CN1824253A - 一种治疗脂肪肝的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗脂肪肝的药物及其制备方法，该药物主要是由下列重量份的原料药制成：姜黄30～70份、绞股兰30～70份、银杏叶24～56份、女贞子24～56份。药效学显示具有降低肝脏胆固醇含量和肝脏甘油三酯含量作用，在临床上用于治疗非酒精性脂肪肝。

Description

一种治疗脂肪肝的药物及其制备方法

                         技术领域

本发明涉及一种治疗脂肪肝的药物及其制备方法。

                         背景技术

中医学中无脂肪肝的病名，但根据其临床表现，大多归属于“积证”、“痞满”、“胁痛”、“痰痞”等病证范围，与肝郁痰湿有关。如：《素问》中有“肝壅，两胁痛”，《金匮要略》中有“心下坚，大如旋……”，《古今医鉴》中有“胁痛或痰积流注于血，与血相搏留为病”等，所述的症候类似脂肪肝。

脂肪肝常见原因可归纳为三类：1.饮食失宜：多为过食肥甘厚味，饮酒过度，痰湿蕴阻；或饥饱失常，损伤脾胃，脾失健运，水湿不化，聚湿生痰，痰浊入络，随气运行，停滞于肝。2.情志失调：多为情志过激、郁怒伤肝、思虑过度伤脾，久则内伤气机，气滞血瘀，痰瘀互结，阻络于肝。3.劳逸偏颇：主要是过逸、少劳，脾胃失和，肝血不畅，过度肥胖，气滞血瘀，湿痰交结，积聚于肝。

其病机主要是肝气郁结、疏泄失常，以致气机阻滞、横逆犯胃、气病及血、血流不畅而成本症；当肝病传脾、脾失健运、水湿羁留，日久生痰，以致痰湿交结、内郁肝胆而成本症。而某些胁痛(如肝炎患者)，因病后过食肥甘厚味，过分强调休息，滋生痰浊；又因胁痛日久，肝、脾、肾功能失调。痰浊不能及时排除，羁留体内，痰浊血瘀形成脂肪肝。因此，中医治疗大多以疏利肝胆、健脾化湿、祛痰散结为主。在这一理论指导下，人们一直在寻找疗效更好的治疗脂肪肝的药物。

                         发明内容

本发明以行气化瘀、祛痰散结为主，兼以滋补肝肾为治疗原则，能疏泄肝胆之郁结，消散体内之痰浊、瘀血，使气顺瘀散，脾运痰消，同时为了防止攻伐太过，又加以滋补，共同达到保肝利胆的目的。本发明人经过大量的动物试验和临床试验，筛选得到了疗效肯定的中药组方，从而完成了本发明。

本发明的第一个目的是提供一种治疗脂肪肝的药物处方，另一个目的是提供该治疗脂肪肝药物的制备方法。

本发明提供的治疗脂肪肝的药物，主要是由下列重量份的原料药制成：姜黄30～70份、绞股兰30～70份、银杏叶24～56份、女贞子24～56份。

本发明的治疗脂肪肝的药物，其原料药中还含有泽泻、柴胡，它们的重量份数为：泽泻18～42份、柴胡18～42份。

本发明的治疗脂肪肝的药物在以上成分的基础上，其原料药中还含有三七，三七的重量份数为6～14份。

本发明药物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规的口服制剂，但是为了使该药物中的中药材发挥更好的药效，有必要对药材进行活性组分的提取。

当本发明主要含有姜黄、绞股兰、银杏叶、女贞子时，提取方法如下：

a、取银杏叶、绞股兰加水煎煮，合并提取液，滤过，滤液浓缩，加乙醇，冷藏过夜，滤过，上清液备用；

b、取女贞子、姜黄，用乙醇回流提取，合并提取液，过滤，滤液备用。

c、将上述步骤a所得上清液与步骤b所得滤液合并，回收乙醇，浓缩得浸膏备用。

d、将步骤c所得浸膏混匀，减压干燥得干浸膏粉，即得治疗脂肪肝的药物提取物。

当本发明的治疗脂肪肝的药物还含有泽泻、柴胡时，在上述提取方法的步骤a加入泽泻、柴胡，与银杏叶、绞股兰一起加水煎煮。

当本发明的治疗脂肪肝的药物进一步含有三七时，在上述提取方法的步骤b加入处方中的部分三七，与女贞子、姜黄一起用乙醇回流提取；在步骤d，将剩余的部分三七粉碎成细粉，与步骤c所得浸膏混匀。

上述方法得到的治疗脂肪肝的药物提取物与各种药用辅料以常规的中药制剂方法制备成任意口服剂型。

动物试验显示：本发明的药物能明显降低乙硫氨酸所致小鼠脂肪肝的肝脏胆固醇和甘油三酯含量，即抑制乙硫氨酸所致小鼠脂肪肝的形成。

临床试验证实：本发明的药物能明显减轻或者缓解非酒精性脂肪肝患者的症状；B超、肝功能、血脂等结果显示，脂肪肝患者病情均有不同程度的好转，治愈率为62.3％，总有效率为95.3％，且无胃肠道反应等副作用。

                       具体实施方式

以下通过实施例进一步阐述本发明药物的制备方法以及药效学研究和临床研究。

实施例一：制备治疗脂肪肝药物

处方：由下列重量份数的药物组成：姜黄60份、绞股兰60份、银杏叶45份、女贞子45份。

2、制备方法

a、取银杏叶、绞股兰加10倍量水煎煮3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩，加乙醇使醇浓度达80％，放置过夜，滤过，上清液备用；

b、取女贞子、姜黄，加10倍量80％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液，过滤，滤液备用。

c、将上述步骤a所得上清液与b所得滤液合并，回收乙醇，浓缩得浸膏，60～80℃减压干燥得干浸膏粉，即制得本发明治疗脂肪肝药物。

实施例二：制备治疗脂肪肝的硬胶囊

在实施例一的基础上进行治疗脂肪肝硬胶囊的制备

治疗脂肪肝药物                     340g

微粉硅胶                           8g

硬脂酸镁                           2g

将上述处方中各部分混匀，灌装，制成1000粒胶囊，即得。每粒0.35g，每日服9粒。

实施例三：制备治疗脂肪肝口服液药物(脂肝合剂)

处方：同实施例一。

制备方法

a、取银杏叶、绞股兰加10倍量水煎煮3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩，加乙醇使醇浓度达80％，放置过夜，滤过，上清液备用；

b、取女贞子、姜黄，加10倍量80％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液，过滤，滤液备用。

c、将上述步骤a所得上清液与步骤b所得滤液合并，回收乙醇，浓缩得相对密度1.14-1.16(60℃)的浸膏，加蒸馏水至约900ml，搅匀，冷藏48小时，滤过，滤液加入蜂蜜150g，苯甲酸钠3g，调整总量至1000ml，搅匀，即得本发明治疗脂肪肝口服液药物(脂肝合剂)。

实施例四；制备治疗脂肪肝药物

处方：由下列重量份数的药物组成：姜黄60份、绞股兰60份、银杏叶45份、女贞子45份、泽泻35份、柴胡35份。

制备方法：

a、取银杏叶、绞股兰、泽泻和柴胡加10倍量水煎煮3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩，加乙醇使醇浓度达80％，放置过夜，滤过，上清液备用；

b、取女贞子、姜黄，加10倍量80％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液，过滤，滤液备用。

c、将上述步骤a所得上清液与步骤b所得滤液合并，回收乙醇，浓缩干燥得干浸膏粉，即制得本发明治疗脂肪肝药物。

实施例五、制备治疗脂肪肝的硬胶囊

在实施例四的基础上治疗脂肪肝硬胶囊的制备

治疗脂肪肝药物                     392g

微粉硅胶                           7g

滑石粉                             1g

将上述处方中各部分混匀，灌装，制成1000粒胶囊，即得。每粒0.40g，每日服9粒。

实施例六：制备治疗脂肪肝的药物

处方：由下列重量份数的药物组成：姜黄60份、绞股兰60份、银杏叶45份、女贞子45份、泽泻35份、柴胡35份、三七12份。

制备方法：

a、取银杏叶、绞股兰、泽泻和柴胡加10倍量水煎煮3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩，加乙醇使醇浓度达80％，放置过夜，滤过，上清液备用；

b、取女贞子、姜黄和1/2处方量的三七，加10倍量80％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液，过滤，滤液备用。

c、将a的上清液与b的滤液合并回收乙醇，浓缩得浸膏备用。

d、取处方中剩余部分三七粉碎成细粉与c中所得浸膏混匀，50～80℃减压干燥得干浸膏粉，即制得本发明治疗脂肪肝药物。

实施例七：制备治疗脂肪肝药物的硬胶囊

在实施例六的基础上进行胶囊制剂的制备

治疗脂肪肝药物                     408g

微粉硅胶                           10g

硬脂酸镁                           2g

将上述处方中各部分混匀，灌装，制成1000粒胶囊，即得。每粒0.42g，每日服9粒。

实施例八：制备治疗脂肪肝药物的软胶囊

在实施例六的基础上进行软胶囊制剂的制备

治疗脂肪肝药物                      301g

药用大豆油                          256g

单硬脂酸甘油酯                      43g

取明胶1份、加水1份、甘油0.6份，70-80℃融胶后，移入保温罐中55-65℃保温待用，取药用豆油、单硬脂酸甘油酯适量，加热，70℃使混溶，放冷，将上述治疗脂肪肝药物之活性组分加入，搅拌混匀，用胶体磨研磨，使其形成均一的混悬液。将配好的药液加入供料箱中进行压丸，制成1000粒。软胶囊在25℃、相对湿度30％的条件下定形20小时后，移入干燥机中进行干燥，干燥条件为30℃，相对湿度为20％，风速为0.6m/s，时间为8h。干燥后的软胶囊，洗丸、拣洗，检验后即得。每粒0.60g，每日服12粒。

实施例九、制备治疗脂肪肝药物的片剂

在实施例六的基础上进行片剂的制备

治疗脂肪肝药物                     408g

淀粉                               80g

硬脂酸镁                           12g

常规工艺压片，每片0.5g，每日服9-20片。

同时，本发明通过建立动物模型，考察了对脂肪肝的治疗作用。

实施例十、本发明药物对乙硫氨酸所致小鼠脂肪肝的影响

1、试验目的

观察药A多次灌胃给药对乙硫氨酸所致小鼠脂肪肝的肝脏胆固醇和甘油三酯含量的影响。

2、试验材料

2.1药物 由实施例六得到的棕色粉末称为药A，东宝肝泰片，乙硫氨酸：Sigma公司产品。

2.2动物 小鼠：昆明种，体重18.5～22g，雌雄兼用。

2.3仪器 日产Olympus Au640全自动生化分析仪。

3、试验方法与结果

3.1药A对乙硫氨酸所致小鼠脂肪肝肝脏胆固醇、甘油三酯含量的影响

参考文献方法，选用上述健康小鼠，按性别、体重随机均匀分为正常对照组、模型对照组、药A三个剂量组、阳性药东宝肝泰片组，共6组，每组均为10只(雄性6只，雌性4只)。药A按6、12、24g生药/kg灌胃给药(分别相当于1/2临床等效量、临床等效量、1倍临床等效量)，阳性药东宝肝泰片按1.6g药粉/kg灌胃给药(相当于1倍临床等效量)，给药体积均为0.25ml/10g体重，模型对照组、正常对照组灌胃给予等容量0.5％CMC，每天一次，连续10天。给药第9天，除正常对照组外，其余各组小鼠均灌胃给予12.5mg/ml的乙硫氨酸250mg/kg(0.2ml/10g体重)，24小时后脱臼处死小鼠，称量体重，肝重，计算肝脏脏器系数(肝重/10g体重)，然后，取约200mg肝脏，用乙醇∶丙酮(1∶1)混合液2ml匀浆，离心，测定肝脏胆固醇及甘油三酯的含量。试验结果采用两组均数统计分析-t值法进行显著性检验，见表1。

表1  药A对乙硫氨酸所致小鼠脂肪肝肝脏胆固醇、甘油三酯、脏器系数的影响(x±s)

组别	剂量(g生药/kg)	动物数(只)	脏器系数(肝重/10g体重)	甘油三酯(μmol/g肝)	胆固醇(μmol/g肝)
						正常对照模型对照药A药A药A东宝肝泰片	612241.6g药粉	101010101010	0.549±0.0380.611±0.020ΔΔ0.569±0.0760.574±0.0800.594±0.0650.590±0.044	11.74±6.5334.40±10.23ΔΔ33.37±11.2527.70±6.9023.98±10.44*31.02±11.18	8.81±0.339.02±0.918.48±0.887.60±1.47*7.48±0.77**7.47±0.57**

^ΔΔ：p＜0.01(与正常对照组比较)

^*：p＜0.05  ^**：p＜0.01(与模型对照组比较)

表1结果表明，与正常对照组比较，模型对照组小鼠明显升高肝脏脏器系数、肝脏甘油三酯含量，表明造型成功。与模型对照组比较，药A12、24g生药/kg剂量组明显降低肝脏胆固醇含量(p＜0.05、p＜0.01)，24g生药/kg剂量组还明显降低肝脏甘油三酯含量(p＜0.05)，阳性药东宝肝泰片1.6g生药/kg剂量组明显降低肝脏胆固醇含量，对甘油三酯无明显影响。表明药A能明显抑制乙硫氨酸所致小鼠脂肪肝的形成。

4.试验结论

以上试验结果表明，药A能明显抑制乙硫氨酸所致小鼠脂肪肝的形成，作用效果优于等效量的东宝肝泰片。

实施例十一、发明药物治疗106例非酒精性脂肪肝疗效观察

材料和方法

1临床资料：

1.1病历资料 全部病例共106例。其中男性62例；女性44例，平均年龄45+13岁。均为1998年6月到2002年11月来我科就诊的患者。

1.2诊断标准 统计病历时采用中华肝脏病学杂志2002年第六期上发表的，中华肝脏病学会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的“非酒精性脂肪肝诊断标准”

1.3排除标准

各种病毒性肝炎；胰岛素依赖性糖尿病及严重的非胰岛素依赖性糖尿病；妊娠和脯乳期妇女；未按规定服药者。

2治疗方法

使用本发明实施例三制得的脂肝合剂，每次20ml，每日二次。疗程为一个月。

全部患者在治疗期间不再服用任何其他药物。但注意饮食控制，适当减少进食量，减少量不能超过正常饮食量的10％；减少高脂饮食；适当增加运动量(不超过正常运动量的10％)；戒酒。

3临床观察指标

3.1症状和体症变化 并测量体重指数(BMI)和腰臀比值(WHR)

3.2肝功能指标 ALT(谷丙转氨酶)和r-GT(γ-谷氨酰转肽酶)治疗前后各一次。

3.3血脂指标 TG(甘油三酯)和TC(胆固醇)治疗前后各一次。

3.4B超 治疗前后各一次，采用积分法评估以下几项。

表2 肝脏B超积分计算

	0分	1分	2分	3分
					肝脏形态近场回声远场回声肝内管道结构	正常正常正常清晰	饱满边锐轻度增强轻度衰减尚请	轻度增大弥漫点状高回声衰减，光点稀疏欠清晰	明显增大前缘钝强于脾肾高回声光点很少明显紊乱

4体疗效评价

治愈：症状体症消失，B超检查肝脏形态和结构恢复正常，肝功能和血脂检查恢复正常或测定值不大于正常值上限的1.5倍。

好转：症状体症好转，B超检查积分下降2分或2分以上；肝功能和血脂下降不到50％。

有效：上二项之和记为有效。

无效：未达到好转或有加重者。

5统计学处理方法

均数的比较采用t检验。

结果

1、临床症状和体症

表现为乏力者75例(70.8％)；肝区不适者62例(58.5％)；肝区疼痛者45例(42.5％)；腹胀者55例(51.9％)；服用脂肝合剂后上四项指标有效者可分别达到90.6％(68/75)；85.5％(53/62)；86.7％(39/45)和89.1％(49/55)。

2、体重指数和腰臀比值

体重指数的均值较治疗前有一定程度的下降。治疗前BMI异常者74例，治疗后复常者34例，下降者30例，有效率达84.5％(64/74)。腰臀比值治疗前异常者56例，治疗后复常者13例，好转者29例，有效率达75％(42/56)。统计学结果见表2

3、两组患者肝功能和血脂的变化

全部患者治疗前ALT异常者76例，治疗后复常者32例，下降者20例。治疗前r-GT增高者56例，治疗后复常者30例，下降者13例。治疗前TG增高者85例，治疗后复常者62例，下降者21例。治疗前Tc增高者65例，治疗后复常者48例，下降者14例。统计学结果见表3。

4、B超影象学变化

所有患者治疗前B超的影象学都表现为脂肪肝的变化。治疗后决大多数患者B超表现有不同程度的好转。治疗后复常者66例，未复常但积分下降3分或大于3分者24例，积分下降小于3分但大于1分者11例，无变化或有加重者5例。积分的统计学结果见表4。

5、总体疗效

治愈率为62.3％；有效率(治愈率+好转率)为95.3％。

表3患者治疗前后BMI、WHR、和B超积分变化结果(X+S)

	BMI(74例)	WHR(56例)	B超(106例)
				治疗前治疗后t值	26.23+2.7625.34+2.580.40984	0.91+0.050.89+0.050.29	8.48+2.825.46+2.89**7.70027

^**p＜0.001

表4肝功能和血脂变化结果(X+S)

	ALT(u/l，76例)	r-GT(u/l，56例)	TG(mmol/l，85例)	Tc(mmol/l，65例)
					治疗前治疗后t值	137.1+33.245.0+17.8**21.3139	186.0+17.150.2+10.3**50.9072	3.2+1.51.6+0.9**8.4285	7.3+1.85.6+1.1**6.23758

^**p＜0.01

讨论

许多研究都证明，血脂增高与脂肝之间并无严密的相关性。但二者又确实高度相关，即血脂增高者多数有脂肪肝，但患脂肪肝者却不一定有血脂增高。另外，只有肝脏B超的改变，有或没有血脂的改变，同时再有肝功能的改变，则可以称之为脂肪性肝炎；若没有肝功能的改变，则可以称之为单纯性脂肪肝。故临床上脂肪肝的诊断，除考虑患者的BMI，WHR，血脂的高低外，B超、CT、核磁等影象学检查结果是重要的参考指标。但由于CT和核磁的检查费用比较昂贵，临床上较少使用。同样，脂肪肝治疗效果的评价也要以多项指标的综合结果为标准。如B超、症状、体症、体重指数、腰臀比值、肝功能、血脂的检查等综合考虑。

从本文的结果可以看出，BMI和WHR的统计结果虽然治疗前后有好转，但却无统计学差异。这个结果若不是由于样本数量过少，就是说明这两项指标不能作为评价脂肪肝治疗效果的主要指标。

从表3和表4的统计还可以看出B超的积分结果、肝功和血脂的统计结果在统计学上都有非常显著的差异。这样的事实说明，这些指标可以作为评价脂肪肝治疗效果的重要指标，同时也证明了脂肝合剂治疗非酒精性脂肪肝的效果的可信性。

从本文的结果可以看出，脂肝合剂对非酒精性脂肪肝具有肯定的疗效。而且治愈率和有效率都比较理想。

更重要的是，绝大多数患者都反映，在服药过程中感到体力恢复比较明显，而且没有胃肠道反应等各种毒副作用。

Claims (10)

1、一种治疗脂肪肝的药物，其特征在于它主要是由下列重量份的原料药制成：姜黄30～70份、绞股兰30～70份、银杏叶24～56份、女贞子24～56份。

2、根据权利要求1所述的治疗脂肪肝的药物，其特征在于其中各原料药的用量为：姜黄50份、绞股兰50份、银杏叶40份、女贞子40份。

3、根据权利要求1或2所述的治疗脂肪肝的药物，其特征在于其原料药中还含有泽泻18～42份、柴胡18～42份。

4、根据权利要求3所述的治疗脂肪肝的药物，其特征在于其中含泽泻30份、柴胡30份。

5、根据权利要求3所述的治疗脂肪肝的药物，其特征在于其原料药中还含有三七6～14份。

6、根据权利要求5所述的治疗脂肪肝的药物，其特征在于其中含三七10份。

7、一种权利要求1所述的治疗脂肪肝的药物的制备方法，其特征在于提取方法如下：

a、取银杏叶、绞股兰加水煎煮，合并提取液，滤过，滤液浓缩，加乙醇，冷藏过夜，滤过，上清液备用；

b、取女贞子、姜黄，用乙醇回流提取，合并提取液，过滤，滤液备用。

c、将上述步骤a所得上清液与步骤b所得滤液合并，回收乙醇，浓缩得浸膏备用。

d、将步骤c所得浸膏混匀，减压干燥得干浸膏粉，即得治疗脂肪肝的药物提取物。

8、根据权利要求7所述的治疗脂肪肝的药物的制备方法，其特征在于在步骤a加入泽泻、柴胡，与银杏叶、绞股兰一起加水煎煮。

9、根据权利要求7所述的治疗脂肪肝的药物的制备方法，其特征在于在步骤b加入处方中的部分三七，与女贞子、姜黄一起用乙醇回流提取；在步骤d，将剩余的部分三七粉碎成细粉，与步骤c所得浸膏混匀。

10、根据权利要求7所述的治疗脂肪肝的药物的制备方法，其特征在于将步骤d中得到的治疗脂肪肝的药物提取物与各种药用辅料以常规的中药制剂方法制备成任意口服剂型。