熔点以上可以提高插入器性能，即与不加热的对照样相比所需的递送力更小。通过热处理来降低插入力或递送力有个温度和时间范围。最大效率的温度下限被认为是β多晶型物的熔点即76℃，上限为90℃，但暴露时间必须短如不超过10分钟。在高于GMS熔点温度下，GMS停止起霜而极有可能重新溶解在聚丙烯中。溶解速率随温度升高而加快，因此，在80℃下表面GMS可以维持比在90℃下更长的时间。
下表5确定并给出了在各种条件下加热的插入器的数量。
                        表5测试样品列表
  时间/温度   76℃   80℃   84℃
  15分钟   20-组1   20-组6   20-组11
  30分钟   20-组2   20-组7   20-组12
  1小时   20-组3   20-组8   20-组13
  2小时   20-组4   20-组9   20-组14
  4小时   20-组5   20-组10   20-组15
另外的20个插入器称为组16，即“未经处理的情况”或对照组，因此测试插入器的总数为320。
对完全组装且打开包装的插入器单元进行热处理。用校准后的Blue-M的强制空气炉来调节温度。炉子预热到所需的设定点。将20个测试单元在室温下散布在金属丝制成的炉架上，并在炉中放置15分钟。在另一个炉架上，20个测试单元在炉中放置指定的30分钟间隔。随后以1小时、2小时和4小时的指定间隔重复相同的步骤。当炉门关上时开始计时。冷却到室温后，每组插入器在5℃下冷藏直至进行测试。
对于每个指定间隔，进行下述测试。
1、使用Amvisc PlusTM(博士伦公司)以200毫米/分钟的速度进行Instron递送(每个间隔10个单元)。记录峰值力。10个单元中的5个从DSC分析获得(如下)。SoFlexTMModel LI61U人工晶状体(+20D、+20.5D、+21D、+21.5D和+22D)用作测试晶状体(每个测试中包括两种倍率(power))。
2、每个间隔保留5个单元用于DSC测试。从后部载物平台和手指边缘面上刮下添加剂，并将刮下的添加剂放入DSC样品盒中，以5℃/分钟的升温速度将温度从0℃升至100℃。由于可以从插入器上刮下的GMS量在变，因此每个样品盒中使用1-5个插入器，每个间隔使用一个样品盒。将GMS从插入器的非功能区刮下后，对5个单元进行Instron测试(如上)。
3、每个间隔保留5个单元用于GC测试。进行有限次的DSC测试。对来自组1(热暴露最少的组)的表面刮落物的分析表明表面添加剂已经熔化并且以α多晶型物的形式重结晶(吸热值为69.7℃)。通过比较，对照组16的刮落物的吸热值为75.4℃。对76℃处理单元的残留物测得的结果与组1相同，但随着暴露时间增长，刮落物的量减少。由于GMS在76℃下在15分钟内熔化，因此无需对已经在更高温度下暴露更长时间的残留的样品进行测试。
在下表6中总结出了Instron、DSC和气相(GC)的测试结果。
                                  表6研究结果
  样品组别   条件   Instron，F   Instron，SD   DSC   表面浓度
  1   76℃-15分钟   361   12   69.7   6.0
  2   76℃-30分钟   358   25   69.5   4.6
  3   76℃-1小时   356   23   69.5   3.1
  4   76℃-2小时   346   32   69.2   1.9
  5   76℃-4小时   353   22   NR   1.6
  6   80℃-15分钟   331   17   69.9   6.1
  7   80℃-30分钟   325   16   NR   2.7
  8   80℃-1小时   322   18   NR   1.1
  9   80℃-2小时   335   26   NR   ≤0.4
  10   80℃-4小时   381   36   NR   ≤0.4
  11   84℃-15分钟   350   23   NR   6.8
  12   84℃-30分钟   356   28   NR   2.7
  13   84℃-1小时   352   21   NR   2.0
  14   84℃-2小时   404   36   NR   ≤0.4
  15   84℃-4小时   645   127   NR   ≤0.4
  16   对照-未加热   516   62   75.4   7.1
Instron，F＝以克计的平均Instron力
Instron，SD＝以克计的Instron标准偏差
DSC＝以℃表示的主要DSC吸热值
表面浓度＝以微克/尖端表示的润滑剂的表面浓度
NR＝未记录
热处理将平均递送力从516克降至300多克。在76℃，在15分钟和4小时的指定间隔之间没有明显的递送力的差别。在80℃，4小时间隔的平均递送力增加。在84℃，2小时间隔的平均递送力增加了。因而，在76℃、80℃和84℃下实现最低递送力的最大暴露时间分别为4小时、2小时和1小时。
Instron递送力结果可用插入器装置表面的GMS(以α多晶型的形式)的量来解释。观察发现，在研究的各种温度下，表面GMS浓度随时间而减小，减小的速率与温度成正比。只要有可检测量的GMS即可观察到好的递送特性，在有些情况下，即使检测不到添加剂(如在80℃下加热2小时)也可观察到好的递送特性。然而，检测不到GMS时通常需要更高的递送力。GMS的GC检测限为约0.4微克/尖端。
实施例4对在环氧乙烷消毒前后进行85℃热处理的评价
在本研究中，在环氧乙烷消毒前后在85℃下热处理插入器，然后与对照样品比较，以确定在制备过程中哪个阶段的热处理能取得最好的效果。插入器在50℃下老化12周以确定对哪个间隔的热处理有效。结果清楚地表明在环氧乙烷消毒后进行热处理是优选的。正如50℃下的老化评估结果所示，在环氧乙烷消毒前进行热处理的插入器仅仅稍微优于不进行热处理的情况。在环氧乙烷消毒后进行热处理的插入器即使在50℃老化12周以后的性能仍然非常好。在每一个间隔，通过Instron递送力、定量表面GMS的GC和确定GMS晶型的DSC进行表征。
通过将金属丝盘(每个2×50-60单元)在预热的强制空气炉中在85℃下放置30分钟，对在未包装的但完全组装的MPort插入器进行热处理。在盘上将插入器用空气冷却过夜。将待老化的插入器用铝箔包装(20每间隔)，维持在50℃下在强制空气炉中老化。老化样品在5℃的大冰箱(walk-in refrigerator)中存放至分析当天。在大多数情况下，在停止老化的当天将老化插入器的刮落物用于DSC分析。大多数情况下，老化间隔期满的3-4天内能获得Instron数据。使用Amvisc Plus以200毫米/分钟的速度获得Instron递送力。均使用SoFlex Model Li61U IOL。晶状体的倍率范围为+20到+20D。GC样品在分析前进行长时间冷冻。表面清洗的尖端的GC分析按照前述步骤进行。
根据下表7所示测试样品列表对样品插入器进行热处理。研究结果如下表8所示。
           表7测试样品列表
  样品   条件
  A组   模制所得，未经处理
  B组   仅用环氧乙烷消毒(对照)
  C组   仅经过85℃热处理
  D组   在85℃热处理后进行环氧乙烷消毒
  E组   环氧乙烷消毒后进行85℃热处理
                                    表8研究结果
  样品   组别   条件   Instron，F   Instron，SD   DSC   表面浓度
  1   A   模制所得   603   77   IS   ≤0.4
  2   B   模制所得+EtO   313   24   75.0   19.4
  3   B   2星期   749   142   75.7   114
  4   B   4星期   702   98   75.9   150
  5   B   6星期   929   249   75.2   247
  6   B   12星期   880   172   74.8   202
  7   C   模制所得+85℃   566   83   IS   ≤0.4
  8   D   85℃+EtO   304   35   69.5   13.7
  9   D   2星期   452   26   75.4   117
  10   D   4星期   534   60   75.0   164
  11   D   6星期   623   139   74.6   209
  12   D   12星期   746   151   69.9   245
  13   E   85℃+EtO   368   85   69.0   7
  14   E   2星期   348   35   69.7   81
  15   E   4星期   371   24   75.0   88
  16   E   6星期   381   68   74.8   138
  17   E   12星期   478   73   74.1   152
Instron，F＝以克计的平均Instron力
Instron，SD＝以克计的Instron标准偏差
DSC＝以℃表示的主要DSC吸热值
IS＝用于测试的样品量不足
研究结果表明，在初始间隔，对于B、D和E组所需的力几乎相等。由于老化，B组和D组显示高得多的递送力，而E组的递送力增加没有这么明显。B组和D组的GMS起霜速率(bloom rate)几乎相同，而E组的起霜速率稍低。一般地，较高的递送力与添加剂的较高起霜有关。
相应地，本发明的研究清楚地表明，85℃的热处理是EtO消毒后的首选。消毒过程对热处理有负面影响。平均插入器递送力随老化而增加。这在所有三个试验组中都出现了，但在EtO消毒后进行热处理的组中表现较不明显。递送力增加与表面GMS的量增加和熔点较高的多晶型物的增加有关。
实施例5消毒前使用85℃热处理的MPort插入器的使用期限的稳定件
发现MPort插入器在85℃的热处理能如下所述提高插入器性能。据认为通过熔化不需要的β晶型GMS并形成更需要的α型，提高了插入器性能。在本研究中，评定消毒前即刻进行85℃热处理的MPort插入器的有效使用寿命。为了促使添加剂在85℃热处理及随后的消毒之前起霜，组合部分首先在50和60℃下热处理24小时。测试插入器和对照插入器在25℃和50℃下进行老化，并通过Instron、DSC和GC在不同间隔进行表征。
组装一批640个插入器。在这640个插入器中，保留200个组装单元用作对照(A组)。另220个组装插入器单元放置在炉盘上并在50℃的强制空气炉中加热24小时(B组)。另220个组装插入器单元放置在炉盘上并在60℃的强制空气炉中加热24小时(C组)。来自B组的200个单元和来自C组的200个单元在85℃下加热20分钟。然后根据标准操作程序将来自A组、B组和C组的单元进行包装和消毒。然后将上述单元在室温和50℃下进行老化，结果在下表9中给出。
                                      表9研究结果
  样品   组别   条件   Instron，F   Instron，SD   DSC   表面浓度
  1   A   模制所得   859   243   IS   ≤0.4
  2   A   EtO后   410   134   75.0   5.5
  3   A   2星期，50℃   991   201   75.2   81.9
  4   A   4星期，50℃   834   138   75.2   183.2
  5   A   6星期，50℃   1170   311   75.0   103.9
  6   A   2星期，25℃   569   182   74.6   16.8
  7   A   4星期，25℃   481   34   75.0   7.0
  8   A   8星期，25℃   582   135   74.3   19.9
  9   A   13星期，25℃   679   94   73.9   15.5
  10   A   26星期，25℃   596   93   73.9   26.4
  11   B   50℃后   354   29   71.5   12
  12   B   50℃&85℃后   301   27   68.8   IS
  13   B   EtO后   359   138   75.0   6.3
  14   B   2星期，50℃   790   231   75.2   82.2
  15   B   4星期，50℃   703   111   75.0   186.5
  16   B   6星期，50℃   1125   348   75.0   108.6
  17   B   2星期，25℃   438   186   74.8   6.4
  18   B   4星期，25℃   375   34   74.8   6.6
  19   B   8星期，25℃   419   35   74.3   18.7
  20   B   13星期，25℃   540   67   74.3   20.2
  21   B   26星期，25℃   422   60   73.9   31.6
  22   C   60℃后   349   21   73.7   10.0
  23   C   60℃&85℃后   298   13   68.8   4.0
  24   C   EtO后   321   32   74.8   10.8
  25   C   2星期，50℃   611   115   75.0   73.2
  26   C   4星期，50℃   804   189   74.8   186.2
  27   C   6星期，50℃   974   192   74.6   107
  28   C   2星期，25℃   402   122   74.3   11.2
  29   C   4星期，25℃   383   27   74.8   11.2
  30   C   8星期，25℃   423   48   74.3   18.9
  31   C   13星期，25℃   522   57   74.3   20.9
  32   C   26星期，25℃   433   104   73.9   29.6
Instron，F＝以克计的平均Instron力
Instron，SD＝以克计的Instron标准偏差
DSC＝以℃表示的主要DSC吸热值
表面浓度＝以微克/尖端表示的润滑剂的表面浓度
IS＝用于测试的样品量不足
为了进行所述研究，将室温(RT)定义为环境温度即25±2℃。加速老化在维持在50℃的强制空气炉中进行。去除老化样品的包装以节省炉内空间。在每个间隔，进行下述测试。
1、使用Amvisc PlusTM(博士伦公司)以200毫米/分钟的速度进行Instron递送(每个间隔10个单元)。记录峰值力。10个单元中的5个用DSC分析获得(如下)。SoFlexTMModel LI61U人工晶状体(+20D、+20.5D、+21D、+21.5D和+22D)用作测试晶状体(每个测试中包括两种倍率)。
2、每个间隔保留5个插入器单元用于DSC测试。从后部载物平台和手指边缘面上刮下添加剂，并将刮下的添加剂放入DSC样品盒中，以5℃/分钟的升温速度将温度从0℃升至100℃。由于可以从插入器上刮下的GMS量在变，因此每个样品盒中使用1-5个插入器，每个间隔使用一个样品盒。将GMS从插入器的非功能区刮下后，对5个单元进行Instron测试(如上)。
3、每个间隔保留5个单元用于GC测试。对插入器的80℃或以上的热处理使得表面的添加剂减少。据认为在刚模制的部件表面上没有足够的表面添加剂，以至于在85℃热处理后几乎没有表面添加剂残留。为此，将组装的插入器在50℃和60℃加热24小时以便在85℃处理前能有效起霜。在刚模制的插入器上没有检测到表面添加剂(定量极限为0.4微克/尖端)。在50℃和60℃加热24小时后所得添加剂表面浓度分别为12和10微克/尖端。正如所预计的，85℃热处理分别使表面添加剂的量降至小于0.4微克/尖端和4微克/尖端。EtO消毒后，A、B和C组的添加剂浓度分别为5.5、6.3和10.8微克/尖端。
起霜样品在71-74℃范围内显示两个DSC吸热值。较低的熔化吸热值表明后85℃热处理后的B组和C组导致α多晶型物。将EtO消毒后的样品似乎仅为β型(A组)或α和β型混合物(B组和C组)。
刚模制的插入器具有相对高的平均递送力(859克)和40％的故障率。消毒使A组插入器的平均递送力降至410克。起霜样品以约350克的平均力递送IOL。85℃的热处理进一步使平均递送力降至300克范围内。消毒使B组和C组的平均递送力分别增加至359克和321克。
对在50℃下老化2、4和6星期的插入器进行平均递送力测试。在两星期时，老化明显有利于C组插入器，但这种递送力降低在4星期和6星期后消失了。50℃老化后，所有组的递送力都明显增加。还测定了50℃老化的插入器的起霜速率。所有三组均严重起霜，并且起霜速率相同。
对25℃老化2、4、8、13和26星期的插入器进行平均递送力测试。平均递送力的增加没有50℃老化时明显。26星期后，A组插入器递送力增加45％，而B组和C组分别增加18％和35％。总的来说，就平均递送力而言，B组和C组在26星期后递送晶状体的力比A组分别少174克和163克。还测定了25℃老化插入器的起霜速率。所有三组插入器的添加剂以相似的速率和明显低于50℃老化的插入器的起霜水平起霜。总之，MPort插入器在EtO消毒前在85℃下热处理20分钟是降低平均Instron插入力的有效方法。
实施例6消毒后使用80℃热处理的MPort插入器的使用期限的稳定性
发现MPort插入器在EtO消毒后在80℃下热处理60分钟能如下所述提高插入器性能。据认为通过熔化不需要的β晶型GMS并形成更需要的α型，提高了插入器性能。在本研究中，评定消毒后立即进行80℃热处理的MPort插入器的有效使用寿命。测试插入器和对照插入器在5℃、25℃和50℃下进行老化，并通过Instron、DSC和GC在不同间隔下进行表征。
将一批560个消毒后的MPort插入器用于本研究中。将一半的插入器打开包装并在80℃下热处理60分钟。这些测试单元在聚乙烯袋中进行老化。剩下的280个对照单元在原始包装中在5℃和25℃下，并在50℃下在聚乙烯袋中进行老化。样品列表如下表10所示，研究结果在下表11中给出。
                    表10测试样品列表
  条件   测试样品编号(80℃热处理)   对照样品编号(未处理)
  初始   20   20
  4星期，5℃   20   20
  8星期，5℃   20   20
  13星期，5℃   20   20
  26星期，5℃   20   20
  52星期，5℃   20   20
  2星期，25℃   20   20
  4星期，25℃   20   20
  8星期，25℃   20   20
  13星期，25℃   20   20
  26星期，25℃   20   20
  2星期，50℃   20   20
  4星期，50℃   20   20
  6星期，50℃   20   20
                                  表11研究结果
  条件   样品   Instron，F   Instron，SD   DSC   表面浓度
  初始   测试   320   21   69.0   8.2
  对照   456   16   75.0   18.9
  4星期，5℃   测试   334   31   68.8   8.8
  对照   475   55   75.0   12.5
  8星期，5℃   测试   369   23   69.2   4.3
  对照   499   29   75.2   12.0
  13星期，5℃   测试   322   18   69.2   2.5
  对照   439   31   75.2   9.8
  26星期，5℃   测试   394   30   69.2   4.9
  对照   502   43   75.2   6.7
  52星期，5℃   测试   327   20   68.8   11.7
  对照   467   35   75.2   26.5
  2星期，25℃   测试   332   21   NR   10.6
  对照   547   30   NR   23.7
  4星期，25℃   测试   378   21   67.7   10.7
  对照   543   39   75.0   15.9
  8星期，25℃   测试   445   16   68.1   6.1
  对照   572   30   75.4   18.7
  13星期，25℃   测试   382   31   67.7   1.8
  对照   511   57   74.6   10
  26星期，25℃   测试   469   35   67.3   10.3
  对照   585   51   74.6   12.3
  2星期，50℃   测试   383   21   NR   70.7
  对照   751   91   NR   101.9
  4星期，50℃   测试   413   35   69.5   74.8
  对照   684   68   75.2   109.2
  6星期，50℃   测试   494   61   74.6   99.5
  对照   812   122   75.9   134.1
Instron，F＝以克计的平均Instron力
Instron，SD＝以克计的Instron标准偏差
DSC＝以℃表示的主要DSC吸热值
表面浓度＝以微克/尖端表示的润滑剂的表面浓度
NR＝未记录
为了研究，将室温(RT)定义为环境温度即25±2℃。加速老化在维持在50±2℃的强制空气炉中进行。冷冻老化在5±2℃下进行。在每个间隔，进行下述测试。
1、使用Amvisc PlusTM(博士伦公司)以200毫米/分钟的速度进行Instron递送(每个间隔10个单元)。记录峰值力。10个单元中的5个用DSC分析获得(如下)。将SoFlexTMModel LI61U人工晶状体(+20D、+20.5D、+21D、+21.5D和+22D)用作测试晶状体(每个测试中包括两种倍率)。
2、每个间隔保留5个插入器单元用于DSC测试。从后部载物平台和手指边缘面上刮下添加剂，并将刮下的添加剂放入DSC样品盒中，以5℃/分钟的升温速度将温度从0℃升至100℃。由于可以从插入器上刮下的表面添加剂的量在变，因此每个样品盒中使用1-5个插入器，每个间隔使用一个样品盒。将添加剂从插入器的非功能区刮下后，对5个单元进行Instron测试(如上)。
3、每个间隔保留5个单元用于GC测试。50℃老化插入器的Instron递送力的数据在表11中给出。插入器测试组在50℃老化6星期后的平均递送力从320克增加到494克。对照组在相同的时间内从456克增加到812克。对照组在每个间隔都具有明显高于测试组的起霜。与在25℃和5℃下老化的插入器相比，对照组和测试组都有严重的起霜现象。在2星期间隔没有测DSC数据。在4星期和6星期间隔时，测试组样品显示α型和β型多晶型物混合的证据，并且6星期时β型多晶型物较多，4星期时α型多晶型物较多。对照组样品在4星期时(75℃)仅显示β型多晶型物，在6星期时β型多晶型物占绝大多数。
在25℃下老化的插入器的Instron递送力数据在表11中给出。插入器测试组在25℃老化26星期后的平均递送力从320克增加到469克。对照组在相同的时间内从456克增加到585克。对照组在每个间隔都具有明显高于测试组的起霜。每组插入器的表面上的添加剂的量都随时间而减少。由于这种趋势与前述测试结果和现行理论相反，因此所观察到的结果归因于测试方法的限制。通过将上述结果与上述50℃数据相比，可以看出在50℃下老化6星期与在25℃下老化26星期并不等同，这与阿伦尼乌斯表达式所预测的结果不同(加速因子＝1.8n，其中n＝(50-25)/10)。在2星期间隔时没有测DSC数据。
5℃下老化的插入器的Instron递送力的数据在表11中给出。在5℃下经52星期老化的测试组和对照组的平均递送力没有增加。对照组在每个间隔都具有明显高于测试组的起霜。每组表面添加剂的量是可变的。测试组样品的DSC差示热分析图在5℃时呈直线变化，清楚的表明52星期后存在α型多晶型物。对照组样品的吸热值也同样为直线变化，在每个间隔β型多晶型物吸热值占绝对优势。
上述研究表明，与未处理的对照组相比，就降低平均插入力而言，在消毒后进行80℃热处理在每个研究温度和间隔都是有效的。递送力降低的原因似乎与GMS的α型多晶型物的存在相一致。
虽然本发明中示出并描述了提高IOL插入器润滑性以及由此改善IOL的递送的方法，但对本领域技术人员来说，在不背离本发明精神和构思的情况下很容易作出各种改变。本发明并不限于在此描述的具体方法和结构，本发明的保护范围由权利要求所述的范围进行限定。

Claims (33)

1、一种提高递送装置润滑性的方法，该方法包括：将含有一种或多种润滑剂的所述递送装置加热到等于所述内润滑剂的一种或多种熔点较高的多晶型物的熔点温度，并在该温度下维持足够长的时间以熔化所述一种或多种熔点较高的多晶型物。
2、一种增加润滑剂中熔点较低的多晶型物的方法，该方法包括：将所述润滑剂加热到等于所述润滑剂中的一种或多种熔点较高的多晶型物的熔点温度，并在该温度下维持足够长的时间以熔化所述一种或多种熔点较高的多晶型物。
3、一种将一种或多种熔点较高的多晶型物转化成一种或多种熔点较低的多晶型物的方法，该方法包括：将所述一种或多种熔点较高的多晶型物加热到等于所述一种或多种熔点较高的多晶型物的熔点温度，并在该温度下维持足够长的时间以熔化所述一种或多种熔点较高的多晶型物。
4、一种延长递送装置的存放期的方法，该方法包括：将所述递送装置的一种或多种润滑剂加热到等于所述润滑剂中的一种或多种熔点较高的多晶型物的熔点温度，并在该温度下维持足够长的时间以熔化所述一种或多种熔点较高的多晶型物。
5、一种延长递送装置的存放期的方法，该方法包括：将所述递送装置的一种或多种润滑剂加热到等于所述润滑剂中的一种或多种熔点较高的多晶型物的熔点的第一温度，并在该温度下维持足够长的时间以熔化所述一种或多种熔点较高的多晶型物；然后将所述递送装置冷却到低于室温的第二温度。
6、一种延长递送装置的存放期的方法，该方法包括将所述递送装置冷却到低于室温的温度。
7、权利要求1、4或5所述的方法，其中所述递送装置为人工晶状体插入器。
8、权利要求1、4或5所述的方法，其中所述润滑剂为甘油单脂肪酸酯或脂肪酸甘油单酯。
9、权利要求2所述的方法，其中所述润滑剂为脂肪酸的单甘油酯或甘油单酯。
10、权利要求2所述的方法，其中所述润滑剂选自单月桂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单花生酸甘油酯和单山萮酸甘油酯。
11、权利要求1、4或5所述的方法，其中所述润滑剂选自单月桂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单花生酸甘油酯、单山萮酸甘油酯、单二十四烷酸甘油酯、单褐煤酸甘油酯以及它们的组合。
12、权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中所述温度为约70-90℃。
13、权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中所述温度为约74-85℃。
14、权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中所述温度为约76-85℃。
15、权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中加热时间为约10分钟至4小时。
16、权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中加热时间为约15分钟至2小时。
17、权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中加热时间为约20分钟至1小时。
18、权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中所述温度为约80℃，加热时间为约1小时。
19、权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中所述温度为约85℃，加热时间为约20分钟。
20、权利要求1、4或5所述的方法，其中在加热前对所述递送装置进行消毒。
21、权利要求1、4或5所述的方法，其中在加热后对所述递送装置进行消毒。
22、权利要求1、4或5所述的方法，其中在加热前使用环氧乙烷对所述递送装置进行消毒。
23、权利要求1、4或5所述的方法，其中在加热后使用环氧乙烷对所述递送装置进行消毒。
24、权利要求1、4或5所述的方法，其中在加热前使所述润滑剂起霜。
25、一种具有提高的润滑性的递送装置，其包括含有占绝对优势量的一种或多种润滑剂的一种或多种熔点较低的多晶型物的递送装置。
26、权利要求24所述的递送装置，其中所述熔点较低的多晶型物通过熔化熔点较高的多晶型物得到。
27、权利要求24所述的递送装置，其中所述润滑剂选白单月桂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单花生酸甘油酯、单山萮酸甘油酯、单二十四烷酸甘油酯、单褐煤酸甘油酯以及它们的组合。
28、权利要求24所述的递送装置，其中所述一种或多种熔点较低的多晶型物选自单酸甘油酯的α型多晶型物。
29、权利要求24所述的递送装置，其中所述一种或多种熔点较低的多晶型物为甘油单硬脂酸酯的α型多晶型物。
30、权利要求24所述的递送装置，其中所述装置为人工晶状体插入器。
31、权利要求24所述的递送装置，其中所述装置含有聚丙烯。
32、权利要求24所述的递送装置，其中所述装置为人工晶状体插入器，所述一种或多种熔点较低的多晶型物降低了将人工晶状体放入眼睛中所需的力。
33.一种提高人工晶状体插入器的润滑性的方法，所述人工晶状体插入器包括单酸甘油酯润滑剂，所述方法包括：将所述人工晶状体插入器大致加热至所述润滑剂中的熔点较高的多晶型物的熔点温度或者更高的温度，并在该温度下维持足够长的时间以将所述熔点较高的多晶型物熔化成熔点较低的多晶型物。
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