CN1832921A - 四氢咔唑衍生物及其制药用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及可用于治疗人乳头瘤病毒的新的式(I)化合物，还涉及该化合物的制备和使用方法。

Description

四氢咔唑衍生物及其制药用途

                      发明领域

本发明涉及可用于治疗人乳头瘤病毒的新化合物，也涉及该化合物的制备和使用方法。

                      发明背景

人乳头瘤病毒(Human Papillomavirus，HPV)是小的无包膜DNA病毒，能引起许多病症和疾病。例如，HPV引起各种良性肿瘤和癌前期肿瘤。

HPV经直接接触传播。HPV可分成两大类：皮肤HPV和粘膜HPV。皮肤HPV引起手和脚上的疣，例如寻常疣、足底疣、丝状疣或扁平疣。粘膜型HPV感染肛门生殖器(anogenital)部位和口腔。迄今为止，已表征了大约100种不同类型的HPV。大约40种HPV特异性感染生殖器和口腔粘膜。

粘膜HPV是最常见的性传播HPV，其发生率大约是单纯疱疹病毒感染的两倍，全球都认为HPV是最常见的性传播疾病(STD)之一。

人乳头瘤病毒(HPV)感染可能不会引起任何症状，并不总是产生看得见的生殖器疣。当症状实实在在发生时，通常是在该病毒感染后2-3个月之后才出现。然而，感染后3周到多年，已知症状一直在发展。因此，HPV可能不知不觉地就传播开来。

超过25种HPV与肛门生殖器疾病有关，广义上被分成低危型HPV或高危型HPV。低危型HPV，例如HPV-6和HPV-11，是生殖器疣(尖锐湿疣)的病因。高危型HPV，例如HPV-16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68，通常不会产生看得见的生殖器疣。大多数高危病毒类型都可用DNA测试进行鉴定。高危型HPV例如HPV-16和HPV-18，可以在Pap筛选试验中被发现，并且与癌前宫颈细胞病变、宫颈发育异常和宫颈癌有关。事实上，高危型HPV，例如HPV-16、18、31、33和35，与宫颈癌前病变和癌变密切相关。大多数宫颈癌(约90％)含有这些高危型HPV之一。高危型HPV感染产生侵入性癌症的终生危险，对于未经治疗的感染来说，范围为5-10％。

除了宫颈癌之外，高危型HPV还与多种肛门癌和肛周癌有关。

对于生殖器疣和宫颈发育异常，当前疗法包括冷冻疗法、电灼疗法和外科手术切除等物理去除疗法。目前，尚无用于HPV感染的有效抗病毒治疗。

                         发明概述

本发明包括下式(I)的化合物，包括其药物可接受的盐、溶剂合物和生理功能性衍生物：

其中：

n为0、1或2；

X为NH、O或S(O)_m；

每个R相同或不同，并且独立选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、-R¹⁰环烷基、Ay、-NHR¹⁰Ay、Het、-NHHet、-NHR¹⁰Het、-OR²、-OAy、-OHet、-R¹⁰OR²、-NR²R³、-NR²Ay、-R¹⁰NR²R³、-R¹⁰NR²Ay、-R¹⁰C(O)R²、-C(O)R²、-CO₂R²、-R¹⁰CO₂R²、-C(O)NR²R³、-C(O)Ay、-C(O)NR²Ay、-C(O)Het、-C(O)NHR¹⁰Het、-R¹⁰C(O)NR²R³、-C(S)NR²R³、-R¹⁰C(S)NR²R³、-R¹⁰NHC(NH)NR²R³、-C(NH)NR²R³、-R¹⁰C(NH)NR²R³、-S(O)₂NR²R³、-S(O)₂NR²Ay、-R¹⁰SO₂NHCOR²、-R¹⁰SO₂NR²R³、-R¹⁰SO₂R²、-S(O)_mR²、氰基、硝基或叠氮基；

每个R¹相同或不同，并且独立选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、-R¹⁰环烷基、Ay、-NHR¹⁰Ay、Het、-NHHet、-NHR¹⁰Het、-OR²、-OAy、-OHet、-R¹⁰OR²、-NR²R³、-NR²Ay、-R¹⁰NR²R³、-R¹⁰NR²Ay、-R¹⁰C(O)R²、-C(O)R²、-CO₂R²、-R¹⁰CO₂R²、-C(O)NR²R³、-C(O)Ay、-C(O)NR²Ay、-C(O)Het、-C(O)NHR¹⁰Het、-R¹⁰C(O)NR²R³、-C(S)NR²R³、-R¹⁰C(S)NR²R³、-R¹⁰NHC(NH)NR²R³、-C(NH)NR²R³、-R¹⁰C(NH)NR²R³、-S(O)₂NR²R³、-S(O)₂NR²Ay、-R¹⁰SO₂NHCOR²、-R¹⁰SO₂NR²R³、-R¹⁰SO₂R²、-S(O)_mR²、氰基、硝基或叠氮基；

每个m独立地为0、1或2；

每个R¹⁰相同或不同，并且独立选自亚烷基、亚环烷基、亚烯基、亚环烯基和亚炔基；

p和q各自独立选自0、1、2、3、4或5；

每个R²和R³相同或不同，并且独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、-R¹⁰环烷基、-R¹⁰OH、-R¹⁰(OR¹⁰)_w和-R¹⁰NR⁴R⁵；

w为1-10；

每个R⁴和R⁵相同或不同，并且独立选自烷基、环烷基、烯基、环烯基和炔基；

Ay代表芳基；

Het代表5元或6元杂环基或杂芳基；

A环为芳基或杂芳基。

优选X为NH。

优选所提及的烷基包括C₁-C₆烷基，所提及的烷氧基包括C₁-C₆烷氧基，所提及的卤代烷基包括C₁-C₆卤代烷基。

在一个实施方案中，至少p或q不为0。在另一个实施方案中，p和q各自为1。在一个实施方案中，p为1，q为0-2。

优选n为0、1或2。更优选n为1。

优选R选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、-R¹⁰环烷基、Ay、Het、-OR²、-R¹⁰OR²、-NR²R³、-COR²、-CO₂R²、-CONR²R³、S(O)₂NR²R³、氰基、硝基或叠氮基。更优选R选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、-R¹⁰环烷基、Ay、Het、-R¹⁰OR²、-NR²R³、-COR²、-CONR²R³、-S(O)₂NR²R³或氰基。再更优选R选自卤素、烷基或卤代烷基。在一个实施方案中，R在所示N原子的对位被取代。在另一个实施方案中，R为Cl或Br并且在所示N原子的对位被取代。

优选R¹选自卤素、烷基、卤代烷基、Ay、Het、-OR²、-R¹⁰OR²、-NR²R³、-COR²、-CO₂R²、-CONR²R³、-S(O)₂NR²R³、-S(O)_mR²、氰基、硝基或叠氮基。更优选R¹选自卤素、烷基、卤代烷基、-OR²、氰基或硝基。在一个实施方案中，优选q为1或2，更优选1。

在一个实施方案中，优选所述A环为芳基。更优选所述A环为苯基。

在另一个实施方案中，优选所述A环为杂芳基。更优选所述杂芳基为嘧啶基、吡啶基或苯并噻唑基。更优选所述杂芳基为嘧啶基或吡啶基。此外，优选q为0-2。

在一个实施方案中，如果p不为0，那么每个R相同或不同，并且独立选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、-R¹⁰环烷基、Ay、-NHR¹⁰Ay、Het、-NHHet、-NHR¹⁰Het、-R¹⁰OR²、-NR²R³、-NR²Ay、-R¹⁰NR²R³、-R¹⁰NR²Ay、-R¹⁰C(O)R²、-C(O)R²、-CO₂R²、-R¹⁰CO₂R²、-C(O)NR²R³、-C(O)Ay、-C(O)NR²Ay、-C(O)Het、-C(O)NHR¹⁰Het、-R¹⁰C(O)NR²R³、-C(S)NR²R³、-R¹⁰C(S)NR²R³、-R¹⁰NHC(NH)NR²R³、-C(NH)NR²R³、-R¹⁰C(NH)NR²R³、-S(O)₂NR²R³、-S(O)₂NR²Ay、-R¹⁰SO₂NHCOR²、-R¹⁰SO₂NR²R³、-R¹⁰SO₂R²、-S(O)_mR²、氰基、硝基或叠氮基。

本发明特别优选的化合物包括：

1)6-溴-N-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

2)6-氯-N-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

3)6-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

4)6-氯-N-(4-氯苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

5)6-氯-N-(4-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

6)6-氯-N-(4-甲基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

7)6-溴-N-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

8)6-溴-N-(4-氯苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

9)6-溴-N-(4-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

10)6-溴-N-嘧啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

11)6-氯-N-嘧啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

12)6-氯-N-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

13)6-氯-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

14)6-氯-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

15)6-溴-N-吡啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

16)6-溴-N-(5-丙基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

17)6-甲氧基-N-嘧啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

18)6-甲氧基-N-嘧啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

19)N-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

20)6-溴-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

21)6-溴-N-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

22)6-溴-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

23)6-[(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)氨基]烟腈(nicotinonitrile)

24)N-(1，3-苯并噻唑-2-基)-6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

25)N-嘧啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

26)2-溴-N-嘧啶-2-基-5，6，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[b]吲哚-6-胺

27)6-甲基-N-吡啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

28)1-苯胺基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-甲酸甲酯

29)6-[(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)氨基]烟腈盐酸盐

30)N-苯基-6-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

31)N-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

32)6-溴-N-(3-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

33)6-溴-N-(3-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

34)6-溴-N-(1H-吲哚-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

35)6-溴-N-(2-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

36)6-溴-N-(2-氯苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

37)6-溴-N-(2-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

38)6-溴-N-(3，4-二氯苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺；和

39)6-溴-N-(4-氟苯氧基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑。

更特别优选的化合物包括：

1)6-溴-N-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

2)6-氯-N-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

3)6-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

4)6-氯-N-(4-氯苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

5)6-氯-N-(4-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

6)6-氯-N-(4-甲基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

7)6-溴-N-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

8)6-溴-N-(4-氯苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

9)6-溴-N-(4-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

10)6-溴-N-嘧啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

11)6-氯-N-嘧啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

12)6-氯-N-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

13)6-氯-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

14)6-氯-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

15)6-溴-N-吡啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

16)6-溴-N-(5-丙基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

17)N-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

18)6-溴-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

19)6-溴-N-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

20)6-溴-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

21)6-[(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)氨基]烟腈

22)N-(1，3-苯并噻唑-2-基)-6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

23)2-溴-N-嘧啶-2-基-5，6，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[b]吲哚-6-胺

24)6-甲基-N-吡啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

25)1-苯胺基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-甲酸甲酯

26)6-[(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)氨基]烟腈盐酸盐

27)N-苯基-6-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

28)N-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

29)6-溴-N-(3-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

30)6-溴-N-(3-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

31)6-溴-N-(2-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

32)6-溴-N-(2-氯苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

33)6-溴-N-(2-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

34)6-溴-N-(3，4-二氯苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺；和

35)6-溴-N-(4-氟苯氧基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑。

更特别优选的化合物包括：

1)6-溴-N-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

2)6-氯-N-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

3)6-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

4)6-氯-N-(4-氯苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

5)6-氯-N-(4-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

6)6-氯-N-(4-甲基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

7)6-溴-N-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

8)6-溴-N-(4-氯苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

9)6-溴-N-(4-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

10)N-苯基-6-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

11)N-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

12)6-溴-N-(3-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

13)6-溴-N-(3-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

14)6-溴-N-(2-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

15)6-溴-N-(2-氯苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

16)6-溴-N-(2-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

17)6-溴-N-(3，4-二氯苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺；和

18)6-溴-N-(4-氟苯氧基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑。

本发明的另一个实施方案包括：

包括盐、溶剂合物和药用功能性衍生物，其中R⁶为H、烷基、-OR²、-NR²R³、Ay、Het、-C(O)R²、-CO₂R²、-CONR²R³、-S(O)_mR²或氧代基，其中R²和R³如上定义；R⁷为H或烷基；前提条件是R⁶和R⁷不同时为H。

本发明的另一方面包括药物组合物，所述组合物包含一种或多种本发明化合物及药物可接受的载体。

本发明的另一方面包括本发明化合物，其用作活性治疗性物质。

本发明的另一方面包括本发明化合物，其用于治疗或预防由致癌病毒引起的疾病和病症，所述致癌病毒包括腺病毒、逆转录病毒和乳头多瘤空泡病毒科，包括多瘤病毒和乳头瘤病毒。

本发明的另一方面包括本发明化合物，其用于治疗或预防由HPV感染引起的病症或障碍。具体地说，所述病症或疾病是疣、生殖器疣、宫颈发育异常、复发性呼吸道乳头瘤病或与乳头瘤病毒感染相关的癌症。更具体地说，所述癌症是肛门生殖器癌、头颈部癌和皮肤癌。更具体地说，所述肛门生殖器癌是宫颈癌、肛门癌和肛周癌、外阴癌、阴道癌和阴茎癌；所述头颈部癌是口咽部癌和食管癌；所述皮肤癌是基底细胞癌和鳞状细胞癌。

本发明的另一方面包括本发明化合物在制备用于治疗或预防致癌病毒的药物中的用途，所述致癌病毒包括腺病毒、逆转录病毒和乳头多瘤空泡病毒科，包括多瘤病毒和乳头瘤病毒。因此，本发明包括本发明化合物在制备用于治疗或预防由HPV感染引起的病症或障碍的药物中的用途。更具体地说，所述病症或障碍是疣、生殖器疣、宫颈发育异常、复发性呼吸道乳头瘤病或与乳头瘤病毒感染相关的癌症。

本发明的另一方面包括一种用于治疗或预防致癌病毒、腺病毒、逆转录病毒、小DNA肿瘤病毒腺病毒和乳头多瘤空泡病毒科(例如多瘤病毒和乳头瘤病毒)的方法，所述方法包括给予本发明化合物。因此，本发明包括一种用于治疗或预防由HPV感染引起的病症或障碍的方法，所述方法包括给予本发明化合物。更具体地说，所述病症或障碍是疣、生殖器疣、宫颈发育异常、复发性呼吸道乳头瘤病或与乳头瘤病毒感染相关的癌症。

本文中应当注意，p和q各自独立定义为0、1、2、3、4或5。特别是，正如本领域技术人员将会理解的，p和/或q的值不应当超过所示环上可取代的位置数。

优选实施方案的详细描述

术语以其公认的含义使用。下述定义是为了阐明，而不是为了限制所定义的术语。

本文所用的术语“烷基”是指优选具有1-12个碳原子的直链或支链烃，其可以被任何取代，并且在本发明中包括多取代度。本文所用的“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、异戊基、正戊基及其取代形式。

在本发明说明书全文中，碳原子等原子的优选数目将用例如短语“C_x-C_y烷基”表示，其含义是本文中定义的含有规定碳原子数的烷基。类似的术语也适用于其它优选的术语及范围。

本文所用的术语“烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键的直链或支链脂族烃，其可以被任何取代，并且在本发明中包括多取代度。实例包括但不限于乙烯基、烯丙基等及其取代形式。

本文所用的术语“炔基”是指含有一个或多个碳-碳三键的直链或支链脂族烃，其可以被任何取代，并且在本发明中包括多取代度。实例包括但不限于乙炔基等及其取代形式。

本文所用的术语“亚烷基”是指优选具有1-10个碳原子的直链或支链二价烃基。本文所用的亚烷基可以被任何取代，并且在本发明中包括多取代度。本文所用的“亚烷基”的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基及其取代形式。

本文所用的术语“亚烯基”是指优选具有1-10碳原子、含有一个或多个碳-碳双键的直链或支链二价烃基，其可以被任何取代，并且在本发明中包括多取代度。实例包括但不限于亚乙烯基、亚烯丙基或2-亚丙烯基等及其取代形式。

本文所用的术语“亚炔基”是指优选具有1-10碳原子、含有一个或多个碳-碳三键的直链或支链二价烃基，其可以被任何取代，并且在本发明中包括多取代度。实例包括但不限于亚乙炔基等及其取代形式。

本文所用的术语“环烷基”是指任选包括亚烷基连接基团的任选取代的非芳族环状烃环，环烷基通过亚烷基连接基团连接而成，并且在本发明中包括多取代度。示例性的“环烷基”包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及其取代形式。本文所用的术语“环烷基”包括任选取代的稠合多环烃饱和环系和芳族环系，即多环烃具有少于最大数目的非累加双键，例如，当饱和烃环(例如环戊基环)与芳族环(在本文中为“芳基”，例如苯环)稠合形成例如茚满等基团时。

本文所用的术语“环烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键、任选包括亚烷基连接基团的任选取代的非芳族环状烃环，环烯基通过亚烷基连接基团连接而成，并且在本发明中包括多取代度。示例性的“环烯基”包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基及其取代形式。

本文所用的术语“亚环烷基”是指二价、任选取代的非芳族环状烃环，并且在本发明中包括多取代度。示例性的“亚环烷基”包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基及其取代形式。

本文所用的术语“亚环烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键的二价任选取代的非芳族环状烃环，并且在本发明中包括多取代度。示例性的“亚环烯基”包括但不限于亚环丙烯基、亚环丁烯基、亚环戊烯基、亚环己烯基、亚环庚烯基及其取代形式。

本文所用的术语“杂环”或“杂环基”是指含有单不饱和度或多不饱和度并且也含有一个或多个杂原子的任选取代的单环或多环环系。优选的杂原子包括N、O和/或S，包括N-氧化物、硫氧化物和二氧化物。优选所述环为3-12元环，或者为全饱和的，或者具有单不饱和度或多不饱和度。在本文定义中包括多取代度。这样环可以任选与一个或多个其它“杂环”或环烷基环稠合。“杂环”基团的实例包括但不限于四氢呋喃、吡喃、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、哌啶、吡咯烷、吗啉、四氢噻喃和四氢噻吩。

本文所用的术语“芳基”是指任选取代的苯环或任选取代的稠合苯环系，例如蒽、菲或萘环系。在本文定义中包括多取代度。“芳基”的实例包括但不限于苯基、2-萘基、1-萘基及其取代衍生物。

本文所用的术语“杂芳基”是指任选取代的单环5-7元芳族环或任选取代的稠合双环芳族环系，包括两个这样的芳族环。这些杂芳环含有一个或多个氮原子、硫原子和/或氧原子，其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化物是允许的杂原子取代。在本文定义中包括多取代度。“杂芳基”的实例包括但应当不限于呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基及其取代形式。

本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

本文所用的术语“卤代烷基”是指本文中定义的被至少一个卤素取代的烷基。支链或直链“卤代烷基”的实例都可用于本发明，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基，它们任选被一个或多个氟、氯、溴和碘等卤素独立取代。术语“卤代烷基”应当理解为包括全氟烷基等取代基。

本文所用的术语“烷氧基”是指基团-OR^a，其中R^a为如上定义的烷基。

本文所用的术语“烷氧基羰基”是指如下基团：

其中R^a代表如上定义的烷基。

本文所用的术语“芳氧基羰基”是指如下基团：

其中Ry代表如上定义的芳基。

本文所用的术语“杂芳氧基羰基”是指指如下基团：

其中Het代表如上定义的杂芳基。

本文所用的术语“硝基”是指基团-NO₂。

本文所用的术语“氰基”是指基团-CN。

本文所用的术语“叠氮基”是指基团-N₃。

本文所用的术语“酰基”是指基团R^bC(O)-，其中R^b为烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中每个所述基团如本文中定义。

本文所用的术语“氧代基”是指基团＝O。

另外，在本发明说明书全文中，本文所用的短语“任选取代的”或其变体是指任选的取代，包括被一个或多个取代基多次取代。该短语不得解释为本文所描述和描绘的重复取代。示例性的任选取代基包括酰基；烷基；烯基；炔基；烷基磺酰基；烷氧基；烷氧基羰基；氰基；卤素；卤代烷基；羟基；硝基；芳基，其可以被以下基团进一步取代：酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基或硝基；杂芳基，其可以被以下基团进一步取代：酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基或硝基；芳基磺酰基，其可以被以下基团进一步取代：酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基或硝基；杂芳基磺酰基，其可以被以下基团进一步取代：酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基或硝基；芳氧基，其可以被以下基团进一步取代：酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基或硝基；杂芳氧基，其可以被以下基团进一步取代：酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基或硝基；芳氧基羰基，其可以被以下基团进一步取代：酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基或硝基；杂芳氧基羰基，其可以被以下基团进一步取代：酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基或硝基；或-N(R^*)₂；每次出现时R^*独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基，所述芳基或杂芳基每次出现时可以被一个或多个以下基团取代：酰基、烷氧基、烷基、烯基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基或硝基，或者两个R^*可以结合在一起形成环，所形成的环任选具有额外杂原子，任选具有单不饱和度或多不饱和度，任选被以下基团进一步取代：酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基或硝基。

式(I)化合物可以以不止一种形式结晶，该特征为多晶型现象，这样的多晶型物在式(I)范围之内。多晶型现象一般因对温度、压力或它们两者的变化作出反应而出现。多晶型现象也可以因结晶过程改变而出现。多晶型物的区别在于本领域已知的各种物理特征，例如X射线衍射模式、溶解度和熔点。

本文描述的某些化合物含有一个或多个手性中心，或者另外可以多种立体异构体存在。本发明范围内包括立体异构体混合物以及纯化的对映体混合物或富含对映体/非对映体的混合物。本发明范围内也包括式(I)所示的化合物的各异构体及其任何全部或部分平衡的混合物。本发明也包括上式所示化合物的各异构体及其异构体混合物，其中一个或多个手性中心发生转变。

通常，但不是绝对的，本发明的盐是药物可接受的盐。该术语“药物可接受的盐”范围内所包括的盐，是指本发明化合物的无毒盐。本发明化合物的盐可包括酸加成盐。代表性的盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、依地酸钙、樟磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、hexylresorcinate、海巴胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、马来酸一钾、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺、草酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、triethiodide、三甲基铵和戊酸盐。其它盐，即药物不可接受的盐，可用于制备本发明化合物，这些盐应当被认为构成本发明的又一方面。

本文所用的术语“溶剂合物”是指由溶质(在本发明中是式I化合物或其盐或生理功能性衍生物)和溶剂所形成的可变化学计量的络合物。对于本发明目的，这样的溶剂不应当干扰溶质的生物学活性。合适溶剂的非限制性实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选所用的溶剂为药物可接受的溶剂。合适药物可接受的溶剂的非限制性实例包括水、乙醇和乙酸。最优选所用的溶剂为水。

本文所用的术语“生理功能性衍生物”是指本发明化合物的任何药物可接受的衍生物，当给予哺乳动物后，能够提供(直接或间接)本发明化合物或其活性代谢物。所述衍生物例如酯和酰胺，是本领域技术人员熟知的，无需过多实验。关于生理功能性衍生物的内容参见Burger′s Medicinal Chemistry And Drug Discovery，第5版，第1卷：Principles and Practice，该文献通过引用结合到本文中。

本文所用的术语“有效量”是指由例如研究人员或临床医师根据药物或药用物质引发动物或人体组织、系统的生物反应或药物反应所确定的量。术语“治疗有效量”是指任何量，与未接受该用量相应受治疗者相比，导致疾病、障碍或副作用的改进的治疗、治愈、预防或缓解，或疾病或障碍的发展速率减慢。该术语在其范围内也包括有效增强正常生理功能的量。对于治疗用途，治疗有效量的式(I)化合物及其盐、溶剂合物和生理功能性衍生物，可以作为原化合物给予。另外，活性成分可以作为药物组合物提供。

因此，本发明还提供药物组合物，所述组合物包含有效量的式(I)化合物及其盐、溶剂合物和生理功能性衍生物以及一种或多种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。式(I)化合物及其盐、溶剂合物和生理功能性衍生物如本文所述。载体、稀释剂或赋形剂在与制剂中的其它成分相容的意义上必须是可接受的，并且对该药物组合物的接受者来说是无害的。

按照本发明的另一方面，也提供一种用于制备药物制剂的方法，所述方法包括将式(I)化合物或其盐、溶剂合物及生理功能性衍生物与一种或多种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合在一起。

治疗有效量的本发明化合物将会取决于诸多因素。例如，接受者的种属、年龄和体重、需要治疗的准确病症及其严重程度、制剂性质和给药途径等，是所有需要加以考虑的因素。治疗有效量最终应当由主治医师或兽医来确定。无论如何，用于治疗虚弱病人的式(I)化合物的有效量一般应当在每天0.1-100mg/kg体重接受者(哺乳动物)的范围内。更通常的是，有效量应当在每天1-10mg/kg体重的范围内。因此，对于70kg成年哺乳动物而言，每天的实际用量通常是70-700mg。该剂量可以每天以单次剂量给予，或者每天以多次(例如二次、三次、四次、五次或五次以上)分次剂量给予，致使总日剂量是相同的。盐、溶剂合物或其生理功能性衍生物的有效量可以根据式(I)化合物本身的有效量的比例来确定。类似的剂量对治疗本文中提及的其它病症也应当是适合的。

药物制剂可以呈单位剂型，每单位剂量含有预定量的活性成分。作为非限制性实例，这样的一单位可以含有0.5mg至1g式(I)化合物，这取决于待治疗病症、给药途径以及患者的年龄、体重和病症。优选的单位剂量制剂是含有活性成分或其合适部分的如上所述的日剂量或分次剂量的那些制剂。这样的药物制剂可以通过制药领域众所周知的任何方法来制备。

药物制剂可适合于通过任何合适的途径给予，所述途径例如口服(包括口腔含化或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔含化、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径。所述制剂可以通过制药领域众所周知的任何方法来制备，例如将活性成分与载体或赋形剂混合在一起。作为实例，而不是用于限制本发明，据认为对本发明化合物有效的某些途径的某些病症和疾病对于其它的也是优选的。根据通常与HPV感染相关的身体症状，可优选直肠、局部或阴道给药途径。作为一个实例，为了治疗或预防宫颈发育异常，优选的途径可以是阴道途径。

适于口服给药的药物制剂可以呈分散单位，例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；溶液剂或混悬剂，分别为水性或非水液体；食用泡沫剂或起泡剂(whips)；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服给药，可以将活性药物成分与口服无毒的药物可接受的惰性载体例如乙醇、甘油、水等进行混合。一般而言，通过将化合物粉碎成大小合适均一，然后与合适的药用载体例如食用糖(例如淀粉或甘露醇)混合，制备散剂。也可以添加矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。

胶囊剂通过制备粉末、液体或悬浮液混合物并填充到明胶壳或某些其它合适的壳材料中而制得。在填充操作之前，可将助流剂和润滑剂如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加入到所述混合物中。也可以加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以便在摄入胶囊时改进药物的生物利用度。而且，当需要或必要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入到该混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然的和合成的树胶如阿拉伯胶、黄芪胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。

例如，片剂可通过制备粉末混合物，制粒或压制，加入润滑剂和崩解剂并压制成片而制得。粉末混合物通过将适当粉碎的所述化合物，与如上所述的稀释剂或基质一起来制得。任选的成分包括粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶液阻滞剂如石蜡、再吸收加速剂如季胺盐和/或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸二钙。粉末混合物可以通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶或纤维素或聚合材料的溶液润湿并在施压下过筛来湿法制粒。作为对制粒的备选方法，可将所述粉末混合物通过压片机进行压片，结果是不完全地形成被粉碎成细粒的团块。所述颗粒可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油润滑，以防止粘在片剂成形冲模上。然后将润滑的混合物压制成片剂。也可将本发明化合物与自由流动的惰性载体混合，然后直接压制成片剂，而不通过制粒或成团的步骤。可以提供由虫胶的封闭外膜、糖或聚合物的包衣和蜡的抛光包衣组成的透明或不透明的保护包衣。可以将染料加入到这些包衣中以区别不同的单位剂型。

可将口服液如溶液剂、糖浆剂和酏剂制备为单位剂型，以便使给定的量含有预定量的活性成分。糖浆剂可以通过使所述化合物溶于适当调味的水溶液中来制备，而酏剂通过使用无毒性醇性溶媒来制备。混悬剂可以通过使化合物分散在无毒溶媒中来制备。也可加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化的异十八烷醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、矫味剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。

合适时，也可将口服给药的剂量单位制剂微囊化。也可将所述制剂制备为长效或缓释制剂例如通过用聚合物、腊等包衣或植入微粒材料。

式(I)化合物及其盐、溶剂合物和生理功能性衍生物也可以以脂质体传递系统的形式给药，例如小单层囊泡脂质体、大单层囊泡脂质体和多层囊泡脂质体。脂质体可以由各种磷脂，如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。

式(I)化合物及其盐、溶剂合物和生理功能性衍生物也可通过使用单克隆抗体作为单个的载体传递，使所述化合物分子偶联到载体上。

所述化合物也可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚，或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷多熔素。此外，所述化合物可以与用于达到药物的控制释放的一类生物可降解的聚合物偶联，所述聚合物有例如，聚乳酸、聚(ε-己内酯)(polyepsilon caprolactone)、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲的嵌段共聚物。

适用于透皮给药的药物制剂可以作为透气型贴剂存在，所述贴剂旨在延长的时间期间内与接受者的表皮保持密切接触。例如，所述活性成分可以通过如在Pharmaceutical Research，3(6)：318(1986)中一般描述的离子电渗疗法传递，该文献通过引用结合到本文中。

可将适用于局部给药的药物制剂配制为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。

对于治疗眼或其它外部组织，例如口和皮肤，所述制剂优选作为局部软膏剂或乳膏剂应用。当配制为软膏剂时，所述活性成分可以用石蜡或水-可溶混的软膏基质配制使用。或者，可将所述活性成分用水包油乳膏基质或油包水基质配制为乳膏剂。

适用于局部给予眼部的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶于或悬浮于合适的载体，特别是水溶液中。

适用于口腔局部给药的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。

适用于鼻腔给药并且载体为固体的药物制剂包括具有粒径例如在20-500微米范围的粗粉，所述粉剂采用鼻吸入的方式给予，即从装有粉末的密闭容器中通过鼻腔快速吸入到鼻子。作为鼻腔喷雾剂或滴鼻剂给药并且载体为液体的合适的制剂，包括活性成分的水溶液剂或油溶液剂。

适用于通过吸入给药的药物制剂包括微细颗粒粉尘或雾，其可通过各类计量加压气溶胶、雾化器或吹入器等产生。

适用于直肠给药的药物制剂可以作为栓剂或灌肠剂存在。

适用于阴道给药的药物制剂可以作为阴道栓剂、阴道塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂存在。

适用于胃肠外给药的药物制剂包括含水和不含水的无菌注射液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，所述溶质用于使制剂与计划给予的接受者的血液等渗；以及含水和不含水的无菌混悬液，其可包含悬浮剂和增稠剂。可将所述制剂装于单位剂量或多剂量的容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以在冷冻-干燥(冻干)条件下贮存，在临用前只需要加入无菌液体载体即可，例如注射用水。临用时注射液和混悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。

除了上面特别提及的成分外，所述制剂可包括本领域涉及所提及制剂类型的常规其它试剂，例如，那些适合用于口服给药的制剂可包括矫味剂或着色剂。

本发明化合物及其盐、溶剂合物及其生理功能性衍生物可以单用或者与其它治疗药物联用。式(I)化合物及其它药用活性剂可以一起给药或者独立给药，当独立给药时，可以同时或者按任何顺序序贯给药。对式(I)化合物及其它药用活性剂的用量和相对定时给药进行选择，以达到所需的联合治疗效果。将式(I)化合物及其盐、溶剂合物或生理功能性衍生物与其它治疗药物联合用药，可以是按以下方式同时联合用药：(1)单一的药物组合物，同时包含这两种化合物；或(2)独立的药物组合物，各自包含一种化合物。另一方面，联合用药可以按序贯方式独立给药，给药时可以先给予第一种治疗药，再给予第二种治疗药，反之亦然。这样的序贯给药可以在很短间隔时间内进行或者在较长间隔时间内进行。

本发明化合物可用于治疗各种各样的障碍和病症，因此，可以将本发明化合物与各种其它合适的可用于治疗或预防所述障碍或病症的治疗药联合应用。治疗效果取决于HPV感染的性质和类型。如上所简要论述的，对疣进行治疗，可分成切除疗法和药物疗法。本发明化合物可与这两种方法之一或它们两者联用。

切除疗法包括传统的手术切除及电干燥法、激光或液氮破坏。因此，本发明化合物可以与这些方法联用，或者在这些方法之后复发时应用。

或者，本发明可以与其它药物疗法(包括许多细胞毒性剂或抗病毒药)联合应用。例如，但并不是限制本发明，本发明的化合物可以与诸如以下的其它治疗药联用：例如5-氟尿嘧啶、维甲酸、鬼臼树脂、非达非洛、溶角质药例如水杨酸和/或乳酸、半抗原例如diphencyprone(DPC)、方形酸二丁酯(SADBE)或二硝基氯苯(DNCB)、福尔马林、局部用三氯乙酸、局部用维A酸、西多福韦、咪喹莫特和/或细胞因子例如干扰素α-2b。

本发明的一方面为本发明化合物在治疗或预防各种疾病中的用途，所述疾病包括但不限于由致癌病毒(例如腺病毒、乳多空病毒、逆转录病毒)引起的疾病，特别是由小DNA肿瘤病毒腺病毒和乳头多瘤空泡病毒科(多瘤和乳头瘤)引起的疾病，更特别是由乳头瘤病毒感染引起的疾病。本发明包括给予有需要的患者治疗有效量的式(I)化合物或其药物可接受的盐、溶剂合物或生理功能性衍生物。

更准确地讲，本发明包括治疗或预防与乳头瘤病毒感染相关的病症或疾病。这些病症和疾病包括疣(例如足底疣)、生殖器疣、复发性呼吸道乳头瘤病(喉乳头瘤)和与乳头瘤病毒感染相关的癌症。与乳头瘤病毒感染相关的癌症包括肛门生殖器癌(宫颈癌、肛门癌和肛周癌、外阴癌、阴道癌、阴茎癌)、头颈部癌(口咽部癌、食管癌)和皮肤癌(基底细胞癌、鳞状细胞癌)。本发明包括给予有需要的患者治疗有效量的式(I)化合物或其盐、溶剂合物或生理功能性衍生物。

本发明的化合物可以通过许多方法而制得，所述方法包括众所周知的标准合成方法。说明性的通用合成方法如下所述，而本发明的具体化合物在工作实施例中制得。

在所有下述实施例中，对于敏感基团或活性基团的保护基必要时按照合成化学领域的一般原则来使用。保护基按照标准有机合成方法进行操作(有关保护基参见T.W.Green和P.G.M.Wuts(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，该文献通过引用结合到本文中)。这些基团在化合物合成的方便阶段采用本领域技术人员容易理解的方法而除去。所选择的方法和反应条件及其实施顺序应当与式(I)化合物的制备相一致。

本领域技术人员将会认识到，式(I)化合物中存在立体中心。因此，本发明包括所有可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，而且包括各对映体。当化合物需要作为单一对映体时，这样的对映体可以通过本领域已知的立体有择合成、最终产物的拆分或任何适当的中间体、或手性色谱法来获得。可以通过本领域已知的任何合适的方法，完成最终产物、中间体或原料的拆分。有关立体化学参见例如Stereochemistry of Organic Compound，E.L. Eliel，S.H.Wilen和L.N.Mander(Wiley-Interscience，1994)，该文献通过引用结合到本文中。

                        实验部分

缩写词

本文所用的符号及这些方法、方案和实施例中所使用的惯例与the Journal of the American Chemical Society或the Journal of BiologicalChemistry等当代科学文献中所使用的相一致。具体地讲，实施例中及说明书全文中可以使用下列缩写词：

g(克)；                      mg(毫克)；

L(升)；                      ml(毫升)；

μL(微升)；                  psi(每平方英寸镑)；

M(摩尔)；                    mM(毫摩尔)；

Hz(赫兹)；                   MHz(兆赫兹)；

mol(摩尔)；                  mmol(毫摩尔)；

RT(室温)；                   h(小时)；

min(分钟)；                  TLC(薄层色谱法)；

mp(熔点)；                   RP(反相)；

Tr(保留时间)；               TFA(三氟乙酸)；

TEA(三乙胺)；                    THF(四氢呋喃)；

TFAA(三氟乙酸酐)；               CD₃OD(氘化甲醇)；

CDCl₃(氘化氯仿)；               DMSO(二甲基亚砜)；

SiO₂(二氧化硅)；                atm(大气压)；

EtOAc(乙酸乙酯)；              CHCl₃(氯仿)；

HCl(盐酸)；                     Ac(乙酰基)；

DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；         Me(甲基)；

Cs₂CO₃(碳酸铯)；             EtOH(乙醇)；

Et(乙基)；                       tBu(叔丁基)；

MeOH(甲醇)。

除非另有说明，否则所有温度都用℃(摄氏温度)表示。所有反应都在室温下进行，除非另有说明。

¹H NMR谱在Varian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400仪器或General Electric QE-300上记录。化学位移用百万分率(ppm，δ单位)表示。偶合常数的单位是赫兹(Hz)。裂解模式说明清晰可见的多重性，并称为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)或br(宽峰)。

质谱在Micromass Platform或ZMD质谱分光计上获取，该分光计得自Micromass Ltd.，Altricham，UK，采用大气压化学电离(Atmospheric Chemical lonization(APCI)或电喷雾电离(ElectrosprayIonization(ESI))。

分析型薄层色谱法用于确认不能分离的或太不稳定而未能完全表征的中间体的纯度以及其后的反应进度。

可以通过下面方案1所概述的方法方便地制备式(I)化合物，其中普通术语如上定义，LV为离去基团例如卤素(F、Cl、Br、I)、SOAy、SO₂Ay、SOR^a、SO₂R^a，其中R^a为烷基：

方案1

一般而言，式(I)化合物(LV为如上定义的离去基团，X为NH(所有化学式及所有其它变量的定义同上)的制备方法包括下述步骤：

a)使式(II)化合物与甲酸乙酯反应；

b)使式(III)化合物与式(IV)的二氮杂化合物反应；

c)使式(V)化合物吲嗪化，制备式(VI)化合物；

d)使式(VI)化合物还原性胺化，生成式(VII)化合物；和

e)通过亲核置换或者使用钯催化的偶联条件，由化合物(VII)制得式(I)化合物。

或者

f)通过使化合物(VI)还原性胺化而制得式(I)化合物。

更准确地讲，可以使式(VI)化合物与式(VIII)胺在还原剂存在下反应，制备式(I)化合物，其中所有变量如上定义：

其中所有变量如本文中定义。

该反应可以按两步法进行，其中亚胺在允许除去水的条件下生成，再还原。或者，该反应可以在单罐中进行，即加入胺(VIII)，序贯或同时加入还原剂。

对于上述两步法，通常是将式(VI)化合物溶于惰性溶剂例如甲苯中，或者加入等量或过量的式(VIII)胺，再任选加入酸催化剂例如对甲苯磺酸。将反应物加热至回流以共沸除去水。任选可以用分子筛或脱水剂例如原甲酸三甲酯除去水。

可以将所得亚胺进行分离或者将其直接用于下一步骤。将所得亚胺溶于合适的溶剂中，并加入还原剂进行还原。合适的溶剂包括低级醇(例如甲醇、乙醇等)、四氢呋喃或本领域技术人员熟知的类似溶剂。合适的还原剂包括但不限于氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、甲硼烷-四氢呋喃络合物、硼氢化钠等。

对于单罐法，将式(VI)化合物溶于惰性溶剂中。向该溶液中加入式(VIII)胺，再加入合适的还原剂。反应物可以任选加热至约50-150℃。合适的溶剂包括但不限于二氯甲烷、二氯乙烷等。合适的还原剂包括但不限于氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等。

或者，式(I)化合物可以由式(VII)胺而制得。任选在加热的情况下用铵盐和还原剂处理惰性溶剂中的式(VI)化合物，得到(VII)的胺。合适的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷等。合适的还原剂包括但不限于氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等。合适的铵盐包括但不限于乙酸铵、甲酸铵等。也可以用羟胺处理式(VI)化合物，再用合适还原剂(包括但不限于氢化铝锂等)还原，得到式(VII)胺。

使式(VII)化合物与式(IX)化合物缩合，得到式(I)化合物。该缩合反应可以在无溶剂的情况下进行，或者在有溶剂的情况下进行，任选加热或者在微波中。合适的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、硝基甲烷等。缩合反应中可任选加入碱。合适碱的实例包括碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺等。

另外，如上所示，采用适当钯催化的偶联(这是本领域能理解的)，式(VII)胺可以与式(IX)化合物偶联，得到式(I)化合物。

可以按文献中描述的类似方法制备式(VI)化合物(J.Med.Chem.1973，16，425和J.Org.Chem.1968，32，1265)。

正如本领域技术人员将会认识到的，可以将一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物。

方案II

iPr-CO₂-N＝N-CO₂-iPr

一般而言，X为O的式(I)化合物的制备方法由下述步骤组成：

1.使式(VI)化合物还原，得到式VII-B化合物；

2.使式VH-B化合物与式VIII-B化合物反应，得到式I化合物(其中所有可变取代基如本文中定义)。

更具体地讲，可以通过使式(VI)化合物还原而制得式(VII-B)化合物，其中所有变量如上定义。合适的还原剂包括但不限于硼氢化钠、甲硼烷-四氢呋喃络合物等。合适的溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃等。在偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯和三苯基膦存在下，使式(VII-B)化合物与式(VIII-B)化合物反应，可以生成式(I)化合物。合适的溶剂包括四氢呋喃等。

                            实施例

实施例1：6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮

a)环己烷-1，2-二酮(4-氯苯基)腙。向冷的(0℃)4-氯苯胺(5.6g，44mmol)的浓盐酸(5ml)溶液中，在20分钟内，加入分批溶于水(10ml)中的亚硝酸钠(3.0g，44mmol)。将所得混合物在0℃搅拌30分钟。在一个独立烧瓶中，将冷却的2-(羟基亚甲基)环己酮(Organic Syntheses，Collective第4卷，1963，第536页)(5.0g，40mmol)的甲醇(30ml)溶液用乙酸钠(8.3g，101mmol)的水(25ml)溶液处理。将所得混合物在0℃搅拌20分钟，然后加入重氮鎓盐浆液。将合并的混合物搅拌10-15分钟，经过滤收集，用乙醇研磨，再经过滤收集，得到环己烷-1，2-二酮(4-氯苯基)腙(4.6g，收率49％)，为黄色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.93(s，1H)，7.29(m，4H)，2.55(m，2H)，2.40(m，2H)，1.84-1.75(m，4H).

b)6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮。将环己烷-1，2-二酮(4-氯苯基)腙(2.3g，9.7mmol)的盐酸(2ml)和乙酸(8ml)溶液在120℃加热20分钟。将混合物缓慢冷却，用冰水处理。所得沉淀经过滤收集，得到6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮(1.9g，收率88％)，为褐色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ11.78(s，1H)，7.75(m，1H)，7.38(d，1H)， 7.28(dd，1H)，2.92(t，2H)，2.55(t，2H)，2.13(q，2H)；MS m/z220(M+1).

实施例2：6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

向6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮(500mg，2.3mmol)和乙酸铵(1.8g，23mmol)的甲醇(9ml)溶液中加入氰基硼氢化钠(720mg，11.5mmol)。60℃加热15小时后，将混合物冷却，用浓盐酸处理，直到pH＝1。减压除去有机层，所得沉淀经过滤收集，再溶于乙酸乙酯和甲醇中，用饱和碳酸钠水溶液洗涤。分离各相，浓缩有机相，得到6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺(260mg，收率52％)，为浅褐色固体。

                                     ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ10.90(s，1H)，7.34(m，1H)，7.27(d，1H)，6.97(dd，1H)，3.90(t，1H)，2.54(m，2H)，2.04-1.89(m，2H)，1.66(m，1H)，1.50(m，1H)；MS m/z 221(M+1).

实施例3：6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮

按照如实施例1所述方法的类似方法，从溴苯胺和2-(羟基亚甲基)环己酮，制备6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮，得到褐色固体。

               ¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.79(s，1H)，7.80(s，1H)，7.44(d，1H)，7.30，(d，2H)，2.97(t，2H)，2.66(t，2H)，2.27(quint，2H)；MS m/z 265(M+1).

实施例4：6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

按照如实施例2所述方法的类似方法，制备6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，得到固体。

                                        ¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.58(s，1H)，7.55(s，1H)，7.20(m，2H)，4.12(t，1H)，2.70(t，2H)，2.24(m，1H)，2.05(m，1H)，1.92(m，3H)，1.66(m，1H)；MS m/z266(M+1).

实施例5：6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮

按照如实施例1所述方法的类似方法，从对甲苯胺和2-(羟基亚甲基)环己酮，制备6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮，得到黄褐色固体。

          ¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.65(s，1H)，7.43(s，1H)，7.30(d，1H)，7.20(d，1H)，2.98(t，2H)，2.65(t，2H)，2.45(s，3H)，2.26(quint，2H)；MS m/z 220(M+1).

实施例6：6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

按照如实施例2所述方法的类似方法，制备6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，得到固体。

                                             ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ10.5(s，1H)，7.15(d，1H)，7.11(s，1H)，6.81(d，1H)，3.98(t，1H)，3.30(s，2H)，2.53(t，2H)，2.32(s，3H)，2.02(m，1H)，1.90(m，1H)，1.68(m，1H)，1.65(m，1H)；MS m/z 201(M+1).

实施例7a：2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮

按照如实施例1所述方法的类似方法，从苯胺(2.9g，31mmol)和2-(羟基亚甲基)环己酮(3.5g，28mmol)，制备2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮，得到2.5g(49％)褐色固体。

                                                             ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ11.6(s，1H)，7.66(d，1H)，7.38(d，1H)，7.30(t，1H)，7.07(t，1H)，2.90(t，2H)，2.56(t，2H)，2.15(quint，2H)；MS m/z 186(M+1).

实施例7b：2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

向2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮(1.5g，8.10mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入羟胺盐酸盐(1.13g，16.2mmol)的水(10ml)溶液和乙酸钠(2.19g，26.7mmol)的水(10ml)溶液。将反应混合物加热回流2小时，冷却并浓缩。残余物用水稀释，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至褐色固体。将肟溶于THF(80ml)中，滴加LAH(1.0M的THF溶液，24.3ml)。将反应物加热回流7小时，在冰浴中冷却。滴加甲醇直到停止冒泡。混合物用酒石酸钠/酒石酸钾水溶液稀释，剧烈搅拌15分钟，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。将萃取液合并，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物胺用硅胶快速色谱法纯化(2％→5％甲醇/二氯甲烷梯度)，得到2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，为褐色油状物。将该油状物用乙醚稀释，再加入HCl(1.0M的乙醚溶液)。所得沉淀经过滤收集，得到2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐(760mg，42％)，为浅褐色固体。

            ¹H-NMR(CD₃OD)：δ7.54(d，1H)，7.42(d，1H)，7.22(t，1H)，7.09(t，1H)，4.66(t，1H)，2.95-2.73(m，2H)，2.39-2.28(m，1H)，2.18-2.03(m，3H)；MS m/z(M+1)170.

实施例8：6-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮

按照如实施例1所述方法的类似方法，从对甲氧基苯胺和2-(羟基亚甲基)环己酮，制备6-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮，得到黄褐色固体。

            ¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.77(br s，1H)， 7.32(d，1H)，7.06(d，1H)，7.03(s，1H)，3.88(s，3H)，2.98(t，2H)，2.66(t，2H)，2.28(quint，2H)；MS m/z 216(M+1).

实施例9：6-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

按照如上所述方法的类似方法，制备6-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，得到固体。

                                     ¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.38(s，1H)，7.20(d，1H)，6.92(s，1H)，6.80(d，1H)，4.06(t，1H)，3.85(s，3H)，2.67(t，2H)，2.18(m，1H)，2.00(m，1H)，1.83(m，1H)，1.60(m，1H)；MS m/z 217(M+1).

实施例10：6-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮

按照如上所述方法的类似方法，从4-(三氟甲基)苯胺(5.5g，34mmol)和2-(羟基亚甲基)环己酮(3.9g，31mmol)，制备6-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮，得到2.25g(29％)深褐色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ12.05(s，1H)，8.11(s，1H)，7.56(s，2H)，3.00(t，2H)，2.58(t，2H)，2.19-2.13(m，2H).

实施例11：2-溴-7，8，9，10-四氢环庚三烯并[b]吲哚-6(5H)-酮

按照如实施例1所述方法的类似方法，从4-溴苯胺(7.8g，46mmol)和2-(羟基亚甲基)环庚酮(5.8g，41mmol)，制备2-溴-7，8，9，10-六氢环庚三烯并[b]吲哚-6(5H)-酮，得到3.5g(31％)深褐色固体。

        ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ8.95(s，1H)，7.79(s，1H)，7.41(d，1H)，7.25(d，1H)，3.09(t，2H)，2.85(t，2H)，2.12-2.06(m，2H)，2.02-1.96(m，2H)；MS m/z(M+1)278，280.

实施例12：2-溴-5，6，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[b]吲哚-6-胺盐酸盐

按照如上所述方法的类似方法，从2-溴-7，8，9，10-六氢环庚三烯并[b]吲哚-6(5H)-酮(1.5g，5.4mmol)，制备2-溴-5，6，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[b]吲哚-6-胺盐酸盐，得到0.98g(57％)浅褐色固体。

¹H-NMR(CD₃OD)；δ7.65(s，1H)，7.28-7.21(m，2H)，4.67(t，1H)，3.07-3.02(m，1H)，2.84-2.76(m，1H)，2.31-2.25(m，1H)，2.14-1.93(m，4H)，1.65-1.55(m，1H).

实施例13：6-溴-N-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

将6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮(500mg，1.9mmol)、苯胺(350mg，3.8mmol)和对甲苯磺酸(催化剂)的甲苯(15ml)溶液，用迪安-斯达克榻分水器(Dean-Stark trap)就地加热回流16小时。将反应物冷却，浓缩，所得亚胺用硅胶快速柱色谱法纯化(5％→50％乙酸乙酯/己烷梯度)。将所得亚胺溶于甲醇(10ml)中，分批加入硼氢化钠(140mg，3.8mmol)。将反应物搅拌30分钟，用水猝灭，浓缩，用乙酸乙酯稀释。分离有机相，吸附到硅藻土上，用硅胶快速柱色谱法纯化(2％→20％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到6-溴-N-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，为褐色油状物。

                                                    ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ8.04(s，1H)，7.61(s，1H)，7.25-7.21(m，4H)，6.80-6.72(m，3H)，4.84-4.78(m，1H)，3.86-3.82(m，1H)，2.27-2.21(m，2H)，2.08-2.00(m，1H)，1.89-1.78(m，3H).将该油状物溶于乙醚中，加入HCl(1.0M的乙醚溶液)。所得沉淀经过滤收集，得到6-溴-N-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐(352mg，51％)，为黄色固体。

                                                                     ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ11.12(s，1H)，7.58(s，1H)，7.26(d，1H)，7.15-7.13(m，3H)，6.88-6.78(m，2H)，6.72-6.64(m，1H)，4.82-4.79(m，1H)，2.69-2.45(m，2H)，1.96-1.90(m，2H)，1.83-1.73(m，2H)；MS m/z (M-1)339，341.

实施例14：6-氯-N-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

按照如实施例13所述方法的类似方法，从6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮和苯胺，制备6-氯-N-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，得到200mg(收率74％)黄色固体。

                                                                      ¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.04(s，1H)，7.46(d，1H)，7.27-7.20(m，2H)，7.17(dd，1H)，7.10(dd，1H)，6.79(m，1H)，6.74(m，2H)，4.81(m，1H)，3.85(s，1H)，2.70(m，2H)，2.25(m，1H)，2.03(m，1H)，1.93-1.78(m，2H)；MS m/z 295(M-1).

实施例15：6-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

按照如实施例13所述方法的类似方法，从6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮和4-甲氧基苯胺，制备6-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，得到32mg(收率21％)褐色固体。

                                                                        ¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.13(s，1H)，7.50(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.14(dd，1H)，6.92-6.84(m，2H)，6.79-6.73(m，2H)，4.76(m，1H)，3.83(s，3H)，2.74(m，2H)，2.28(m，1H)，2.08(m，1H)，1.98-1.75(m，2H)；MS m/z 325(M-1).

实施例16：6-氯-N-(4-氯苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

按照如实施例13所述方法的类似方法，从6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮和4-氯苯胺，制备6-氯-N-(4-氯苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，得到25mg(收率16％)黄褐色固体。

                                                                     ¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.01(m，1H)，7.46(d，1H)，7.21-7.14(m，3H)，7.11(dd，1H)，6.65(d，2H)，4.76(m，1H)，2.70(m，2H)，2.22(m，1H)，2.01(m，1H)，1.94.1.75(m，2H)；MS m/z329(M-1).

实施例17：6-氯-N-(4-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

按照如实施例13所述方法的类似方法，从6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮和4-氟苯胺，制备6-氯-N-(4-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，得到63mg(收率43％)黄色固体。

                                                                       ¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.03(s，1H)，7.46(m，1H)，7.23-7.05(m，2H)，6.95(m，2H)，6.66(m，2H)，4.72(s，1H)，3.70(s，1H)，2.70(m，2H)，2.21(m，1H)，2.01(m，1H)，1.93-1.71(m，2H)；MS m/z313(M-1).

实施例18：6-氯-N-(4-甲基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

按照如实施例13所述方法的类似方法，从6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮和对甲苯胺，制备6-氯-N-(4-甲基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，得到59mg(收率41％)黄色固体。

                                                                      ¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.10(s，1H)，7.51(m，1H)，7.22(d，1H)，7.17-7.06(m，3H)，6.72(d，2H)，4.82(m，1H)，3.74(s，1H)，2.74(m，2H)，2.33(s，3H)，2.27(m，1H)，2.07(m，1H)，1.98-1.76(m，2H)；MS m/z309(M-1).

实施例19：6-溴-N-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

按照如实施例13所述方法的类似方法，从6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮(100mg，0.38mmol)和对甲氧基苯胺(94mg，0.76mmol)，制备6-溴-N-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，得到41mg(29％)浅褐色固体。

                                 ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ11.05(s，1H)，7.54(s，1H)，7.22(d，1H)，7.11(d，1H)，6.73-6.66(m，4H)，5.48(d，1H)，4.70-4.65(m，1H)，3.63(s，3H)，2.66-2.53(m，2H)，1.98-1.89(m，2H)，1.79-1.71(m，2H)；MS m/z(M-1)369，371.

实施例20：6-溴-N-(4-氯苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

按照如实施例13所述方法的类似方法，从6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮(100mg，0.38mmol)和4-氯苯胺(97mg，0.76mmol)，制备6-溴-N-(4-氯苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，得到29mg(20％)灰白色固体。

                                   ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ11.07(s，1H)，7.56(s，1H)，7.23(d，1H)，7.13-7.08(m，3H)，6.71(d，2H)，6.20(d，1H)，4.76-4.72(m，1H)，2.68-2.54(m，2H)，1.99-1.85(m，2H)，1.80-1.74(m，2H)；MS m/z(M-1)373，375.

实施例21：6-溴-N-(4-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

按照如实施例13所述方法的类似方法，从6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮(100mg，0.38mmol)和4-氟苯胺(84mg，0.76mmol)，制备6-溴-N-(4-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，得到26mg(19％)灰白色固体。

                                     ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ11.07(s，1H)，7.55(d，1H)，7.23(d，1H)，7.12(dd，1H)，6.92(t，2H)，6.70-6.68(m，2H)，5.89(d，1H)，4.73-4.71(m，1H)，2.68-2.53(m，2H)，1.99-1.73(m，4H)；MS m/z(M-1)357，359.

实施例22：6-溴-N-嘧啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

将6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺(43mg，0.16mmol)和2-氯嘧啶(56mg，0.49mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液装入微波小瓶并密封，再用Smith Synthesizer微波于150℃加热15分钟。所得混合物用乙酸乙酯(10ml)稀释，用水(2×10ml)洗涤。浓缩有机相，用硅胶快速柱色谱法纯化(20％→50％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到6-溴-N-嘧啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺。所得胺用乙醚(3ml)稀释，加入氯化氢(1.0M的乙醚溶液)。将悬浮液浓缩，用乙腈和水稀释，然后冻干，得到6-溴-N-嘧啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐(16mg，26％)，为黄色固体。

                                                     ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ10.94(s，1H)，8.44-8.39(m，2H)，8.03-7.96(m，1H)，7.55(s，1H)，7.23(d，1H)，7.12(d，1H)，6.72(t，1H)，5.37-5.32(m，1H)，2.63-2.59(m，2H)，2.09-1.95(m，2H)，1.87-1.75(m，2H)；MS m/z (M-1)341，343.

实施例23：6-氯-N-嘧啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

将6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺(50mg，0.23mmol)和2-甲基磺酰基嘧啶(69mg，0.44mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.50ml)溶液在SmithSynthesizer微波下于150℃加热900秒。所得混合物用乙酸乙酯稀释，用5％氯化锂水溶液萃取。分离有机层，在硅胶上浓缩。用快速色谱法纯化(0-30％乙酸乙酯-己烷)，得到6-氯-N-嘧啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺(8mg，收率12％)，为黄色固体。

或者，将6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和2-氯磺酰基嘧啶的N，N-二甲基甲酰胺混合物在60℃加热15小时，可以制备6-氯-N-嘧啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，收率为9％。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.88(s，1H)，8.37(m，2H)，7.46(m，1H)，7.19(d，1H)，7.09(dd，1H)，6.66(t，1H)，5.72(s，1H)，5.22(m，1H)，2.72(m，2H)，2.29(m，1H)，2.06-1.90(m，3H)；MS m/z 297(M-1).

实施例24：6-氯-N-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1- 胺

按照如上所述方法的类似方法，从6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和4，6-二甲氧基-2-甲基磺酰基嘧啶，制备6-氯-N-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，得到8mg(收率10％)浅黄色固体。

                                  ¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.79(s，1H)，7.45(s，1H)，7.18(dd，1H)，7.08(dd，1H)，5.50(s，1H)，5.24(m，1H)，5.18(m，1H)，3.88(2s，6H)，2.70(m，2H)，2.28(m，1H)，2.04-1.83(m，3H)；MS m/z 359(M+1).

实施例25：6-氯-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

按照如上所述方法的类似方法，从6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和4-甲基-2-甲基磺酰基嘧啶，制备6-氯-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，得到6mg(收率7％)黄色固体。

                   ¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.05(s，1H)，8.23(d，1H)，7.45(m，1H)，7.17(d，1H)，7.07(dd，1H)，6.52(d，1H)，5.36(m，1H)，5.20(m，1H)，2.70(m，2H)，2.38(s，3H)，2.29(m，1H)，2.02-1.85(m，3H)；MS m/z 311(M-1).

实施例26：6-氯-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

按照如上所述方法的类似方法，从6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和2-氯-4，6-二甲基嘧啶，制备6-氯-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，得到6mg(收率8％)浅黄色油状物。

            ¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.23(s，1H)，7.45(s，1H)，7.16(d，1H)，7.07(d，1H)，6.42(s，1H)，5.25(m，1H)，5.20(m，1H)，2.70(m，2H)，2.35(s，6H)，2.29(m，1H)，2.03-1.83(m，3H)；MS m/z 327(M+1).

实施例27：6-溴-N-吡啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

按照如上所述方法的类似方法，从6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮(150mg，0.57mmol)和2-氨基吡啶(107mg，1.1mmol)，制备6-溴-N-吡啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐，得到10mg盐酸盐白色粉末。

                                                       ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ11.20(s，1H)，7.99(d，1H)，7.92-7.86(m，1H)，7.65(s，1H)，7.30(d，1H)，7.20(d，1H)，7.09-7.02(m，1H)，6.91-6.86(m，1H)，5.30-5.25(m，1H)，2.76-2.60(m，1H)，2.16-2.09(m，1H)，1.95-1.82(m，3H)；MS m/z(M-1)340，342.

实施例28：6-溴-N-(5-丙基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

按照如上所述方法的类似方法，从6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺(75mg，0.28mmol)和5-丙基-2-氯嘧啶(0.5ml)，制备6-溴-N-(5-丙基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，得到5mg(5％)黄色固体。

                                          ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ10.86(s，1H)，8.17(s，2H)，7.53(s，1H)，7.30(d，1H)，7.22(d，1H)，7.10(d，1H)，5.30-5.23(m，1H)，2.63-2.56(m，2H)，2.36(t，2H)，2.06-1.96(m，2H)，1.84-1.73(m，2H)，1.56-1.47(m，2H)，0.88(t，3H)；MS m/z(M-1)383，385.

实施例29：6-甲基-N-嘧啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

按照如上所述方法的类似方法，从6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和2-氯嘧啶，制备6-甲基-N-嘧啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，得到5mg(4％)黄色固体。

                                                                        ¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.63(s，1H)，8.40(d，1H)，7.32(d，2H)，7.24(d，1H)，7.01(d，1H)，6.64(t，1H)，5.47(d，1H)，5.24(q，1h)，2.74(m，2H)，2.44(s，3H)，2.36(t，1H)，2.00(m，3H)；MS m/z279(M+1).

实施例30：6-甲氧基-N-嘧啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

按照如上所述方法的类似方法，从6-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和2-氯嘧啶，制备6-甲氧基-N-(5-丙基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，得到4mg(4％)黄色固体。

           ¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.72(s，1H)，8.40(d，2H)，7.25(d，1H)，7.00(s，1H)，6.84(d，1H)，6.64(t，1H)，5.47(d，1H)，5.24(q，1H)，3.85(s，3H)，2.74(m，2H)，2.36(t，1H)，2.00(m，3H)；MS m/z 295(M+1).

实施例31：N-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑- 1-胺盐酸盐

按照如实施例22所述方法的类似方法，从6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺和2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶，制备N-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐，得到12mg(8％)淡红色固体。

                                    ¹H-NMR(CDCl₃)：δ10.4(s，1H)，7.40(s，1H)，7.13(m，2H)，6.82(s，1H)，5.46(d，1H)，5.30(s，1H)，4.08(s，6H)，2.65(m，2H)，2.33(s，3H)，2.06(m，2H)，1.80(m，2H)；MS m/z 339(M+1).

实施例32：6-溴-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺 盐酸盐

按照如实施例22所述方法的类似方法，从6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺(50mg，0.19mmol)和4，6-二甲基-2-氯嘧啶(134mg，0.94mmol)，制备6-溴-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐，得到12mg(16％)黄色固体。

                                                                        ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ10.98(s，1H)，8.40(br s，2H)，7.59(s，1H)，7.26(d，1H)，7.16(d，1H)，6.77(s，1H)，5.52-5.48(m，1H)，2.68-2.61(m，2H)，2.41(2s，6H)，2.15-2.06(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.91-1.76(m，2H)；MS m/z(M+1)371，373；(M-1)369，371.

实施例33：6-溴-N-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1- 胺

按照如实施例22所述方法的类似方法，从6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺(75mg，0.28mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)-嘧啶(0.5ml)，制备6-溴-N-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，得到5mg(4％)黄色固体。

80℃：δ10.94-10.88(m，1H)，8.69-8.62(m，1H)，8.30-8.24(m，1H)，7.55(s，1H)，7.21(d，1H)，7.13-7.10(m，1H)，7.02(d，1H)，5.40-5.27(m，1H)，2.62-2.58(m，2H)，2.08-1.96(m，2H)，1.87-1.76(m，2H)；MS m/z(M-1)409，411.

实施例34：6-溴-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1- 胺

按照如实施例22所述方法的类似方法，从6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺(75mg，0.28mmol)和5-(三氟甲基)-2-溴吡啶(192mg，0.85mmol)，制备6-溴-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，得到6.5mg(6％)灰白色固体。

                                                                    ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ10.95(s，1H)，8.36(s，1H)，7.79(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.57(s，1H)，7.23(d，1H)，7.13(dd，1H)，6.62(d，1H)，5.40-5.36(m，1H)，2.70-2.55(m，2H)，2.06-1.78(m，4H)；MS m/z(M-1)408，410.

实施例35：6-[(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)氨基]烟腈

按照如实施例22所述方法的类似方法，从6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺(75mg，0.28mmol)和6-氯烟腈(118mg，0.85mmol)，制备6-[(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)氨基]烟腈，得到6.5mg(6％)浅褐色固体。

                                                      ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ10.95(s，1H)，8.36(s，1H)，7.79(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.23(d，1H)，7.13(dd，1H)，6.62(d，1H)，5.40-5.35(m，1H)，2.70-2.55(m，2H)，2.07-1.78(m，4H)；MS m/z(M-1)365，367.

实施例36：N-(1，3-苯并噻唑-2-基)-6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

按照如实施例22所述方法的类似方法，从6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺(75mg，0.28mmol)和2-氯苯并噻唑(143mg，0.84mmol)，制备N-(1，3-苯并噻唑-2-基)-6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，得到11mg(10％)黄色固体。

                                                         ¹H-NMR(CDCl3)：δ9.31(s，1H)，7.70-7.62(m，3H)，7.39(t，1H)，7.29-7.17(m，4H)，5.38-5.32(m，1H)，2.77-2.75(m，2H)，2.45-2.38(m，1H)，2.10-1.99(m，3H)；MS m/z(M-1)396，398.

实施例37：N-嘧啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

按照如实施例22所述方法的类似方法，从6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺(150mg，0.81mmol)和2-氯嘧啶(184mg，1.62mmol)，制备N-嘧啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，得到16mg(8％)黄色固体。

                                   ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ10.63(s，1H)，8.32(d，2H)，7.43(d，1H)，7.36(d，1H)，7.25(d，1H)，7.01-6.97(m，1H)，6.93-6.89(m，1H)，6.60(t，1H)，5.32-5.28(m，1H)，2.68-2.57(m，2H)，2.04-1.97(m，2H)，1.87-1.75(m，2H).

实施例38：2-溴-N-嘧啶-2-基-5，6，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[b]吲哚-6- 胺

按照如实施例22所述方法的类似方法，从2-溴-5，6，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[b]吲哚-6-胺(150mg，0.54mmol)和2-氯嘧啶(123mg，1.07mmol)，制备2-溴-N-嘧啶-2-基-5，6，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[b]吲哚-6-胺，得到18mg(9％)黄色固体。

                                                           ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ10.80(s，1H)，8.31(d，2H)，7.57(s，1H)，7.49(d，1H)，7.20(d，1H)，7.07-7.04(m，1H)，6.60(t，1H)，5.36-5.33(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.70-2.63(m，1H)，2.05-1.94(m，2H)，1.89-1.59(m，4H)；MS m/z(M+1)357，359；(M-1)355，357.

实施例39：6-甲基-N-吡啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

按照如上所述方法的类似方法，从6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮(0.10g，0.5mmol)和2-氨基吡啶(0.51g，0.55mmol)，制备6-甲基-N-吡啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐，得到褐色固体(0.002g，1.0％)。

                                     ¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.72(s，1H)，8.23(d，1H)，7.48(t，1H)，7.32(s，1H)，7.20(d，1H)，7.00(d，1H)6.69(t，1H)，6.49(d，1H)，5.25(d，1H)，4.71(d，1H)2.80-2.75(m，2H)，2.40-2.28(m，1H)，2.09-1.91(m，3H)；MS m/z183(M-94).

实施例40：1-苯胺基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-甲酸甲酯

从6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮(0.05g，0.19mmol)、乙酸钯(0.04g，0.02mmol)、dppf(1，1′-双(二苯膦基)二茂铁)(0.01g，0.02mmol)和三乙胺(0.025ml，0.19mmol)，制备1-苯胺基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-甲酸甲酯。向带有搅拌棒并装有二甲基亚砜：甲醇混合物(3∶1)(5.0ml)的圆底烧瓶中，加入这些试剂，在一氧化碳的大气压力下，加热至85℃并保持4小时。将所得溶液冷却至室温，加入水(5.0ml)和乙酸乙酯(25ml)。分离各层，有机层用水(5.0ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到油状物，将该油状物用色谱法纯化(5-50％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到白色固体(0.03g，65％)。

                                           ¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.35(s，1H)，8.46(s，1H)，8.05(d，1H)，7.45(d，1H)，3.95(t，3H)，3.06(t，2H)，2.69(t，2H)2.30(t，2H)；MSm/z244(M+1).

实施例41：1-苯胺基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-甲酸甲酯

按照如上所述方法的类似方法，从6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮(0.03g，0.11mmol)和苯胺(0.13ml，0.13mmol)，制备1-苯胺基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-甲酸甲酯。用反相HPLC进一步纯化(WatersC18 Symmetry柱，50-90％乙腈/水，在8.5min.内，35ml/min.)，得到黄色固体(0.005g，13％)。

                                                      ¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.27(s，1H)，8.25(s，1H)，7.86(d，1H)，7.27(t，2H)，7.23(d，1H)，6.79(t，1H)6.75(d，2H)，4.83(t 1H)，3.93(s，3H)2.78(t， 2H)，2.28-2.20(m，1H)，2.07-2.00(m，1H)，1.92-1.80(m，1H)；MS m/z 228(M-93).

实施例42：6-[(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)氨基]烟腈盐酸盐

按照如上所述方法的类似方法，从6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺(0.10g，0.50mmol)和6-氯烟腈(0.138g，0.1mmol)，制备6-[(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)氨基]烟腈盐酸盐，得到浅褐色固体(0.005g，3.0％)。

                                                        ¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.49(s，1H)，8.33(s，1H)，7.56(d，1H)，7.28(s，1H)，7.18(d，1H)，6.99(d，1H)，6.42(d，1H)，5.31(d，1H)，5.15(d，1H)2.77-2.70(m，2H)，2.28-2.25(m，1H)，2.00-1.92(m，3H)；MS m/z 301(M-1).

实施例43：N-苯基-6-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

按照如上所述方法的类似方法，从6-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮(150mg，0.59mmol)和苯胺(110mg，1.2mmol)，制备N-苯基-6-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐，得到15mg(7％)白色固体。

                                ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ11.36(s，1H)，7.77(s，1H)，7.46-7.30(m，4H)，7.14-7.10(m，2H)，6.81-6.58(m，2H)，4.83-4.80(m，1H)，2.75-2.58(m，2H)，2.08-1.80(m，4H)；MS m/z(M-1)329.

实施例44：N-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

按照如上所述方法的类似方法，从2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮(150mg，0.81mmol)和苯胺(1.0g，11mmol)，制备N-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，得到24mg(11％)白色固体。

                                                                         ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ10.83(s，1H)，7.40(d，1H)，7.28(d，1H)，7.09(t，2H)，7.03(t，1H)，6.94(t，1H)，6.72(d，2H)，6.54(t，1H)，5.91(d，1H)，4.79-4.75(m，1H)，2.73-2.67(m，1H)，2.64-2.57(m，1H)，2.01-1.73(m，4H)；MS m/z(M-93)170.

实施例45：6-溴-N-(3-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

按照如上所述方法的类似方法，从6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮(100mg，0.38mmol)和间甲氧基苯胺(94mg，0.76mmol)，制备6-溴-N-(3-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，得到37mg(26％)白色固体。

                         ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ11.04(s，1H)，7.55(s，1H)，7.23(d，1H)，7.12(dd，1H)，6.97(t，1H)，6.32-6.27(m，2H)，6.13(dd，1H)，5.96(d，1H)，4.76-4.72(m，1H)，3.65(s，3H)，2.68-2.52(m，2H)，2.00-1.87(m，2H)，1.82-1.74(m，2H)；MS m/z(M-1)369，371.

实施例46：6-溴-N-(3-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

按照如上所述方法的类似方法，从6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮(100mg，0.38mmol)和3-氟苯胺(84mg，0.76mmol)，制备6-溴-N-(3-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，得到17mg(12％)白色固体。

                   ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ11.08(s，1H)，7.56(s，1H)，7.23(d，1H)，7.14-7.04(m，2H)，6.53-6.48(m，2H)，6.36-6.26(m，2H)，4.78-4.76(m，1H)，2.69-2.53(m，2H)，2.00-1.85(m，2H)，1.81-1.76(m，2H)；MS m/z(M+1)357，359.

实施例47：6-溴-N-(1H-吲哚-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

按照如上所述方法的类似方法，从6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮(100mg，0.76mmol)和5-氨基吲哚(100mg，0.76mmol)，制备6-溴-N-(1H-吲哚-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，得到54mg(37％)白色固体。

                        ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ11.08(s，1H)，10.61(s，1H)，7.55(d，1H)，7.23(d，1H)，7.14-7.11(m，2H)，7.10(d，1H)，6.84-6.83(m，1H)，6.65(dd，1H)，6.18-6.17(m，1H)，5.21(d，1H)，4.77-4.71(m，1H)，2.68-2.54(m，2H)，2.02-1.89(m，2H)，1.84-1.73(m，2H)；MS m/z(M+1)378，380.

实施例48：6-溴-N-(2-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

按照如上所述方法的类似方法，从6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮(200mg，0.76mmol)和邻甲氧基苯胺(187mg，1.52mmol)，制备6-溴-N-(2-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，并从乙腈重结晶，得到30mg(11％)黄色晶体。

                                                                    ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ11.07(s，1H)，7.56(d，1H)，7.22(d，1H)，7.13(dd，1H)，6.84-6.73(m，3H)，6.60-6.56(m，1H)，4.85-4.80(m，1H)，4.72(d，1H)，3.73(s，3H)，2.70-2.53(m，2H)，2.00-1.75(m，4H)；MS m/z(M-1)369，371.

实施例49：6-溴-N-(2-氯苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

按照如上所述方法的类似方法，从6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮(200mg，0.76mmol)和2-氯苯胺(193mg，1.51mmol)，制备6-溴-N-(2-氯苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，得到43mg(15％)白色固体。

                         ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ11.08(s，1H)，7.57(d，1H)，7.27-7.23(m，2H)，7.16-7.12(m，2H)，6.92(d，1H)，6.64-6.60(m，1H)，5.12(d，1H)，4.95-4.90(m，1H)，2.71-2.56(m，2H)，2.04-1.76(m，4H)；MS m/z(M-1)373，375.

实施例50：6-溴-N-(2-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

按照如上所述方法的类似方法，从6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮(200mg，0.76mmol)和2-氟苯胺(168mg，1.51mmol)，制备6-溴-N-(2-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，得到37mg(14％)白色固体。

                       ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ11.04(s，1H)，7.55(d，1H)，7.23(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.05-6.85(m，3H)，6.59-6.54(m，1H)，5.53(m，1H)，4.87-4.82(m，1H)，2.68-2.57(m，2H)，2.04-1.92(m，2H)，1.87-1.72(m，2H).

实施例51：6-溴-N-(3，4-二氯苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

按照如上所述方法的类似方法，从6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮(200mg，0.76mmol)和3，4-二氯苯胺(245mg，1.51mmol)，制备6-溴-N-(3，4-二氯苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺，得到12mg(4％)灰白色固体。

                                         ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ11.08(s，1H)，7.57(d，1H)，7.26(d，1H)，7.23(d，1H)，7.13(dd，1H)，6.92(d，1H)，6.70(dd，1H)，6.52(d，1H)，4.79-4.77(m，1H)，2.68-2.52(m，2H)，1.99-1.72(m，4H)；MS m/z(M-1)409.

实施例52：6-溴-N-(4-氟苯氧基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑

a)6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酚

向6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酮(500mg，1.9mmol)的甲醇(20ml)溶液中，分批加入硼氢化钠(144mg，3.8mmol)。将反应混合物搅拌1小时，用水(5ml)猝灭。将反应物浓缩，用二氯甲烷稀释，用水洗涤。浓缩有机相，粗产物醇用硅胶快速色谱法纯化(5％→30％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酚(255mg，50％)，为浅褐色固体。

                                                                     ¹H-NMR(DMSO-d₈)：δ10.99(s，1H)，7.54(d，1H)，7.25(d，1H)，7.12(dd，1H)，5.18(d，1H)，4.75-4.70(m，1H)，2.64-2.53(m，2H)，2.02-1.91(m，2H)，1.77-1.66(m，2H)；MSm/z(M-1)339，341.

b)6-溴-N-(4-氟苯氧基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑

向6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-酚(50mg，0.19mmol)的THF(5ml)溶液中，加入对氟苯酚(43mg，0.38mmol)、三苯基膦支持的聚合物(1.67mmol/g，228mg，0.38mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(77mg，0.38mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时，再加入偶氮二羧酸二异丙酯(77mg，0.38mmol)。将反应物搅拌16小时，过滤并浓缩。粗产物用硅胶快速色谱法纯化(2％→20％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到6-溴-N-(4-氟苯氧基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑(8mg，12％)，为白色固体。

                         ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ11.20(s，1H)，7.61(d，1H)，7.26(d，1H)，7.16-7.06(m，5H)，5.53(t，1H)，2.75-2.69(m，1H)，2.57-2.50(m，1H)，2.02-1.76(m，4H).

               生物学实验和数据

本发明化合物证明可用于治疗和/或预防与HPV感染相关的病症和疾病。通过HPV介导的活性可以采用以下W-12细胞试验进行测定。

细胞培养物和培养基

所使用的W12细胞系含有HPV16DNA，来源于Margaret Stanley的低级宫颈发育异常组织，随后由Paul Lambert(University ofWisconsin)进行克隆选择。这些克隆中有一个，即W12-20850，含有1000个拷贝的游离型HPV16 DNA，将其用于基于细胞的试验。W12-20850细胞用经γ射线照射(6000拉德)的3T3细胞饲养层进行常规培养。但是也需要在3T3饲养层不存在时进行各项试验。当W12-20850和3T3细胞分汇合时，将其按常规分传。让W12-20850在由以下成分组成的W12培养基中生长：25％DMEM(Gibco BRL，产品目录号12430-047)、75％F12培养基(Gibco BRL，产品目录号11765-021)和2.5％FBS。添加剂包括24.0mg/ml腺嘌呤(Sigma，产品目录号A-9795)、0.4mg/ml氢化可的松(Calbiochem，产品目录号386698)、5.0mg/ml牛胰岛素(Sigma，产品目录号I-1882)、8.4ng/ml霍乱毒素(Fluka，产品目录号26694)和10ng/ml EGF(Invitrogen，产品目录号13247-051)。让3T3细胞在含有10％FBS的DMEM中生长。将细胞系在37℃/5％CO₂条件下进行培养。

基于细胞的试验

对于该试验，将W12-20850细胞接种到装有化合物的96孔板中。各板在37℃/5％CO₂条件下培养4天。在第四天，使细胞裂解，运用无放射性杂交捕获技术，使用HPV-16特异性捕获和检测探针，定量测定游离型HPV-16DNA的含量。然后测定相对于未处理对照细胞的抑制百分率。

杂交捕获

杂交捕获试验在96孔板中进行。杂交板(Nunc Maxisorb产品目录号450320)用捕获探针和ReactiBind溶液混合物包被至少4小时，再用0.2X SSC、0.05％吐温20(SSCT)洗涤，最后用150μl/孔0.2NNaOH、1％Igepal、10mg/ml hsDNA封闭6-8小时。通过将27μl裂解细胞与45μl变性检测探针在6M异硫氰酸胍中混合，进行杂交。为了防止蒸发，向各孔中加入50μl矿物油。将各板加热至90℃达6.5分钟，然后于42℃继续杂交过夜。试验板用SSC/T洗涤6次。将各孔中的抗洋地黄毒苷HRP缀合的抗体(Boehringer Mannheim 1207733，1∶5000)在室温下孵育30分钟，然后用PBS/0.05％吐温-20洗涤。加入SuperSignal LBA底物(Pierce产品目录号37070)，用Wallac 1420Victor读板仪，测量化学发光。

实施例	W-12(nM)	实施例	W-12(nM)	实施例	W-12(nM)
						13141516171819202122232425	10＜1010142319＜10＜10＜1097443035	26272829303132333435363738	623715252NA701244＜1030724500＜10	39414243444546474849505152	51＜10＜1011257＜107022

试验化合物以游离形式或盐形式使用。

所有研究都符合实验室动物管理(NIH公布号85-23，1985年修订版)和GlaxoSmithKline的动物使用方针的规定。

尽管本文详细说明并描述了本发明的具体实施方案，但是本发明并不限于此。上述详细说明仅作为本发明的范例提供，不得解释为构成对本发明的任何限制。各种修改对于本领域技术人员来说是显而易见的，没有偏离本发明精神的所有修改都应当包括在所附权利要求的范围之内。

Claims (39)

1.一种下式(I)的化合物及其药物可接受的盐、溶剂合物和生理功能性生物：

其中：

n为0、1或2；

X为NH、O或S(O)_m；

每个R相同或不同，并且独立选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、-R¹⁰环烷基、Ay、-NHR¹⁰Ay、Het、-NHHet、-NHR¹⁰Het、-OR²、-OAy、-OHet、-R¹⁰OR²、-NR²R³、-NR²Ay、-R¹⁰NR²R³、-R¹⁰NR²Ay、-R¹⁰C(O)R²、-C(O)R²、-CO₂R²、-R¹⁰CO₂R²、-C(O)NR²R³、-C(O)Ay、-C(O)NR²Ay、-C(O)Het、-C(O)NHR¹⁰Het、-R¹⁰C(O)NR²R³、-C(S)NR²R³、-R¹⁰C(S)NR²R³、-R¹⁰NHC(NH)NR²R³、-C(NH)NR²R³、-R¹⁰C(NH)NR²R³、-S(O)₂NR²R³、-S(O)₂NR²Ay、-R¹⁰SO₂NHCOR²、-R¹⁰SO₂NR²R³、-R¹⁰SO₂R²、-S(O)_mR²、氰基、硝基或叠氮基；

每个R¹相同或不同，并且独立选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、-R¹⁰环烷基、Ay、-NHR¹⁰Ay、Het、-NHHet、-NHR¹⁰Het、-OR²、-OAy、-OHet、-R¹⁰OR²、-NR²R³、-NR²Ay、-R¹⁰NR²R³、-R¹⁰NR²Ay、-R¹⁰C(O)R²、-C(O)R²、-CO₂R²、-R¹⁰CO₂R²、-C(O)NR²R³、-C(O)Ay、-C(O)NR²Ay、-C(O)Het、-C(O)NHR¹⁰Het、-R¹⁰C(O)NR²R³、-C(S)NR²R³、-R¹⁰C(S)NR²R³、-R¹⁰NHC(NH)NR²R³、-C(NH)NR²R³、-R¹⁰C(NH)NR²R³、-S(O)₂NR²R³、-S(O)₂NR²Ay、-R¹⁰SO₂NHCOR²、-R¹⁰SO₂NR²R³、-R¹⁰SO₂R²、-S(O)_mR²、氰基、硝基或叠氮基；

每个m独立地为0、1或2；

每个R¹⁰相同或不同，并且独立选自亚烷基、亚环烷基、亚烯基、亚环烯基和亚炔基；

p和q各自独立选自0、1、2、3、4或5；

每个R²和R³相同或不同，并且独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、-R¹⁰环烷基、-R¹⁰OH、-R¹⁰(OR¹⁰)_w和-R¹⁰NR⁴R⁵；

w为1-10；

每个R⁴和R⁵相同或不同，并且独立选自烷基、环烷基、烯基、环烯基和炔基；

Ay代表芳基；

Het代表5元或6元杂环基或杂芳基；

A环为芳基或杂芳基。

2.权利要求1的化合物，其中X为NH。

3.权利要求1的化合物，其中烷基为C₁-C₆烷基、烷氧基为C₁-C₆烷氧基，卤代烷基为C₁-C₆卤代烷基。

4.权利要求1的化合物，其中至少p或q不为0。

5.权利要求1的化合物，其中p和q各自为1。

6.权利要求1的化合物，其中n为1或2。

7.权利要求6的化合物，其中n为1。

8.权利要求1的化合物，其中R选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、-R¹⁰环烷基、Ay、Het、-OR²、-R¹⁰OR²、-NR²R³、-COR²、-CO₂R²、-CONR²R³、-S(O)₂NR²R³、氰基、硝基或叠氮基。

9.权利要求8的化合物，其中R选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、-R¹⁰环烷基、Ay、Het、-R¹⁰OR²、-NR²R³、-COR²、-CONR²R³、-S(O)₂NR²R³或氰基。

10.权利要求9的化合物，其中R选自卤素、烷基或卤代烷基。

11.权利要求10的化合物，其中R选自Cl或Br。

12.权利要求10或11的化合物，其中R在所示N原子的对位被取代。

13.权利要求1的化合物，其中R¹选自卤素、烷基、卤代烷基、Ay、Het、-OR²、-R¹⁰OR²、-NR²R³、-COR²、-CO₂R²、-CONR²R³、-S(O)₂NR²R³、-S(O)_mR²、氰基、硝基或叠氮基。

14.权利要求13的化合物，其中R¹选自卤素、烷基、卤代烷基、-OR²、氰基或硝基。

15.权利要求14的化合物，其中R¹选自卤素、烷基、卤代烷基、-OR²。

16.权利要求15的化合物，其中q为1或2。

17.权利要求1的化合物，其中所述A环为芳基。

18.权利要求17的化合物，其中所述A环为苯基。

19.权利要求1的化合物，其中所述A环为杂芳基。

20.权利要求19的化合物，其中所述杂芳基为嘧啶基、吡啶基或苯并噻唑基。

21.权利要求20的化合物，其中所述杂芳基为嘧啶基或吡啶基。

22.权利要求21的化合物，其中q为0、1或2。

23.权利要求1的化合物，其中如果p不为0，那么每个R相同或不同，并且独立选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、-R¹⁰环烷基、Ay、-NHR¹⁰Ay、Het、-NHHet、-NHR¹⁰Het、-R¹⁰OR²、-NR²R³、-NR²Ay、-R¹⁰NR²R³、-R¹⁰NR²Ay、-R¹⁰C(O)R²、-C(O)R²、-CO₂R²、-R¹⁰CO₂R²、-C(O)NR²R³、-C(O)Ay、-C(O)NR²Ay、-C(O)Het、-C(O)NHR¹⁰Het、-R¹⁰C(O)NR²R³、-C(S)NR²R³、-R¹⁰C(S)NR²R³、-R¹⁰NHC(NH)NR²R³、-C(NH)NR²R³、-R¹⁰C(NH)NR²R³、-S(O)₂NR²R³、-S(O)₂NR²Ay、-R¹⁰SO₂NHCOR²、-R¹⁰SO₂NR²R³、-R¹⁰SO₂R²、-S(O)_mR²、氰基、硝基或叠氮基。

24.权利要求1的化合物，所述化合物选自：

1)6-溴-N-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

2)6-氯-N-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

3)6-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

4)6-氯-N-(4-氯苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

5)6-氯-N-(4-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

6)6-氯-N-(4-甲基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

7)6-溴-N-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

8)6-溴-N-(4-氯苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

9)6-溴-N-(4-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

10)6-溴-N-嘧啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

11)6-氯-N-嘧啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

12)6-氯-N-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

13)6-氯-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

14)6-氯-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

15)6-溴-N-吡啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

16)6-溴-N-(5-丙基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

17)6-甲氧基-N-嘧啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

18)6-甲氧基-N-嘧啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

19)N-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

20)6-溴-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

21)6-溴-N-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

22)6-溴-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

23)6-[(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)氨基]烟腈

24)N-(1，3-苯并噻唑-2-基)-6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

25)N-嘧啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

26)2-溴-N-嘧啶-2-基-5，6，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[b]吲哚-6-胺

27)6-甲基-N-吡啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

28)1-苯胺基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-甲酸甲酯

29)6-[(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)氨基]烟腈盐酸盐

30)N-苯基-6-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

31)N-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

32)6-溴-N-(3-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

33)6-溴-N-(3-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

34)6-溴-N-(1H-吲哚-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

35)6-溴-N-(2-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

36)6-溴-N-(2-氯苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

37)6-溴-N-(2-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

38)6-溴-N-(3，4-二氯苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺；和

39)6-溴-N-(4-氟苯氧基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑。

25.权利要求1的化合物，所述化合物选自：

1)6-溴-N-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

2)6-氯-N-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

3)6-氯-N-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

4)6-氯-N-(4-氯苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

5)6-氯-N-(4-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

6)6-氯-N-(4-甲基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

7)6-溴-N-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

8)6-溴-N-(4-氯苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

9)6-溴-N-(4-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

10)6-溴-N-嘧啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

11)6-氯-N-嘧啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

12)6-氯-N-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

13)6-氯-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

14)6-氯-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

15)6-溴-N-吡啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

16)6-溴-N-(5-丙基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

17)N-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

18)6-溴-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

19)6-溴-N-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

20)6-溴-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

21)6-[(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)氨基]烟腈

22)N-(1，3-苯并噻唑-2-基)-6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

23)2-溴-N-嘧啶-2-基-5，6，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[b]吲哚-6-胺

24)6-甲基-N-吡啶-2-基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

25)1-苯胺基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-甲酸甲酯

26)6-[(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)氨基]烟腈盐酸盐

27)N-苯基-6-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺盐酸盐

28)N-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

29)6-溴-N-(3-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

30)6-溴-N-(3-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

31)6-溴-N-(2-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

32)6-溴-N-(2-氯苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

33)6-溴-N-(2-氟苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺

34)6-溴-N-(3，4-二氯苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-胺；和

35)6-溴-N-(4-氟苯氧基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑。

26.权利要求1的化合物，其中所述式(I)化合物还包含：

包括盐、溶剂合物和药用功能性衍生物，其中R⁶为H、烷基、-OR²、-NR²R³、Ay、Het、-C(O)R²、-CO₂R²、-CONR²R³、-S(O)_mR²或氧代基，其中R²和R³如上定义；R⁷为H或烷基，前提条件是R⁶和R⁷不同时为H。

27.权利要求1-26中任一项的化合物，所述化合物基本上如实施例中任一个所限定。

28.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-26中任一项的化合物和药物可接受的载体。

29.权利要求1-26中任一项的化合物，其用作活性治疗性物质。

30.权利要求1-26中任一项的化合物，其用于治疗或预防由致癌病毒引起的疾病，所述致癌病毒包括腺病毒、逆转录病毒和乳头多瘤空泡病毒科，包括多瘤病毒和乳头瘤病毒。

31.权利要求1-26中任一项的化合物，其用于治疗或预防由人乳头瘤病毒(HPV)感染引起的疾病。

32.权利要求31的化合物，其中所述疾病是疣、生殖器疣、宫颈发育异常、复发性呼吸道乳头瘤病或与乳头瘤病毒感染相关的癌症。

33.权利要求32的化合物，其中所述癌症是肛门生殖器癌、头颈部癌和皮肤癌。

34.权利要求33的化合物，其中

所述肛门生殖器癌是宫颈癌、肛门癌和肛周癌、外阴癌、阴道癌和阴茎癌；

所述头颈部癌是口咽部癌和食管癌；和

所述皮肤癌是基底细胞癌和鳞状细胞癌。

35.权利要求1-26中任一项的化合物在制备用于治疗或预防致癌病毒的药物中的用途，所述致癌病毒包括腺病毒、逆转录病毒和乳头多瘤空泡病毒科，包括多瘤病毒和乳头瘤病毒。

36.权利要求1-26中任一项的化合物在制备用于治疗或预防由人乳头瘤病毒(HPV)感染引起的疾病的药物中的用途。

37.权利要求36的化合物用途，其中所述疾病是疣、生殖器疣、宫颈发育异常、复发性呼吸道乳头瘤病或与乳头瘤病毒感染相关的癌症。

38.一种用于治疗或预防致癌病毒的方法，所述致癌病毒包括腺病毒、逆转录病毒和乳头多瘤空泡病毒科，包括多瘤病毒和乳头瘤病毒，所述方法包括给予权利要求1-26中任一项的化合物。

39.一种用于治疗或预防由人乳头瘤病毒(HPV)感染引起的疾病的方法，所述方法包括给予权利要求1-26中任一项的化合物。

40.权利要求39的方法，其中所述疾病是疣、生殖器疣、宫颈发育异常、复发性呼吸道乳头瘤病或与乳头瘤病毒感染相关的癌症。