CN1821781A

CN1821781A - 制造聚合物阵列的自动化的方法

Info

Publication number: CN1821781A
Application number: CN 200510119374
Authority: CN
Inventors: 梅尔文·山本; 克利福德·A·欧斯特曼; 刘丹; 菲利普·C·特伦霍姆; 约翰·S·施; 余志苏; 基思·S·皮尔森
Original assignee: Affymetrix Inc
Current assignee: Affymetrix Inc
Priority date: 2004-10-29
Filing date: 2005-10-31
Publication date: 2006-08-23
Anticipated expiration: 2025-10-31
Also published as: EP1652580A1; CN1821781B; JP2006126204A; CA2524964A1

Abstract

本发明提供了通过提供传感器板和HT板处理多个处理器的方法。在本发明的优选实施例中，描述了对于高生产量微阵列处理的组装微阵列栓和微阵列板的方法。

Description

制造聚合物阵列的自动化的方法

相关申请

本发明要求在2004年10月29日提交的美国临时申请序列号60/623,191和2005年7月29日提交的美国临时申请序列号60/703,706的优先权。本发明还是2004年4月16日提交的美国专利序列号10/826,577的部分接续案，其要求在2003年4月16日提交的美国临时申请序列号60/463,563的优先权。其中“563”，“577”，“191”和“706”申请在此以其全文引为参考。

技术领域

本发明一个方面涉及传感器和传感器包装。更具体地说，本发明一个方面涉及生物微阵列的制造和包装。根据本发明的一个方面，提供用于制造高密度聚合物阵列和分选高密度阵列的自动化生产方法。具体说，本发明一个方面涉及将各种类型的传感器组装到各种类型的包装中的自动化生产线的灵活性。本发明的另一方面涉及使将列阵列与包装对齐的工具的装配方法。更具体地说，本发明的一个方面涉及包括分配和固化粘合剂以将传感器和包装结合到一起的装配方法。

背景技术

已经开发了生产高密度微阵列的方法。这些微阵列具有广泛的应用并且对制药，生物技术以及医学行业非常重要。

核酸探针的阵列可以用于从核酸样品中提取序列信息。样品在允许杂交的条件下暴露给探针。然后扫描该阵列以确定样品分子杂交到那个探针。可以通过在阵列上用具有特定序列的探针选择性地覆盖，并使用算法比较杂交和非杂交模式而获得序列信息。这种方法在用于基因疾病或用于特殊病原体的存在或病原体染色诊断审查中非常有用。

核酸分析领域已经被允许监测基因表达事件，表达谱，诊断和基因分型分析等应用的微阵列所转化。带有探针(核酸片段)阵列的基材需要以允许例如表达监测，基因分型和其他研究被精确和有效完成的方式来生产/制造。随着更灵敏的应用被构思用于例如药物基因组学和诊断领域的微阵列。

发明内容

根据本发明的一个方面，提供构造传感器板的方法。通过将基材切割为方块而产生多个传感器。提供具有第一末端和第二末端和板的支持元件。首先，来自切割的基材的传感器被连接到支持元件的第一末端。然后，支持元件的第二末端与板连接。重复这些步骤直到生产出所需的传感器板。在优选的实施方案中，传感器是微阵列，支持元件是栓。在本发明的另一方面，传感器板的构造方法还包括连接步骤例，如使用可固化的低荧光粘合剂的结合步骤。

根据本发明的一个方面，提供在传感器组装过程中包括固体窄波长光源的固化粘合剂的方法。优选，固体窄波长光源是波长从430nm到480nm的蓝色LED，最优选，波长大约在455nm。

根据本发明的一个方面，提供在组装传感器包装时使用的设备以降低间距和滚动变化。具有X轴平面，y轴平面和z轴平面的该设备还具有多个可调整的运动装置。一个可调整的特征是细螺距调节器，其横穿z轴平面。其他的调整特征是球型运动装置，其固定在名义上的z轴平面，并通过调整该可调整的装置提供绕x和y轴旋转从而降低被组装的传感器包装的间距滚动变化。根据本发明的另一方面，提供同时调节多个可调节的运动装置的方法。更优选地，可调节的运动装置是螺纹机械装置。

根据本发明的一个方面，提供用于组装各种类型传感器和包装的灵活的自动化系统。提供多种传感器，多种固定装置各多种功能模块。所述模块具有普通的平台和至少一种独特的组装步骤。连接多种功能模块以将传感器组装于固定装置上，其中不同功能模块的组合表示那个传感器和包装被组装。自动化系统被软件控制以组装不同类型的传感器和包装。

根据本发明的另一方面，该方法具有至少一种类型传感器和多种不同的固定装置。在优选的实施方案中，传感器是阵列，固定装置是盒和板。在另一个优选的实施方案中，组合的功能模块是组件，结合的并最终的检查模块。

附图说明

包含在说明书中并构成说明书一部分的附图，与说明书一起示出本发明的实施方案，以阐明本发明的各个方面：

图1示出传感器栓的实施例。图1A示出具有传感器的图2A的支持元件的组件。图1B示出包含O形环的传感器栓。

图2示出各种形状的支持元件。图2A示出锥形侧从窄变宽的支持元件，其中传感器可以连接到更大的表面区域。图2B示出具有方块形柱和方块形平台的支持元件，其中传感器可以连接到任意一端。图2C示出具有圆柱形柱和方形平台的支持元件，传感器可以连接到其中。

图3示出用于前侧扫描的传感器盒。图3A示出主视图，图3B示出用于前侧扫描的传感器盒的横截面视图。

图4示出用于背侧扫描的传感器盒。图4A示出主视图，图4B示出用于背侧扫描的传感器盒的横截面视图。

图5示出具有多个微阵列栓的微阵列板。

图6示出具有传感器栓的传感器条。图6A示出无盖的传感器条，图6B示出加盖的具有传感器栓的传感器条。

图7示出具有传感器盒的传感器条。图7A示出无盖的传感器条，图7B示出加盖的具有传感器盒的传感器条。

图8示出具有至少一个传感器条的传感器板。图8A示出具有一个传感器条的传感器板，图8B示出具有一个传感器条的一个盖子打开的完整的传感器板。

图9示出杂交组件。

图10示出杂交板。图10A示出杂交板的俯视图，图10B示出杂交板的仰视图。

图11示出杂交组件细节(即，夹紧特征，样品间距，孔间距等)的放大视图。

图12示出染色板。

图13示出洗涤板。图13A示出洗涤板的俯视图，图13B示出洗涤板的仰视图。

图14示出检测板。图14A示出检测板仰视图，图14B示出检测板俯视图。

图15示出包装板。图15A示出包装板的仰视图，图15B示出包装板的俯视图。

图16示出与包装板组装的一叠传感器板。

图17示出灵活的自动化微阵列组装系统。图17A示出制造微阵列盒的系统，图17B示出图17A中的组装模块的细节。

图18示出测量组装的微阵列的激光传感器。

发明内容

I综述

本发明有许多优选的实施方案并依赖于许多专利，申请和其他的参考文献以获取本领域公知的细节。因此，当专利，申请或其他的参考文献在下文中被引用或重复时，应当理解为，为了各种目的以及被引用的主题其全文被引作参考。

如本申请中使用的，单数形式“一个”“一种”包括复数参考形式，除非上下文明确表示相反的意思。例如，“试剂”包括包含其杂交物的多种试剂。

个体不限于人，而是还包括其他生物，包括但不限于哺乳动物，植物，细菌，或来自上述生物的细胞。

整个发明公开中，本发明的不同方面可以表示为范围的形式。应当理解以范围形式的描述只是为了方便和简洁，不应当认为是对发明范围的僵化的限制。因此，范围的说明应当考虑为明确公开所有可能的子范围以及该范围内单独的数值。例如，对从1到6的范围的描述应当考虑为明确公开子范围，例如1到3，1到4，1到5，2到4，2到6，3到6等，以及该范围内单独的数值，例如1，2，3，4，5，和6。无论范围有多宽，这同样适用。

除非有另外的说明，本发明的实践可以采用有机化学、聚合物技术、分子生物学(包括重组技术)、细胞生物学、生物化学和免疫学常规的技术和说明，这些是本领域的公知技术。这样的常规技术包括聚合物阵列合成、杂交、连接和使用标记物检测杂交。合适的技术具体的示例可以参考下文的实施例。然而，其他等同的常规方法当然也可以使用。这样的常规技术和描述可以在标准实验室手册例如GenomeAnalysis：A Laboratory Manual Series(基因组分析：实验室手册系列)(Vols.I-IV)，Using Antibodies：A Laboratory Manual(使用抗体：实验室手册)，Cells：A Laboratory Manual(细胞：实验室手册)，PCR Primer：ALaboratory Manual(PCR引物：实验室手册)，和Molecular Cloning：ALaboratory Manual(分子克隆：实验室手册)(全部来自Cold SpringHarbor Laboratory Press)，Stryer，L.(1995)Biochemistry(生物化学)(4thEd.)Freeman，New York，Gait，″Oligonucleotide Synthesis：A PracticalApproach(低核苷酸合成：实用方法)″1984，IRL Press，London，Nelsonand Cox(2000)，Lehninger，Principles of Biochemistry(生物化学原理)3rdEd.，W.H.Freeman Pub.，New York，NY and Berg等(2002)Biochemistry，5th Ed.，W.H.Freeman Pub.，New York，NY，中找到，所有这些在此以其全文引为多功能的参考。

本发明可以采用固体基材，包括一些优选的实施方案中的阵列。适用于聚合物(包括蛋白质)阵列合成的方法和技术已经描述于美国专利序列号09/536,841；WO 00/58516；U.S.专利号5,143,854；5,242,974；5,252,743；5,324,633；5,384,261；5,405,783；5,424,186；5,451,683；5,482,867；5,491,074；5,527,681；5,550,215；5,571,639；5,578,832；5,593,839；5,599,695；5,624,711；5,631,734；5,795,716；5,831,070；5,837,832；5,856,101；5,858,659；5,936,324；5,968,740；5,974,164；5,981,185；5,981,956；6,025,601；6,033,860；6,040,193；6,090,555；6,136,269；6,269,846；和6,428,752；PCT申请号PCT/US99/00730(国际公布号WO 99/36760)；和PCT/US01/04285(国际公布号WO01/58593)；其在此以其全文引作多功能参考。

以具体的实施方案描述合成技术的专利包括U.S.专利5,412,087；6,147,205；6,262,216；6,310,189；5,889,165；和5,959,098.核酸阵列描述于许多上述专利，但相同的技术也适用于多肽阵列。

本发明有用的核酸阵列包括那些从Affymetrix(Santa Clara，CA)以商标名GeneChip.购得的阵列。阵列的例子显示于网站affymetrix.com。

本发明还构思连接到固体基材的聚合物的许多应用。这些应用包括表达监测，图谱，文库筛选，基因分型和诊断。基因表达监测和制作图谱方法可以显示于美国专利5,800,992；6,013,449；6,020,135；6,033,860；6,040,138；6,177,248；和6,309,822。基因分型及其应用显示于美国序列号10/442,021；10/013,598(U.S.专利申请公开号20030036069)；和U.S.专利5,856,092；6,300,063；5,858,659；6,284,460；6,361,947；6,368,799；和6,333,179。其他的应用在美国专利5,871,928；5,902,723；6,045,996；5,541,061；和6,197,506中有实施。

本发明还构思某些优选实施方案中的样品制备。在基因分型之前或同时，基因组样品可以通过多种机制扩增，其中一些采用PCR。参见例如PCR Technology：Principles and Applications for DNAAmplification(PCR技术：DNA扩增原理和应用)(Ed.H.A.Erlich，Freeman Press，NY，NY，1992)；PCR Protocols：A Guide to Methods andApplications(PCR操作：方法和应用指南)(Eds.Innis，等，Academic Press，San Diego，CA，1990)；Mattila等，Nucleic Acids Res.19，4967(1991)；Eckert等，PCR Methods and Applications(PCR方法和应用)1，17(1991)；PCR(Eds.McPherson等，IRL Press，Oxford)；和U.S.专利4,683,202；4,683,195；4,800,159；4,965,188；和5,333,675，以其全文引作多功能参考。这些样品可以在阵列上扩增。参见，例如，U.S.专利6,300,070和U.S.序列号09/513,300，其在此引为参考。

其他合适的扩增方法包括连接酶链式反应(LCR)(例如，Wu和Wallace，Genomics 4,560(1989)，Landegren等，Science 241，1077(1988)和Barringer等Gene 89：117(1990))，转录扩增(Kwoh等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86，1173(1989)和WO88/10315)，自主序列复制(Guatelli等，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，87,1874(1990)和WO90/06995)，选择性扩增靶多核苷酸序列(U.S.专利6,410,276)，共有序列引发的聚合酶链式反应(CP-PCR)(U.S.专利4,437,975)，随机引物聚合酶链式反应(AP-PCR)(U.S.专利5,413,909；5,861,245)和基于核酸的序列扩增(NABSA)。(参见U.S.专利5,409,818；5,554,517；和6,063,603，在此各自引为参考)。其他可用的扩增方法描述于U.S.专利5,242,794；5,494,810；4,988,617；和U.S.序列号09/854,317，在此各自引为参考。

在Dong等人，Genome Research 11，1418(2001)，在U.S.专利6,361,947,6,391,592和U.S.序列号09/916,135；09/920,491(U.S.专利申请公开20030096235)；09/910,292(U.S.专利申请公开20030082543)；和10/013,598中描述另外的样品制备的方法和降低核酸样品复杂性的技术。

进行核酸杂交分析的方法是本领域发展完善的技术。杂交分析方法和条件根据应用的情况而不同，并根据通常的结合方法包括那些参考如下的方法选择：Maniatis等Molecular Cloning：A LaboratoryManual(分子克隆：实验室手册)(2nd Ed.Cold Spring Harbor，N.Y，1989)；Berger and Kimmel Methods in Enzymology(酶学方法)，Vol.152，Guideto Molecular Cloning Techniques(克隆技术指南)(Academic Press，Inc.，San Diego，CA，1987)；Young and Davism，P.N.A.S，80：1194(1983)。进行重复的和可控制的杂交反应的方法和设备描述于U.S.专利5,871,928；5,874,219；6,045,996；6,386,749；和6,391,623，在此各自引为参考。

本发明的某些优选实施方案中还构思配体之间杂交信号的检测。参见U.S.专利号5,143,854；5,578,832；5,631,734；5,834,758；5,936,324；5,981,956；6,025,601；6,141,096；6,185,030；6,201,639；6,218,803；和6,225,625，在U.S.专利申请序列号10/389,194；和PCT申请PCT/US99/06097(公开为WO99/47964)，各自在此以其全文引为多功能参考。

用于信号检测及处理强度信号的方法和设备描述于U.S.专利5,143,854；5,547,839；5,578,832；5,631,734；5,800,992；5,834,758；5,856,092；5,902,723；5,936,324；5,981,956；6,025,601；6,090,555；6,141,096；6,185,030；6,201,639；6,218,803；和6,225,625；U.S.专利申请序列号10/389,194；60/493,495；和PCT申请PCT/US99/06097(公开为WO99/47964)，各自在此以其全文引为多功能参考。

本发明的实践还采用常规生物学方法，软件和系统。本发明的计算机软件产品一般包括计算机可读的介质，其具有计算机可执行的指令以执行本发明方法的逻辑步骤。合适的计算机可读的介质包括软盘，CD-ROM/DVD/DVD-ROM，硬盘驱动器，闪存，ROM/RAM，磁带等。计算机可执行的指令可以用合适的计算机语言或数种语言的组合写成。基本的计算机生物学方法描述于，例如Setubal和Meidanis等，Introduction to Computational Biology Methods(计算生物学方法介绍)(PWS Publishing Company，Boston，1997)；Salzberg，Searles，Kasif，(Ed.)，Computational Methods in Molecular Biology(分子生物学计算机方法)，(Elsevier，Amsterdam，1998)；Rashidi和Buehler，Bioinformatics Basics：Application in Biological Science and Medicine(生物信息学基础：在生物科学和医学中的应用)(CRC Press，London，2000)和Ouelette和Bzevanis Bioinformatics：A Practical Guide for Analysis of Gene andProteins(生物信息学：基因和蛋白质分析实用指南)(Wiley&Sons，Inc.，2nd ed.，2001)。参见U.S.专利6,420,108。

本发明还利用不同计算机程序产品和软件用于多种目的，例如，探针设计，数据管理、分析和设备操作。参见U.S.专利5,593,839；5,795,716；5,733,729；5,974,164；6,066,454；6,090,555；6,185,561；6,188,783；6,223,127；6,229,911；和6,308,170。

另外，本发明具有优选实施方案，其包括在网络例如互联网上提供基因信息的方法，如U.S.序列号10/197,621；10/063,559(美国公开号20020183936)；10/065,856；10/065,868；10/328,818；10/328,872；10/423,403；和60/482,389所示。

II定义

这里所用的术语“检测板”是指具有至少两个孔和至少一个光学透明窗口的物体。检测板是在多个传感器上，例如从传感器板上鉴定杂交事件的装置。以传感器板为例，相应的检测板被设计为接纳传感器板。在一个实施方案中，孔被填充有溶液使得当传感器板和检测板组装时传感器板的传感器被浸没。通过光学透明窗口进行传感器的扫描，所述窗口可以有低荧光材料例如二氧化硅，Zeonor(Nionex)等制成。任选地，检测板可以具有在单个孔周围或多个孔周围阻挡液体通过的物理屏障。

这里使用的术语“传感器”或“生物传感器”是可以互换的，其指检测生物物质的装置。传感器是一种分析装置，其将生物识别元素如酶，受体，分子，DNA，抗体，或微生物与电化学的，光学的，热学的，或声学的信号转换器紧密接触，它们共同完成化学性质或定量的分析。传感器是能够监测例如，分子、病毒、细菌和细胞的装置。

这里所使用的术语“传感器栓”指具有连接到支持元件或栓的传感器的装置。在一个实施方案中，支持元件或栓适合将传感器保持在物体中，其中可以发生传感器相应的液体反应，例如传感器栓可以包含在盒和传感器板的结构中。任选地，栓可以作为便于操作和组装传感器的把手或机构。

这里所使用的术语“传感器板”指具有多个传感器的物体。传感器彼此分离使得各传感器能够在需要的情况下分别处理。在一个实施方案中，传感器板上的单个的传感器或多个传感器可以通过对液体的通过组装液体通过的物理屏障而分隔开。物理屏障的一个例子可以采取区域或空间的形式，指例如能包含与传感器接触的液体的孔。物理屏障的另一个例子可以是垫圈或任何广泛的密封物以防止气体或液体逃逸。任选地，传感器可以通过支持元件连接到物体上。传感器板还可以根据传感器的类型而得名。例如，如果位于传感器板上的传感器是微阵列，则该板可以称为微阵列板，DNA板和低核苷酸板。

这里所使用的术语“固体支持物”，“支持物”和“基材”是可以互换使用的，指具有刚性、半刚性表面或柔性表面的材料或一组材料。在一个实施方案中，该表面可以是材料的组合，其中至少一层是柔性的。固体基材的表面可以包括与基材相同的材料。在另一个实施方案中，基材可以用单种材料制造或用两种或多种材料制造。因此，该表面可以有广泛范围的材料组成，例如，聚合物，塑料，树脂，多糖，二氧化硅，或基于二氧化硅的材料，碳，金属，无机玻璃，膜或任何上述基材材料。在另外的实施方案中，表面可以被柔性材料或固体材料支持。在许多实施方案中，固体支持物的至少一个表面是基本平坦的，尽管在一些实施方案中，用例如孔，升高的区域，钉，沟槽等分隔用于不同化合物的合成区域是合乎需要的。根据其他的实施方案，固体支持物采取珠子，树脂，凝胶，微团，或其他几何形状的形式。作为示例的基材，参见美国专利5,744,305，该专利在此以其全文引用作为多功能参考。

这里所使用的术语“支持元件”和“栓”是可互换的，是指将所需的材料从栓连接的表面突出来的“支持物”。栓可以由不同的材料制成并可以采取上述“支持物”中描述的各种形式。

这里所使用的术语“单体”指的是能够结合在一起形成低聚物或聚合体的分子族中的任何成员。在本发明中有用的分子族包括，但是不限于，例如，(聚乙烯)缩氨酸合成物，L-氨基酸族，D-氨基酸族，或合成氨基酸。如在这里使用的，“单体”指的是低聚物的合成物的基本族的任意成员。可以在聚合体的合成中的连续步骤中使用不同的单体基本族。术语“单体”还涉及能够和不同化学子单元结合以形成大于任一子单元本身的化合物的化学子单元。

这里所使用的术语“运输板”指的是具有适于保护至少两个传感器的至少两个阱(well)的设备。该运输板是在传感器的处理和运输期间使用的设备，比如在传感器板上。该运输板构造成以容纳传感器板。一旦组装和检测传感器板之后，将运输板和传感器板组装。可选地，运输板能够具有抵抗在单独的井周围的或在多个井周围的液体和气体通过的物理屏障。可选地，运输板能够具有允许多个传感器板被置于一个在另一个顶部的特征。

这里所使用的术语“染色板”指的是具有适于染色的至少两个井的装置。在优选实施例中，井的深度被最优化以使用需要的最小量的样品。该染色板是在检测传感器期间，具体地说在多个传感器的染色步骤中使用的装置，比如在传感器板上。将传感器板作为实例，相应的染色板构造成以容纳传感器板。在一个实施例中，在将染色溶液沉积在染色板的井中之后，将传感器板和染色板组装，使得传感器的活性表面浸入染色溶液中。可选地，该染色板能够具有抵抗在单独的井周围的或在多个井周围的液体和气体通过的物理屏障。

这里所使用的术语“冲洗板”指的是具有适于冲洗的至少两个井的设备。在优选实施例中，井的深度和结构被最优化以有效地冲洗传感器w/最优容量。该冲洗板是在组检测感器期间适用的装置，具体地说在多个传感器的冲洗步骤中使用的设备，比如在传感器板上。将传感器板作为实例，相应的冲洗板构造成以容纳传感器板。在一个实施例中，在将冲洗溶液沉积在冲洗板的井中之后，组装该传感器板，使得传感器的活性表面浸没在冲洗溶液中。可选地，冲洗板能够具有抵抗在单个的井周围或在多个井周围的液体和气体通过的物理屏障。具有传感器栓的传感器封装

在本发明的一个方面中，提供了用于封装传感器的方法和设备。这些方法和设备具体用于封装微阵列。下面描述示例性的结构、材料、制造工艺、和用于处理传感器栓的应用协议，以说明本发明的多个方面。

传感器栓

根据本发明的一个方面，在图1A和1B所示的传感器栓(103)包括支撑部件(100)，其中支撑部件具有至少一个传感器(101)且连接于支撑部件的一端。支撑部件能够通过机械加工、模制等形成为保持装置的一部分。支撑部件还能够被单独形成，并且然后用紧固件、粘接、超声焊接等连接。支撑部件材料可以由可和化学反应物、其它工作环境(比如温度)和井中放置的溶剂兼容的任何材料制成。支撑部件的材料可以和传感器的材料不同。可以采用各种有机或无机材料或其组合的任何材料用于支撑部件，其包括，例如：金属、诸如聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚砜等的塑料；尼龙；PTEE、陶瓷、硅；(融化)的硅土，石英或玻璃等。支撑部件可以是固态的、半刚性的、柔性的或其组合或任意形状。支撑部件的形状可以是，例如，矩形、菱形、正方形、圆形、椭圆、其任何变形等。不同形状支撑部件(100)的实例如图2A-2C所示。支撑部件(100)可以是实心的或空心的，或部分空心的，且传感器能够连接在任一侧。支撑部件(100)连接传感器的一端的形状和大小可以类似于传感器。通过说明的方式且不限定，支撑部件(100)的尺寸长、宽和深为大约0.5mm到大约15mm。

在另一优选实施例中，构造和组装栓(100)以允许一次处理多个传感器。栓的尺寸取决于传感器的尺寸，一次处理的传感器的数目和用于进一步处理的方法和设备。例如，一些处理步骤需要传感器浸没在包含液体的井中，且出现不想要的气泡。有几种产生气泡的方式。例如，在插入支撑部件和传感器(有时称为传感器栓)期间产生气泡，且在将液体引入井期间产生气泡。在一些情况中，采用热源以提供合适的杂交温度。样品的加热也可以产生气泡。有几种方法防止形成气泡，也就是，溶液脱气、重新构造容纳腔、疏水的/亲水的涂覆，井的结构等。在本发明的一个方面中，通过修改支撑部件的结构提供减少气泡的另一方法。在和传感器接触并杂交液体样品期间提供具有倾斜侧壁的支撑部件以减少液体样品中的气泡。在一个实施例中，支撑部件倾斜成使得顶部窄，并且然后连接传感器的支撑部件的底部加宽，参看图1A。这允许足够量的气体扩展，使得气泡在液体表面散开。

该方法和设备适于各种类型的传感器，这种传感器可以包括：“核酸传感器”，比如核酸微阵列。在优选实施例中，传感器可以是比如cDNA阵列、缩氨酸阵列、珠阵列或在现场合成的高密度低(聚)核苷酸阵列的微阵列。微阵列可以包括基片。在优选实施例中，基片是平坦的玻璃或硅。在固体基片上的表面可以用和基片相同或不同的材料构成。因此，表面可以由各种材料的任何材料构成，例如，聚合体、塑料、树脂、多醣、硅或基于硅的材料、碳、金属、无机玻璃、薄膜，或上述列出的基片材料的任何材料。在一个实施例中，表面可选地是透明的，且具有表面SI-OH功能性，比如那些硅表面具有的。传感器栓还可以包括其中传感器是微阵列的传感器。在本发明的一个实施例中，提供微阵列栓(103)，其中支撑部件(100)具有倾斜的壁，如在先前部分所述，以帮助消除气泡，且其中将支撑部件的端部形成为方形形状，以匹配作为微阵列的传感器(101)，如图1A所示。在本发明的另一优选实施例中，提供微阵列栓(103)，其中支撑部件包括杂交过程期间有助于密封的化合物，例如，O形环(102)。在本发明的一个方面中，提供微阵列栓(103)，其中支撑部件包括有助于传感器放入的溶液的深度的组件，例如，如图1B所示的壁架(104)。

传感器盒

根据本发明的一个方面，在图3A和3B所示的传感器盒(11)包括外壳(111)，其中外壳包括至少一个传感器栓(103)。在一个优选实施例中，传感器盒还包括传感器(101)，其中传感器是连接于支撑部件(100)的端部的微阵列。在另一优选实施例中，传感器栓包括密封结构(102)或阻止液体流过的物理屏障。物理屏障的一个实例可以是密封垫的形式或各种密封剂中的任何的形式，以防止气体或液体溢出。在另一优选实施例中，传感器栓包括咬扣结构。咬扣结构能够包括将组件组装在一起的多种组装方法。咬扣结构的实例如图3B所示，其中栓(105)的一部分用于将传感器栓咬扣在盒中的位置。

在一个实施例中，传感器盒使用两个或多个不同类型的扫描机制：前侧或后侧扫描。前侧扫描是其中通过从阵列的活性表面扫描进行的扫描。可以在阵列处于缓冲溶液中时进行扫描过程。在该情况中，可以通过窗口和可能的一些缓冲溶液进行扫描。另一方面，后侧扫描是其中从阵列后面进行扫描。例如，在阵列制造在透明基片制成的的情况下进行后侧扫描，使得扫描器通过基片扫描。在一些情况中，基片还用于包括缓冲溶液。使用前侧扫描的传感器盒的实例如图3A和3B所示。使用一片透明材料(112)(例如，塑料，玻璃等)一包含缓冲溶液并提供扫描阵列中的探测器的结构。图3B示出了由外壳(111)中的传感器(101)和支撑部件(100)表示的传感器栓。传感器的活性区域从支撑部件面向外面，且面向容纳窗口(112)的盒的腔中。能够通过窗口进行扫描，且在盒中包括缓冲溶液。因为传感器的活性区域的表面完全暴露，这个类型的传感器盒能够使用最大的传感器表面区域用于扫描。

在本发明的优选实施例中，传感器盒包括连接于支撑部件(100)的一端的传感器(101)，其具有面向下在支撑部件上的活性侧(图4A)。在这种结构中，支撑部件的壁能够形成容纳液体的空间(图4B)。后侧扫描结构可以更加适于较大的传感器，因为扫描的信息取决于用于安装传感器的表面面积。在本发明的另一实施例中，支撑部件是空心的，且传感器的活性侧面向下在支撑部件中，其中壁和传感器形成其中能够容纳液体的井。在这个实例中，因为从传感器后面进行扫描，不需要单独的窗口。在本发明的一个方面中，传感器栓能够通过焊接、粘合、螺钉或其它连接方法组装在盒中。在一个优选实施例中，支撑部件包括用于螺钉的埋头螺孔(106)，其用于将支撑部件组装在盒上，如图4A和4B所示。在这个实例中，支撑部件还包括O形环(102)。

根据本发明的一个方面，入口(107)和出口(108)能够在盒的任何一侧上：前、后、或任何其它侧。入口(107)和出口(108)的位置的一个实例如图4A所示。

进行实验以示出来自具有扫描器栓的传感器盒的扫描微阵列的杂交密度结果可以和生物探测器阵列的标准实施例的结果相比，例如，该阵列可以包括通常称为GeneChip探测器阵列。

传感器板

根据本发明的一个方面，如图5所示的传感器板(200)包括保持装置(201)，其中保持装置具有多个支撑部件(100)，例如，其可以是从保持装置的一侧突起的栓(也就是，96个栓)。在优选实施例中，传感器板进一步包括多个传感器(101)，其中传感器是连接于支撑部件(100)端部的微阵列。在本发明的一个实施例中，传感器直连接于在具有和不具有支撑部件的保持装置上。这可以通过低荧光粘合、焊接或其它连接方法进行。在本发明的另一实施例中，传感器能够连接于相对支撑部件的该表面基本上平坦的支撑部件的表面。传感器连接于支撑部件能够在将支撑部件连接于保持装置之前或之后进行。阵列板能够由能够经受杂交的高温且能够存储在用于存储的低温温中(也就是，cyrolite，Hi-Lo丙烯酸等)的任意材料制成。在本发明的另一个实施例中，传感器板包括比如弹性体密封件(202)、对准装置(203)和夹紧装置(204)的密封表面。具有弹性体密封件作为传感器板的一部分的优点在于其不必在多个匹配板(例如，杂交板，运输板、试剂板、检测板、封装板等)上具有弹性体密封件。在另一优选实施例中，弹性体密封件是密封垫。

保持装置材料可以由和放置在井中的化学反应物和溶剂兼容的任何材料制成。可以采用各种有机或无机材料或其组合的任何材料用于保持装置，其包括，例如，金属、诸如聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚砜等的塑料；尼龙；PTEE、陶瓷、硅；(融化)的硅土，石英或玻璃等。在优选实施例中，保持装置的材料是透明的。保持装置(201)可以是任何形状，保持装置的形状可以具有各种形式，例如，矩形、正方形、圆形、椭圆形等。保持装置的尺寸能够足以允许将所需数目的支撑部件和预定尺寸的传感器完全包括在保持装置中。保持装置能够由机械加工、模制、机械成形等来形成。优选地，保持装置的尺寸是大约10mm到大约400mm长，大约10mm到大约400mm宽，和大约0.25mm到大约25mm深。

在反应需要高杂交温度和低温存储的环境中，保持装置可以由能够经受用于杂交的高温并能够被存储在用于存储的低温中(也就是，cyrolite，Hi-Lo丙烯酸，聚碳酸酯等)的任何材料制成。

在一个优选实施例中，传感器板(200)包括保持装置(201)和多个传感器栓(103)，其中该传感器栓如上所述。保持装置(201)和支撑部件(100)能够形成单一的注射模制，其中连接微阵列之后连接于阵列板。在本发明的另一优选实施例中，传感器板(200)包括多个传感器栓，其中传感器栓的支撑部件的端部连接于保持装置。保持装置的实例如图5所示，其中支撑传感器栓的表面是平坦的。具有带有保持装置和分开的传感器栓的系统的优点在于：(1)制造灵活性，(2)过程中的检查，(3)可能的另外的通风空间以消除气泡的形成，和(4)多种栓型面结构。

在本发明的一个方面中，将阵列栓连接于保持设备。首先，通过将微阵列结合于支撑部件来组装传感器栓。示踪探测器阵列的杂交的工作放射波长的低荧光粘合剂，能够用于将微阵列的后表面结合在该栓的上表面，使得不损坏微阵列上的探测器。在一个优选实施例中，能够通过微阵列的上表面，从侧面，或其组合进行固化处理，以将微阵列结合于支撑部件。

在另一优选实施例中，保持装置材料是透明的，使得将传感器栓连接于板的粘合剂能够被从底部通过保持装置被光固化。在特定优选实施例中，保持装置的材料是塑料，Lexan HP1，其是能够允许传感器板经受杂交高温和存储低温的透明材料。

传感器板或传感器盒的保持装置能够构造成使得能够将各种尺寸的传感器(101)连接在支撑部件上。保持装置的结构可以被定制成匹配各种尺寸的传感器。在一些实施例中，保持装置可以由光清晰/透明材料制成，使得透明特性能够有助于传感器板的制造。支撑部件也可以由深色的光吸收材料制成，以最小化扫描期间的荧光背景。HT板的透明性便于存在的样本的确定。

根据本发明的一方面，提供用于构造传感器板的方法。通过切割基片生产多个传感器。提供具有第一端和第二端的板和支撑部件。首先，将来自被割的基片的传感器连接于支撑部件的第一端。之后，将支撑部件的第二端连接于板。重复这些步骤直到生产所需的传感器板。在优选实施例中，传感器是微阵列且支撑部件是栓。

在一个实施例中，该方法还包括使用可固化的低荧光粘合剂的连接步骤，作为结合步骤。根据本发明的另一方面，粘合剂用固态窄波长光源固化。在优选实施例中，光源是蓝色LED。更为优选的，LED的波长从430nm到480nm，且最为优选的，波长是大约455nm。

传感器带

如图6A和6B所示，传感器带(206)包括多个传感器(101)，例如，至少4、8、12、96个传感器(101)，其中能够以行布置传感器。在优选实施例中，传感器带能够包括多个传感器栓。优选地，在传感器带上的传感器的数目从8到12个传感器。以允许传感器带具有灵活性，衬垫可以包括在传感器带中。传感器带还可以包括盖子(207)，如图6B所示。

在本发明的另一实施例中，传感器带(206)还可以包括多个传感器盒(110)。图7A示出了前侧扫描传感器盒的传感器带的截面图(参考图3B的传感器栓的细节)，且图7B示出了后侧扫描传感器盒的传感器带的截面图(参考图4B的传感器栓的细节)。

在另一优选实施例中，传感器板(200)可以是具有多个传感器盒的保持装置。传感器带能够组装在保持装置(201)上以组合多个传感器带以形成传感器板。该传感器带包括多个传感器盒。根据本发明的一方面，传感器带能够经夹子或闩锁(211)组装。可以用连接机构将传感器带连接于另一组件，如图6A和6B所示。这些连接机构可以是将一个部分连接于另一个的任何类型的方法。例如，如图6A和6B所示的闩锁机构(210)可以用于通过连接到匹配部分(211)，而将图6A的传感器带连接于图8A的保持装置(201)。在这个实例中，在传感器带一端的部分能够被装配在匹配部分中，而且将在传感器带另一端的钩压在匹配部分中，并锁定位置。另外，连接机构可以包括帮助将该部分定位在匹配部分的装置(见图8中的匹配部分(211)之间的中间部分的凹槽)。图8A示出了具有8个连接的传感器栓的一个传感器带(206)的保持装置(201)。传感器板的用户具有一次处理一个或多个传感器带的选择。图8B示出了多个覆盖的传感器带的传感器板，其中一个带被露出。盖子(207)能够保护传感器在处理其它传感器时不受污染。

IV用于可互换微量滴定井板的浸没阵列板

HT板

在本发明的另一方面中，用于处理阵列板的系统包括各种其它板，比如杂交板、冲洗板、染色板、检测板、试剂板和封装板。在HT板中井的数目可以至少和在传感器板上测试的传感器的数目相同。井通常和其中布置井开口的保持装置的表面共面。井的平面开口可以是任何形状，例如，矩形、正方形、圆形、椭圆形、卵形、具有圆角的矩形或方形等。井的底部如这里全面描述的，可以是平的、圆锥的，或倾斜的。井的开口的平面尺寸取决于和井开口对准的传感器的平面尺寸。优选，井开口的平面尺寸是大约0.5mm到大约40mm长，大约0.5mm到大约40mm宽，更优选，大约1mm到大约30mm长，且大约1mm到大约30mm宽。用说明的方式且不限定，典型的平面长度和宽度尺寸的一些实例是大约23mm×大约54mm，大约23mm×大约29mm，大约6mm×大约23mm，大约10mm×大约13mm。优选，井的容量是大约100ml到大约300ml，更优选，大约1ml到大约100ml。在一个实施例中，具有井的保持装置类似于标准的微量滴定板，其用于高通过量分析，例如，24、96、256、384、864或1536个井的板。

HT组装

可以用机械装置进行传感器板到杂交板的组装和拆去。保持装置可以具有沿着边界以促进连接到HT板的装置，例如，闩锁或解锁机构。

需要在支撑部件连接到传感器的表面和包括井开口的井的保持装置的表面的周界之间具有密封。可能采用各种方法。在一个方法中，可以用柔性部件形成密封。优选，该柔性部件是衬垫且衬垫的截面可以是，例如，具有直的侧面和平坦的、凹进或凸起的底部等的矩形或方形。柔性部件可以是，例如，由弹性体、橡胶、柔性塑料、柔性树脂等及其组合制成的。优选的，衬垫的厚度不是问题，且柔性部件材料对于液体样品没有不良影响。在任何情况下，柔性材料应该对于井中的液体样品是基本上惰性的。优选，衬垫的尺寸是1mm到大约5mm深和大约1mm到5mm宽，更优选，大约3mm深且大约3mm宽。

有多种方法在传感器板和杂交板之间用衬垫形成密封使得样品不蒸发且不在井之间杂交。该衬垫可以是传感器板，HT板的一部分，或诸如蛤壳装置的单独部件。衬垫形成在每个井周围；但是，这将需要在每个井周围具有确定的厚度以容纳该衬垫。如果在多个井的周围形成衬垫，则进行试验以确认井中的样品没有彼此杂交。夹紧机构可以是螺钉、闩锁或其它类型的夹紧机构。

杂交板

根据本发明的一个方面，如图9所示，杂交板(300)当杂交板和传感器板组装成用于杂交处理时，在传感器板(200)和杂交井(302)之间包括密封表面(301)，例如弹性密封件，以形成高温培育需要的密闭密封。该密封表面(301)可以由现有技术已知的任何材料制成，比如弹性体过模制密封。在设计杂交板中使用这种密封当从培育移去传感器板组件时还促进了分开。用传感器板的支撑部件的结构组成的杂交井的结构有助于减少杂交目标体积，从而处理传感器板的成本最小化。杂交板(300)可以包括多个井(302)，例如，至少2、4、8、12、96个井，其中以行或矩阵布置井。杂交板的形状可以是，例如，矩形、正方形、菱形、圆形、椭圆形等。杂交板的尺寸足以允许预定尺寸的所需数量的井完全包括在保持装置中。通过机械加工、机械成形、模制、模压、冲压等在保持装置中形成井。优选的，保持装置的尺寸是大约2.54cm(1”)到大约12.7cm(5”)长，大约2.54cm(1”)到大约8.89cm(3.5”)宽，大约0.63cm(0.25”)到大约1.27cm(0.5”)深。用说明的方式且不限定，典型的基片长和宽的大致尺寸的实例是大约12.7cm(5”)×大约12.7cm(5”)。

如图10A和10B所示，在本发明另外的实施例中，杂交板(300)构造成以最小化在杂交期间引入的流体体积，以及最小化在插入阵列板的传感器栓(103)时在井底部和阵列表面之间的深度间隔。在本发明的一个实施例中，杂交板(310)是具有多个井(302)的板，其沿着板的边界具有对准装置(311)和夹紧装置(312)，其有助于阵列板和用于杂交处理的杂交板的组装和夹紧。杂交板可以由与井中保持的化学反应物和溶液兼容，且能够经受高温，比如模制塑料材料(也就是，聚碳酸酯、聚丙烯等)的高温的任何材料制成。在本发明的优选实施例中，杂交板由Lexan HPI制成，其是耐化学作用的，且允许杂交板经受杂交的高温和存储的低温。这种材料使得杂交条件超过60摄氏度。在本发明的另外的实施例中，杂交板适于化学发光。

在本发明的另一优选实施例中，如图11所示，HT组件包括传感器板(200)和HT板(300)，其中传感器板是具有衬垫(305)的传感器板，其中衬垫围绕多个支撑部件，其中HT板是如前面部分所述的杂交板，但是不具有诸如衬垫的密封表面。传感器板(200)上的衬垫至少围绕与传感器接触的全部支撑部件。柔性部件的放置、形状、尺寸和结构取决于保持装置的尺寸、包含在井中的液体样本的工作温度和蒸汽压力等。优选，衬垫的位置离保持装置的边缘的距离是大约1mm到大约10mm。衬垫还可以用任何已知的技术形状在在保持装置上，例如，过模制、用预先形成的部件结合、机械加工等。在优选实施例中，传感器板包括由现有技术已知的任何材料制成的衬垫，比如，热塑性弹性体(TPE)过模制密封件等。

另外，传感器板还可以包括多个夹紧装置(204)，其中该装置和在杂交板上的多个相应的夹紧装置(312)连接，以确保连接这些部件。另外，在杂交板上的对准销和传感器板上的对准孔匹配，以确认传感器板到HT板的组装相对于方向和位置精确性是一致的。HT板可以是杂交板、阵列板、检测板和运输板，其将在下面详细描述。优选，样本间隙(313)的尺寸，如图11所示，是从支撑部件的底部到井的底部的距离，其可以在50微米到3000微米之间，更优选，在200微米到2000微米之间，最优选在大约700微米的距离。优选地，从支撑部件侧面到井的侧壁的距离的井间隙(314)的尺寸可以在50微米到3000微米之间的距离，更优选，在200微米到2000微米之间，最优选在大约900微米的距离。在一些实施例中，HT组件构造成使得杂交溶液体积小于100μl，更优选，大约80μl，且最优选50μl。

在本发明的一个实施例中，通过使用蛤壳容纳传感器板(200)和杂交板(300)。蛤壳是具有衬垫和螺钉的盒。传感器板和杂交板能够被组装和放置在蛤壳中。关闭蛤壳且手动或自动拧紧螺钉以形成密闭密封。

在本发明的另一实施例中，上述衬垫可以围绕传感器，例如，在传感器板或传感器带上。衬垫可以在一个或多个传感器周围。衬垫可以在将传感器和，例如，杂交板、染色板、试剂板、检测板或封装板组装在其中的装置上。

根据本发明的一方面，不需要衬垫。在一个优选实施例中，传感器板可以以面朝上的传感器的活性表面定位。溶液可以散布在活性表面上。然后使用杂交板封闭溶液。在一个优选实施例中，杂交装置可以是具有有助于将溶液散布在活性表面并使蒸发最小化的装置的板。该装置的一个实例是正方形中的正方形结构。其中将内正方形升高特定高度，以获得溶液的所需体积和扩散。该装置的形状取决于传感器上的活性区域的形状和尺寸。

染色板

如图12所示，在染色处理期间用于对传感器板(200)进行染色的示例性的染色板(400)是具有井(402)的板(401)，其构造成以容纳微阵列板。该染色板包括至少两个井，其优化成使井的深度使用最小量的所需样本。

冲洗板

如图13A和13B所示，在冲洗处理期间用于在冲洗传感器板(200)的示例性的冲洗板(500)是具有井(502)的板(501)，其构造成以容纳微阵列板。该冲洗板包括至少两个井，其优化成使井的深度使用足够量的容积以高效地冲洗一个或多个传感器。

在优选实施例中，提供用于开口井的冲洗板(200)，其中流体相等的散布在所有井中。在图13A中示出一实例。分区(504)优化成提供在栓之间的冲洗效率。该分区在壁上可以包括通风孔或狭缝以促进均匀的流体流过所有的井。需要开井，使得冲洗溶液包括在井中。在本发明的一个实施例中，有24个井以容纳96个传感器栓(每个井4个传感器栓)。在本发明的另一优选实施例中，没有井。

在另一优选实施例中，冲洗板包括平坦的底部(503)，如图13B所示，以通过增强装置中的热传导来帮助控制冲洗处理温度。在优选实施例中，除了栅格可以没有壁，以提供刚性，从而使得该部分通过最大的表面接触具有热传导所需的平坦性。优选，栅格的高度是大约0.13mm(0.005”)到井的完全深度，大约2.54cm(1”)。

检测板

用于在扫描处理期间处理传感器板(200)的检测板(600)，如图14A所示，其构造成以容纳微阵列板的井(602)的板(601)。如图14B所示的检测板包括光学清晰的窗口和低荧光材料(603)，例如融化的硅、zeonor(zionex)等。在杂交处理之后，微阵列板转移到扫描板。在本发明的一个实施例中，检测板具有定位装置(604)，其沿着板的边界用于组装微阵列板和检测板。该定位装置(604)能够保证将传感器板精确定位在检测板上，用于高分辨率扫描。定位装置提供一种机构以对准x、y和z坐标。如图14B所示，该定位装置包括控制z坐标的表面。在本发明的一方面中，板包括至少两个定位装置。优选地，从传感器的表面到光学清晰的窗口的间隙的尺寸是100微米到2000微米之间，更为优选的大约600微米。该光学清晰窗口必须是透明的，且为了成像微阵列表面的目的而无扭曲。需要这种材料是非荧光的，以最小化背景信号电平和允许从探测器阵列的低强度特征检测低电平信号。可以使用多塑料模制结构以产生低成本的杂交和检测板。此外，该结构可以具有改变光学清晰窗口材料的厚度的灵活性，以增强微阵列的图像分辨率。

在本发明的优选实施例中，检测板(600)的板(601)的材料可以是黑色的或暗色的，以最小化在扫描期间的反射，且光学清晰玻璃由融化的硅制成。浸没的传感器通过检测板的光学清晰窗口使用阵列板扫描仪器可以成像和扫描。

试剂板

用于在测定处理期间存储和处理传感器板(200)试剂的试剂板可以包括具有井的板，其构造成以容纳微阵列板。试剂板可以包括在使用之前将试剂保持在井中的可密封材料。

运输板

用于在运输过程期间保护传感器板(200)的运输板(700)，如图15A和15B所示，其是具有构造成以容纳微阵列板的装置(702)的板(701)。由运输板(700)保护的微阵列板(200)如图16所示。

材料

这种结构的几个地方都需要特定的材料性能。非荧光粘合剂，光学清晰模制塑料材料和高温模制塑料材料用于杂交。

对于一些应用，使用粘合剂将微阵列结合于塑料表面。因为微阵列的后表面(无探测器侧)是结合表面，对于一些实施例，需要粘合剂具有示踪探测器阵列的杂交的工作放射波长的低荧光性。

杂交井板通常用于阵列杂交协议的高温培育和非常严格冲洗步骤。以这种阵列板概念，能够以较高温度的塑料制造井板以使得杂交条件能够在超过60摄氏度的温度。

V组装工艺

传感器板(200)的结构使其自己具有高生产量制造工艺。这里需要一个概念，且其基于一些建立的可用自动化处理。

传感器(101)能够经过高速“拾取和放置”仪器被从切割的薄膜框转换为晶片包。在本发明的一个实施例中，能够以凹坑构造晶片包，例如，设置成9mm和96井格式的8×12井布局。能够以在晶片包中侧面朝下的探测器定位该转换的微阵列。

之后，将具有多个支撑部件或栓的板压进(或者冲压)在由湿的未固化的粘合剂涂覆的焊盘表面上。然后能够将该板压进位于晶片包中的微阵列上。这个步骤类似于用于将压印图形转移到表面的墨压印过程。

在本发明的一个实施例中，该晶片包可以构造成至少在每个凹坑的底部具有开口，且UV发光源和真空增压室在下面，以使得晶片包在将该板压在微阵列顶部时保持该微阵列的位置，从而制造微阵列板。一旦将微阵列板压进到位，接通UV光源以固化粘合剂。当固化粘合剂时，能够通过永久结合的微阵列移去微阵列板。这种方法的优点在于以多个阵列格式同时组装多个微阵列，比如96个微阵列，以实现高速制造。

在本发明的另一实施例中，微阵列可以从切割的薄膜框转移到转移机构上，该转移机构能够保持各种尺寸的传感器，比如凝胶包。所需微阵列能够选择性地拾取包括多种微阵列产品的凝胶包。之后将特定微阵列经过高速“拾取和放置”仪器转移到晶片包。该转移的微阵列能够以侧面朝上且由真空保持的探测器定位。

在优选实施例中，切割的阵列能够从薄膜框(910)直接转移传感器栓的组件。之后，能够由Z轴拾取机构拾取支撑部件或栓。之后，使用粘合剂将该传感器固定于该栓。

考虑几种因素以确定在组装微阵列封装期间用于固化粘合剂的固化工艺。不损坏在基片的表面上的特征的固化系统很重要。因为反应组的相应的去保护波长的范围是300-410nm，可能需要以不在相应的去保护波长范围中的波长固化粘合剂的固化工艺。另外，在基片上可以有其它层，包括能够影响固化方法的一个或多个介质涂层。

用于固化粘合剂的通常的固化系统是现有技术中已知的UV光固化系统。UV光固化系统的实例是点光，传送系统，泛光灯和聚焦光束等以固化UV粘合剂。一些单元传送主要集中在UV-A范围(320-390nm波长)的光谱光以实现固化，以及其它使用中到高强度的UV/可见光的组合，和其它以UV/可见粘合剂的低强度固化的其他固化。在自动化装配处过程中，希望改进固化工艺，使得其具有较长的寿命和一致的能量输出。

根据本发明的一个方面，提供用于在包括固态窄波长光源的传感器的组装期间固化粘合剂的方法。更优选地，固态窄波长光源是蓝色LED，该蓝色LED的波长从430nm到480nm，且最优选，波长是大约455nm。根据本发明的另一方面，在组装微阵列期间使用该固化方法。

高强度束(HIC)致动器组件

高强度束(HIC)致动器组件是可见固态、窄光谱光粘合剂固化系统，其用于自动化的组装系统以制造聚合体阵列。该组件具有两个主要部件：HIC灯子组件，其使用发光二极管(LED)和致动器机构和座架。在优选实施例中，有两个HIC致动器组件，其是镜像组件。这些组件被集成在主设备上，该主设备构造成用于高精度模连接工艺，例如，Micron 5003。

该HIC致动器组件(914)提供用于封装传感器的唯一粘合剂固化系统。在HIC灯子组件中的LED提供下面优点：即时接通和断开，不产生热，能量输出一致，电压/电耗很低，放射非常有效，灯寿命长(50,000小时以上)，有效输出是100％且可缩放到任意尺寸并无害。

在优选实施例中，粘合剂配置成以便可以用可见波长固化该粘合剂，优选地，为大约475nm的蓝色波长，最优选为455nm。LED具有Lambertian辐射图形。它们放射窄带宽，具有455nm峰值波长的蓝色光。几乎所有的能量在440和480nm之间。当以455测量仪(455meter)测量时，HIC灯的标称平均强度预期等于或大于135毫瓦/cm2。

LED的数目取决于用途。在优选实施例中，LED被连接于U型铝座架。这个座架被连接于具有气动汽缸的致动器臂。该致动器成一角度使得当HIC灯子组件延伸时，其低于或靠近该模子，且当缩回时，其在Micron头部下以较大的间隙折起。该结构允许该子组件尽可能靠近该模子，以增加固化期间的光强度。该结构还在所有其它时间将该子组件移动到Micron的Z轴之外。

在优选实施例中，该结构具有至少5个HIC灯子组件，将其以“马蹄”或U型布局以各种正交的角度安装在机器制造的铝支架上。HIC灯子组件包括高强度LED PCB组件，安装柱，透镜支架。该支架还用作LED的热沉。来自每个LED的光被引导通过在定制外壳中轴向安装的两个透镜并由其聚焦。该第一透镜是收集多达大约90％的LED光线并将其沿轴向引导的全内部反射瞄准仪透镜。该第二透镜是进一步校准光线并将其聚焦在所需目标的透镜。在本发明的另外实施例中，这个第二透镜是菲涅尔(Fresnel)透镜。

致动器机构是安装在精密线性轴承的气动驱动支架。该气动汽缸包括两个传感器以检测并校验延伸和缩回位置。该轴承和气动汽缸相对于水平面以3度角安装。这种结构允许HIC灯在Micron工具的头部下面缩回，以在不使用时清除。为了最大效率，还允许在固化期间该HIC灯进入该过夹紧板的1.2mm中。

将HIC致动器组件安装在Micron工具的头部。将HIC致动器组件闩到Micron工具上X轴前部空气轴承板的侧面。对HIC灯子组件上的LED供电的电缆的路径到致动器机构的外侧，且通过电缆行进环路到安装支架。该用于气动汽缸的空气管线和传感器电缆的路径使得它们不干涉该处理。

根据本发明，这个HIC灯子组件用于固化在栓的上表面上散布的粘合剂以将阵列粘结于该表面。可以使用各种散布结构以将粘合剂散布在栓的上表面上。粘合剂可以作为一滴、多滴、薄雾散布，可以以行散布，可以用机器施加以在上表面形成粘合剂层，等。还能够使用各种固化系统配置以固化粘合剂。

在优选实施例中，本发明具有两个固化步骤。第一步骤是将阵列定位在栓的上表面上的位置，并且然后继续完成第二步骤的固化。将粘合剂散布在栓的上表面上。之后将阵列定位在栓的上表面，且使用真空保持在位。在阵列保持在位时，一组蓝色LED将光线照射在阵列上，以固化粘合剂。从阵列侧面暴露的粘合剂被固化，且将阵列定位到位。之后缩回真空尖端，且蓝色LED配置返回以发射光线通过基片，以固化基片下的粘合剂。对在这个固化方法中涉及的、包括接通的延迟时间和总固化时间的参数进行编程。通过Micron上的数字I/O控制LED。在Micron上的定制软件基于预先定义的参数接通和断开LED。

在优选实施例中，HIC致动器组件构造成能够适应在各种形状的基片下的粘合剂固化，该基片的表面面积从3到16mm²，优选的是正方形基片。

根据本发明，UBS矩阵灯组件是用于将传感器栓(103)固定到保持装置(201)的子组件。这个UBS矩阵灯组件完全包括用于粘合剂固化的矩阵LED印刷电路板(PCB)组件。还包括两个小的LED，其用于暗闪两个保持装置目标：孔和狭槽。

将保持装置加载于UBS矩阵灯组件上的位置。在UBS矩阵灯组件上的两个锥形的精密引导销接合在保持装置上的两个对准孔，且将其定位成与过夹紧板接触。位于UBS顶板顶部上的可压缩衬垫当接触和按在面对保持装置(201)的底部上时提供顺从性。当试图控制保持装置的匹配特征的平面形时，因为模制保持装(201)的内在公差这是需要的。

在UBS矩阵灯组件上的两个背光LED提供照亮保持装置(201)上的临界参考特征的装置。在保持装置(201)升高到位时，两个小的LED接通，且在Micron上的臂照相机移过每个特征的位置，以找到具有集成视觉系统的特征的位置。这将建立用于组装的保持装置(201)的原点、X和Y轴，和旋转。

将粘合剂散布在保持装置(201)上结合传感器栓(103)的特定位置上。由真空拾取传感器栓(103)并放置在散布的粘合剂上。一旦将传感器栓(103)放置在位，来自透明板底部的光源接通。该光通过该板照射，并固化粘合剂，同时传感器相对于该板保持在位。

在优选实施例中，以12列和8行的矩阵布置96个高强度LED。该LED的阳极连接于PCB的列迹线之一，而它们的阴极连接于行迹线之一。存在有激活LED的几种配置：一次激活全部，一次激活多个等。在优选实施例中，通过提供低电压功率给列和通过行的返回路径单个地激活每个LED。矩阵中的高强度LED将基于Micron的放置程序中的栓放置的选择来接通。

在完成组装工艺之后，UBS矩阵灯组件回到下面的位置，且组装的保持装置(201)落回到Auer载体。之后传送器部分将载体运出Micron。

根据本发明的一个方面，提供了一种设备以减少在组装传感器封装期间使用的间距和滚动变化。该设备具有x轴平面、y轴平面和z轴平面，还具有多个可调整的运动装置。可调整的装置之一是在z轴平面中的横向精细间距调整器。其它可调整装置是球形运动装置，其固定在标称z轴平面中且通过调整该可调整的装置提供绕x和y轴的旋转，以减少组装的传感器封装的间距和滚动变化。根据本发明的另一方面，提供了一种方法，其中同时调整多个可调整运动装置。更优选地，可调整运动装置是带螺纹的机械装置。

根据本发明的一个方面，提供了一种用于将传感器组装在传感器封装中的方法，其中，在组装过程中保持在传感器封装上的多个数据点相对于传感器的读取表面的位置，使得在传感器封装被插入读取器时传感器处于合适位置。提供多个预组装传感器栓，其中传感器连接于传感器栓的第一端，提供读取表面并且传感器栓的第二端的至少一部分是基本上平坦，以能够连接于保持装置，其中该保持装置具有多个数据点。提供多个保持装置，其中该保持装置具有第一侧和第二侧，且其中第一侧具有多个定义的区域。提供组装工具，以通过保持数据点作为参考目标将传感器栓组装到保持装置。测量在保持装置上的数据点以特征化该保持装置，以获得由组装工具保持的参考位置。粘合剂被散布在该保持装置的定义的区域上。传感器栓被定位在保持装置上，使得传感器栓的第二端在粘合剂中，且使用组装工具的参考目标使得读取表面相对于该保持装置的数据点对准。固化粘合剂以将传感器栓粘结于该保持装置。重复提供、散布、定位和固化步骤以将传感器栓结合在保持装置上，以将具有传感器的对准的读取表面的传感器封装组装到保持装置的数据点。

根据本发明的另一方面，提供了一种将传感器组装在传感器封装中的方法，其中保持装置是板，且传感器封装是传感器板。更优选地，传感器板是阵列板。在优选实施例中，阵列板的数据点包括三个位置。

根据本发明的一个方面，组装方法使用具有照相机的检查系统(915)以定位和测量数据点。在本发明的另一方面中，组装方法使用Z高度传感器以定位传感器的读取表面。更优选地，Z高度传感器是激光传感器。

根据本发明的一个方面，粘合剂配制成以便用固态窄波长光源固化该粘合剂。在本发明的另一方面中，使用固态窄波长光源固化粘合剂，同时传感器和保持装置相对于该组装工具的基准对准。更优选地，固态窄波长光源是蓝色LED，最优选地，固态窄波长光源是多个蓝色LED。在优选实施例中，从保持装置的第二侧固化粘合剂，其中保持装置是透明的。

电子批量记录

在传感器的大量制造中，使用电子批量记录以保持跟踪大量元件和数据。该系统需要跟踪和计算每个传感器。产品、晶片数目、板数目和板的栓位置是能够记录和跟踪的信息的实例。该系统是柔性的，使得其能够适应各种情况，这些情况使得跟踪信息变复杂。来自各种晶片或产品的许多传感器可以组装为一个板。可以有这样的情形，其中部分晶片被处理，而来自晶片的其余传感器被存储用于将来的另外的组装。通过制造跟踪软件程序，例如，PROMIS，能够记录和跟踪所有这种传感器数据和信息。

在本发明的一个实施例中，能够为管理人员产生最终总结报告，以回顾过程，并用于质量保证以确认和批准该处理。将有产生的大量的数据，并且报告将能够集中在需要确认和批准的关键信息。这种总结报告的形式使得报告的类型类似于标准制造最终纸面批量记录。通过组合制造跟踪软件程序，例如，PROMIS和数据库，例如Oracle，并使用软件程序，例如，Crystal报告能够产生这种最终总结报告，以产生制造电子批量记录总结报告。这个方法使得管理人员能够回顾该过程，且确保所有实体是正确的，得到进入数据的人的签名，时间标记每个步骤，并且接下来进行所有合适的步骤。之后，质量保证使用电子批量记录总结报告来确认和批准该处理。

另一发明是电子启动检查列表。这个方法在开始高生产量传感器组装过程之前提供必须完成的任务检查列表。

在本发明的一个方面中，射频识别检测器(RFID)能够用于帮助跟踪大量部件。在识别组件的部件，例如，传感器(101)、支撑部件(100)、保持装置(201)和传感器板(200)时使用这些检测器。RFID能够包含在单独的传感器中，或产品的任何其它组件中。VI自动化的高生产量微阵列组装系统

本发明的一个方面提供由单独的分立可互换模块组成的系统，这些单独的分立可互换模块能够组装各种类型阵列和封装结构。每个模块能够至少具有相同的物理入口和出口连接(也就是，电气、空气、计算机、元件转移机构等)和公共的运输装置。根据本发明的公共运输可以包括传送运输系统，其能够处理和所有组装的产品兼容的公用板。

本领域的普通技术人员将认识到存在有各种微阵列产品和本领域熟知的各种相应的组装方法能够应用于本发明。因此，本发明不限于任何特定环境，因此，下面的本发明的具体实施例的描述仅是为了说明的目的。

在优选实施例中，本发明能够说明柔性的自动化微阵列组装系统，其能够制造两种不同类型的微阵列产品：传感器盒(110)和传感器板(200)。这柔性的自动化微阵列组装系统由如图17A表示的可互换模块组成。各种模块可以包括：促进、装载、组装、检查、打印、标记、卸载和任何其它类型的相关的组装过程。其它模块包括固化等。模块、模块的顺序、模块的数量和模块的位置可以根据产品和组装产品的处理步骤而改变。关于将部件引入自动组装线上，能够从不同模块装载部件，或者装载机构包含在第一模块中。在优选实施例中，用于组装微阵列盒(110)的部件可以包括具有多个切割的阵列的支架，粘合剂，和盒。在微阵列盒(110)和传感器板(200)组装过程之间的公共的部分是提供切割的阵列(910)和粘合剂。因此，引入这两个部分的馈送机构能够直接设置在组装模块(902)上。组装传感器板(200)组件需要的其它部件是具有多个栓和保持装置(201)的板。提供单独设计的模块以提供非公共的部件：盒，板，和充满栓的板。这些模块根据组装的产品能够互换。由于引入充满栓的板可能需要另外的处理，可能希望将这种机构直接设置在组装模块上。

在本发明的一个实施例中，微阵列和封装的组装可以包括一个或多个模块。模块的数量可以取决于组装过程的复杂性。根据本发明，制造微阵列盒的系统(110)可以包括6个组装模块：装载模块(901)，组装模块(902)，粘合固化模块(903)，最后检查模块(904)，打印/标记模块(905)，和卸载模块(906)，如图17A所示，而且转换以组装传感器板(200)能够包括4个组装模块：装载模块(901)，组装模块(902)，最后检查模块(904)和卸载模块(906)。这种柔性自动化组装线能够使用用于两个系统的相同的组装模块和最后检查模块。

在本发明的一个实施例中，模块能够具有多个和各种工位。例如，传感器板组件模块902能够具有如下的工位：切割阵列框架装载器(910)，过夹紧板(911)，具有矩阵LED阵列的UBS(921)，栓组装工位(913)，HIC灯(914)，栓检查(915)，栓装载器(916)和拒绝工位(917)。工位在模块上的位置取决于组装过程的步骤，空间等。组装模块根据组装的部分的数可以包括多个装载工位。例如对于传感器板，装载工位可以包括板装载器、切割阵列装载器，栓装载器，和粘合剂装载器。装载工位可以是在模块平台上或运输机构上的特定工位。例如，用于栓板的装载工位是传送带(920)。在模块上发生的移动可以由计算机控制。例如，如图17A所示的键盘(918)和监视器(919)。

根据本发明的，提供使用精密机械加工的板以定位基片的高度和位置的方法，该基片由保持装置(201)的结构需要驱动。保持装置(201)具有定义水平的数据或平面的特定结构特征。这些特征和用在扫描器上的检测盘(600)中的类似特征匹配，其实例包括可从Axon仪器公司或的ImageExpress扫描仪。在优选实施例中，保持装置(201)被放置在在x、y和z方向具有移动性的过夹紧板(911)中。过夹紧板(911)包括紧固螺钉、用于栓到模子组件的栓工位，和栓存在传感器。另外，设置球形轴承，数据特征，摇摆气动安装，和精密调整螺钉。当保持装置(201)在保持器中时，照相机分析板的样本的多个数据目标以获得代表性的基线。调整该板保持器使得代表性数据点平行于组装模块的基线。这允许板被装载在和组装模块成一条直线，使得能够补偿模制或机械制造的部件的任何偏差。

之后，从栓装载工位(916)拾取支撑部件，且放置在栓组装工位(913)中。之后，Z激光高度传感器找到支撑部件(100)的高度，且在支撑部件(100)的上表面上散布粘合剂。同时，头部从切割的阵列保持器拾取传感器(101)，将目标定位在阵列上，并将阵列放置在支撑部件(100)上且固化粘合剂。照相机(915)检查支撑部件(100)，且提供Go/No Go数字输入。头部从组装工位拾取支撑部件(100)，并能够将“坏的”支撑部件(100)组件放置在拒绝工位(917)，且将“好的”支撑部件(100)组件向着保持装置(201)移动。粘合剂散布在其中保持装置(201)对准到组装工位的过夹紧板(911)中的板上。头部将支撑部件(100)定位使得保持阵列平行于组装工位。在阵列和保持装置(201)的多个数据点对准之后，固化粘合剂。释放组装的传感器板(200)，且载体移动组装的微阵列板到最后的检查模块(904)。在本发明的另一优选实施例中，能够同时组装多个微阵列。其中平行组装两个微阵列的实例如图17B的组装模块(902)所示。平行制造项目的方法在专利No.6,309,831中进行了描述，将其在此完全包括并引入作为参考。

在另一优选实施例中，激光传感器(960)测量组装的微阵列的间距和滚动，如图18所示。激光传感器(96)测量传感器(101)连接于支撑部件(100)的表面，该支撑部件和保持装置结合。卸载步骤可以包括基于产品特别构造的模块。特定模块之后转移到柔性自动化微阵列组装系统上以卸载该特定产品。

根据本发明的一个方面，提供柔性自动化系统用于组装各种类型的传感器和封装。提供多个传感器、多个保持装置和多个功能模块。模块具有公共平台和至少一个独特的组装步骤。连接多个功能模块以将传感器组装到保持装置，其中多种功能模块的组合指示组装那个传感器和封装。该自动化系统由软件控制以组装各种类型的传感器和封装。

根据本发明的另一方面，方法具有至少一个类型的传感器和多个不同的保持装置备。在优选实施例中，传感器是阵列且保持装置是盒和板。在另一优选实施例中，组合的功能模块是组装模块、结合模块和最后检查模块。

VII QC和测试方法

在本发明的一个实施例中，可以使用包括控制传感器的装置，其中控制传感器可以包括多个特定杂交探测器以表示在组装线上生产的产品的质量。传感器栓(103)和保持装置(201)的使用将方便QC过程。传感器栓(103)的预先确定的样本，无论其来自一个或多个组，能够从过程中取出并根据传感器栓的数目组装在保持装置上。能够一次测试传感器栓的全部样本，以确定那一组能够继续组装过程或是否接收相应的组。

在本发明的优选实施例中，控制传感器装置可以包括单体并且可以是多个不同的特征结构。晶片通常被切割为单独的传感器。构造至少一个传感器的样本以包括探测器以测试合成质量。在优选实施例中，这些测试探测器或控制传感器可以从各种切割的晶片收集，并组装为传感器板。该传感器板能够一次测试具有测试探测器的多个传感器的全部，消除了检验变化性。测试参数，例如，探测器和检验情况可以取决于产品。在本发明的一个方面中，能够开发测试参数以确定用于多个产品的最优测试探测器和检验验。因此，多个控制传感器的测试可以是更加可应用的。

在本发明的一个方面中，晶片由控制传感器组成。切割晶片且控制传感器包含在产品传感器板中。控制传感器可以是基线。这些芯片将消除合成变化。这些控制传感器可以包括用在本领域之外的解决问题的特征。例如，通过测试这些芯片，通过比较对照芯片和另一传感器板，能够确定特定检验(目标、缓冲溶液、临时等)是否存在问题。

在本发明的另一方面中，传感器板能够用作处理开发工具。传感器能够暴露给各种处理条件，例如，环境条件，处理条件等，并且然后收集和组装在传感器板中。通过一次性测试控制传感器，能够消除估计处理条件时的检验可变性。

根据本发明的一个方面，提供QC方法用于组装传感器封装，其中在每个组装步骤建立预先选择的质量标准并进行检查。每个组装步骤建立预先选择的质量标准。提供至少一个传感器，其中该传感器具有第一侧和第二侧，其中第一侧具有可检测的特性。提供至少一个支撑部件以支撑传感器，其中该支撑部件具有第一侧和第二侧。提供具有第一侧和第二侧的保持装置。该保持装置的第一侧具有多个位置。保持装置的第二侧结合到支撑部件的第一侧。其次检查结合的传感器以确定结合到支撑部件的传感器是否满足预先选择的标准。满足预先选择的标准的结合的传感器和支撑部件组件然后通过将支撑部件的第二侧结合到保持装置的第一侧，被结合到保持装置。之后，检查结合到保持装置的具有传感器的支撑部件，以确定组装是否满足预先选择的标准。重复结合和检查步骤直到组装所需的传感器封装。在优选实施例中，使用QC方法来组装传感器板，更优选地，组装保持装置是栓和通过切割工艺提供传感器的阵列板。

根据本发明的一个方面，视觉系统用作检查方法。根据本发明的另一方面，阵列组装到支撑部件和支撑部件组装到保持装置是使用可固化粘合剂的结合工艺。在优选实施例中，组成粘合剂以便用固态窄波长光源固化粘合剂。在另一优选实施例中，固态窄波长光源是蓝色LED。在本发明的另一方面中，在多个固化步骤以将合传感器结合到到支撑部件。

VIII检验协议

在井中的阵列和液体样本保持接触足够的时间，为了发生所需化学反应。反应的条件，例如，接触的时间周期、温度、pH、盐浓度等取决于化学反应的特性、包括液体样本的化学反应的性质等。用于集合特定结合对的部件的结合条件是已知的，不在这里详细讨论。

使用用于杂交(和高温冲洗)和扫描的单独的HT板的概念在执行协议时能够高效冲洗和清洁图像。在本发明的一个实施例中，在成套工具中的所有三个部件(杂交板、冲洗板、染色板和检测板)可被设置得耐久和清洁，不超过其单独使用的要求。但是，因为在单独的井中执行标准处理步骤，最小化或消除在接下来的步骤期间的污染。另外，在各步骤之间传送传感器板将促进阵列的更加有效的清洁。

在这些HT板的井中进行杂交和高温冲洗，HT板构造成与传感器板组装。为了最小化在杂交期间使用的样本的流体容积，传感器板构造成使得在浸没的阵列和井底部之间的空间最小。

由于冲洗板在最大70摄氏度的温度工作，不需要高温培育的正常冲洗可以在标准深井的板中进行，因为可以购买获得所以这样做十分经济。这些市场上可买到的井板具有非常大的尺寸的井，用于标准DI晶片或缓冲溶液。的在杂交和需要漂洗或冲洗的任何其它步骤之后，传感器板能够浸入这些深井板用于清洁。因为冲洗流体容积很大，清洁处理更加有效，且需要更少的冲洗步骤，从而节省其他的处理时间。

在本发明的一个方面中，传感器板(200)被放在填充有所需液体的HT板(例如，杂交板、冲洗板、染色板、检测板、反应板或封装板)中，以使得液体接触传感器，例如，具有该液体微阵列。在又一方面中，使用传感器栓，其中传感器的活性表面在杂交期间面朝上。该缓冲溶液或液体被直接散布在结合到支撑部件的传感器上。在优选实施例中，将盖子应用到散布的流体以提供在芯片上更加均匀的流体层，并减少蒸发。

在本发明的一个实施例中，通过使传感器的活性表面面朝上同时应用最小量的流体溶液，可以使用来自传感器栓的传感器、具有传感器栓的传感器板或直接连接于保持装置的传感器。在想要以大量的溶液接触传感器的时的间期间，传感器的活性表面可以面朝下。在再一实施例中，通过飞溅、浸入，或任何其它已知的接触方法或其组合可以使液体接触传感器。

当传感器板(200)完成杂交、标记和冲洗步骤时，其最后浸入具有清洁的缓冲溶液的检测板用于扫描。

这种传感器板概念的另外的优点在于通过实验室技术人员而不是自动的高产量系统(HTS)液体处理仪器实现互相相同的协议。通过这个可互换井板概念，单一的实验室技术人员能够通过杂交协议在大致相同的时间处理，例如，96个阵列，以用当前可用的工具处理一些盒。

应该理解，本领域的普通技术人员能够理解本发明中所述的传感器板的支撑部件没有最小长度。但是，应该理解这是实际的最小长度。较长的支撑部件因为其能浸入得更深，将允许更简单的冲洗和染色。

本领域的普通技术人员还能够理解对于连接于到本发明的支撑部件的传感器的尺寸没有限制。例如，传感器(101)的1mm×1mm实施例能够被安装在支撑部件上。但是，传感器可以更小。

在本发明中，杂交容量，例如，对于6.3mm×6.3mm的传感器(101)实施例能够被构造成为大约12μl。但是，没有防止更小的容量结构约束。本领域的普通技术人员还能够理解，本发明中所述的检测板不是容量敏感的。缓冲溶液用作在传感器和检测板的底部之间的连接液体，其总容量是不重要的。但是，如果扫描仪物镜具有短的焦距，从传感器到检测板的外表面的距离需要保持非常小。

本领域的普通技术人员能够进一步理解，本发明的检测板的透明窗口具有低荧光背景。在一个实例中，不具有检测板的扫描仪具有7计数单位的背景，其是测量背景噪声的单位。检测板具有14计数单位的总荧光背景。扫描仪的动态范围是大约65,000计数单位。没有建立用于检测板的窗口的最大可接受荧光背景。

在2002年12月19日提交的美国专利申请10/325,171，在2003年5月2日提交的10/428,626；在2003年6月6日提交的10/456,370；和在2003年12月16日提交的10/738,535描述了构成传感器板的每个不同的方面，在此，每个申请引入其全文作为参考。

应该理解本申请中的描述不是限定性的，对于本领域普通技术人员基于上述说明书本发明的很多变型是明显的。多种替代、修改和等同物是可能的。说明书和附图是通过说明而不是限定的方式。本领域普通技术人员将认可本发明不限于提供的特定实例。在本发明的一个实施例中，用于处理传感器栓的系统包括比如传感器盒、传感器板和传感器带的多种封装。附图说明了这多种传感器组件的一些实施例。所有引用的附图标记，包括专利和非专利的文献在此完全包括并引入其全文作为参考。

实例

实例1

构造和组装如图1A所示的微阵列栓(103)。切割晶片以提供微阵列。设计和测试各种栓。当将微阵列栓的微阵列放置在具有溶液的井中时出现气泡。进行实验以消除气泡的形成。栓(100)构造成具有倾斜的壁，以提供气泡在腔中蒸发的更多的空间。栓构造使得其冲洗到微阵列的底部和侧面，以防止在检验期间溶液的任何阻滞。将微阵列(101)通过固化低荧光粘合剂结合到栓的较宽的端部。通过蓝色LED源进行固化。进行实验以确认防止在杂交期间发生形成气泡的这个栓的形状。

实例2

构造和组装如图5所示的微阵列板(200)以提供处理多微阵列(101)的方法。通过如上所述首先组装微阵列栓(103)来组装该微阵列板(200)。然后，将微阵列栓结合在保持板上。重复这些步骤直到制造了所需的微阵列板(200)。将保持板的形状构造为矩形，具有基本上平坦的表面，如图5所示，以制成多个微阵列栓(图1A)。尺寸是大约25mm到大约305mm长，大约25mm到大约305mm宽和大约1mm到大约15mm深。保持板包括弹性体过模制密封件(202)，以促进在杂交期间使用的密封，且其便于在将微阵列板组件从杂交板或其它处理板移去时的分开。另外，微阵列板包括定位装置(203)以有助于放置微阵列板和其它板。

在本发明的一个方面中，通过以杂交的、标记的探测器阵列的放射波长结合微阵列在具有低荧光的栓上来组装微阵列栓，以保护在微阵列上的探测器。粘合剂散布在栓的上表面，其中具有较大表面面积的一端面朝上。将微阵列放置在粘合剂的顶部，且通过从侧面固化粘合剂使得粘合剂定在位置上。然后，通过微阵列的上表面完全固化粘合剂，以将微阵列结合到栓。

在另一优选实施例中，下一个组装步骤是将微阵列栓结合在保持装置上。在特定的优选实施例中，保持装置备的材料是透明的，使得将微阵列栓结合到保持板的粘合剂能够通过保持板固化。粘合剂散布在保持板的所需位置上。具有微阵列的栓的端部和粘合剂及板接触。之后从底部，通过保持板固化结合微阵列栓和保持板的粘合剂。重复这些步骤直到产生所需的传感器板。

实例3

如图10A和10B所示的杂交板(300)构造成和如上所述的微阵列板(200)相兼容。杂交板具有沿着板的边界的对准装置(311)和夹紧装置(312)，其帮助组装和夹紧位微阵列和用于杂交处理的杂交板。

杂交板的形状是矩形且包括对应于微阵列板的多个井。在保持装置中通过模制形成井。优选地，保持装置的尺寸是大约2.54cm(1”)到大约12.7cm(5”)长，大约2.54cm(1”)到大约8.89cm(3.5”)宽，和大约0.63cm(0.25”)到大约1.27cm(0.5”)深。

通过用以在微阵列板上的对准孔(203)在杂交板上定向对准销(311)来组装微阵列板和杂交板。由对准装置将微阵列栓引导到杂交板中的井中。一旦在微阵列板上的弹性体过模制密封件(202)结合杂交板上的相应表面，将元件按压在一起直到夹紧装置锁定在位。将栓和井的尺寸构造成使得在杂交期间引入的液体容量最小化。这包括最小化在井底部和微阵列表面之间的深度空间。在杂交之后，在微阵列板上使用密封促进了在从培育移去微阵列板组件时的分开。

Claims

1.一种用于构造传感器板的方法，其包括：

切割基片以产生多个传感器；

提供支撑部件，其中所述支撑部件具有第一端和第二端；

将所述传感器连接于所述支撑部件的第一端；

将所述支撑部件的第二端连接于板；和

重复连接步骤以产生传感器板。

2.如权利要求1所述的方法，其中，该传感器是微阵列。

3.如权利要求1所述的方法，其中，所述连接步骤是使用可固化的粘合剂的粘接步骤。

4.如权利要求3所述的方法，其中，所述粘合剂是低荧光粘合剂。

5.如权利要求3所述的方法，其中，所述粘合剂是以固态窄波长光源固化的。

6.如权利要求5所述的方法，其中，所述光源是蓝色LED。

7.如权利要求6所述的方法，其中，所述LED的波长是从430nm到480nm。

8.如权利要求7所述的方法，其中，所述波长是大约455nm。

9.如权利要求1所述的方法，其中，该支撑部件是栓。

10.如权利要求9所述的方法，其中，所述栓具有四个侧面。

11.如权利要求10所述的方法，其中，连接于所述传感器的所述栓的所述第一端比连接于所述板的所述栓的所述第二端宽。

12.一种在组装包括固态窄波长光源的传感器期间用于固化粘合剂的方法。

13.如权利要求12所述的方法，其中，所述固态窄波长光源是包括从430nm到480nm波长的蓝色LED。

14.如权利要求13所述的方法，其中，所述波长是大约455nm。

15.如权利要求12所述的方法，其中，所述传感器是微阵列。

16.一种在组装传感器封装期间用于减少间距和滚动变化的设备，所述设备包括：

x轴平面；

y轴平面；

z轴平面；

多个可调整的运动装置，其中所述可调整的装置是在所述z轴平面横向的精细间距调整器；和

至少一个球形运动学装置，其中所述球形装置被固定在所述标称z轴平面中，并且通过调整所述可调整的装置提供绕所述x和y轴旋转，以减少组装的所述传感器封装的所述间距和滚动变化。

17.如权利要求16所述的方法，其中，所述多个可调整的运动装置是同时调整的。

18.如权利要求17所述的方法，其中，所述可调整的运动装置是带螺纹的机械装置。

19.一种用于将传感器组装在传感器封装中的方法，其中在整个所述组装过程中维持所述传感器封装上多个数据点相对于所述传感器的读取表面的对准，使得当所述传感器封装被插入读取器中时对准所述传感器，所述组装方法包括：

提供多个预先组装的传感器栓，其中传感器连接于传感器栓的第一端，提供读取表面并且传感器栓的第二端的至少一部分是基本上平坦的，使得能够连接于保持装置，其中该保持装置具有多个数据点；

提供多个保持装置，其中所述保持装置包括第一侧和第二侧，其中所述第一侧具有多个定义的区域；

提供组装工具，以通过维持所述数据点作为参考目标，将传感器栓组装于所述保持装置；

测量在所述保持装置上的数据点，以特性化所述保持装置，从而获得由所述组装工具维持的所述参考位置；

散布粘合剂到所述保持装置的所述定义的区域；

将所述传感器栓定位到所述保持装置，使得所述传感器栓的所述第二端在粘合剂中，并且使用所述组装工具的参考目标将所述读取表面和保持装置的所述数据点相应对准；

固化所述粘合剂以粘接所述传感器栓和所述保持装置；和

重复所述提供、散布、定位和固化步骤以将所述传感器栓粘接在所述保持装置上，以将具有所述传感器的对准的读取表面的所述传感器封装组装到所述保持装置的所述数据点。

20.如权利要求19所述的方法，其中，所述保持装置是板。

21.如权利要求19所述的方法，其中，所述传感器封装是传感器板。

22.如权利要求20所述的方法，其中，所述传感器板是阵列板。

23.如权利要求22所述的方法，其中，所述阵列板的所述数据点包括三个位置。

24.如权利要求19所述的方法，其中，所述测量步骤包括使用具有照相机的检查系统以定位并测量所述数据点。

25.如权利要求19所述的方法，其中，所述定位步骤包括使用Z高度传感器以定位所述传感器的所述读取表面。

26.如权利要求25所述的方法，其中，所述Z高度传感器是激光传感器。

27.如权利要求19所述的方法，其中，所述粘合剂被配方成以便用固态窄波长光源固化所述粘合剂。

28.如权利要求19所述的方法，其中，所述固化是在所述传感器和保持装置相对于所述组装工具的所述基准对准时，使用固态窄波长光源固化所述粘合剂来进行的。

29.如权利要求28所述的方法，其中，所述固态窄波长光源是蓝色LED。

30.如权利要求29所述的方法，其中，所述固态窄波长光源是多个蓝色LED。

31.如权利要求19所述的方法，其中，所述粘合剂是从所述保持装置的第二侧固化的。

32.如权利要求31所述的方法，其中，所述保持装置是透明的。

33.一种用于组装各种类型的传感器和封装的柔性的自动化系统方法，其包括：

提供多个传感器；

提供多个保持装置；

提供多个功能模块，其中所述模块包括公共平台和至少一个独特的组装步骤；

连接所述多个所述功能模块以将所述传感器组装于所述保持装置，其中所述各种功能模块的组合指示所述传感器和所述封装正在被组装；和

用软件控制所述自动化系统以组装各种类型的传感器和封装。

34.如权利要求33所述的方法，其中，所述方法包括至少一个类型的传感器和多个不同的保持装置。

35.如权利要求34所述的方法，其中，所述传感器是阵列。

36.如权利要求34所述的方法，其中，所述保持装置包括盒和板。

37.如权利要求33所述的方法，其中，所述组合的功能模块包括组装、结合和最后检查模块。

38.一种用于组装传感器封装的QC方法，其中在每个组装步骤建立预先选择的质量标准，且进行检查，所述方法包括如下步骤：

每个组装步骤建立预先选择的质量标准；

提供至少一个传感器，其中所述传感器包括第一侧和第二侧，其中所述第一侧包括可检测的特性；

提供至少一个支撑部件，以支撑所述传感器，其中所述支撑部件包括第一侧和第二侧；

提供保持装置，其中所述保持装置包括第一侧和第二侧，其中所述保持装置的所述第一侧包括多个位置；

将所述传感器的所述第二侧结合于所述支撑部件的所述第一侧；

检查结合于所述支撑部件的所述传感器；

确定所述结合到支撑部件的传感器是否满足预先选择的标准；

通过将所述支撑部件的第二侧放置到所述保持装置的所述第一侧，将所述满足的传感器和支撑部件组件结合到所述保持装置，其中所述传感器已经结合到所述支撑部件；

检查所述结合到保持装置的具有传感器的所述支撑部件；

确定所述组件是否满足预先选择的标准；

重复传感器到所述支撑部件到所述保持装置的提供、结合和检查，直到组装了所需的传感器封装。

39.如权利要求38所述的方法，其中，所述传感器封装是传感器板。

40.如权利要求39所述的方法，其中，所述传感器板是阵列板。

41.如权利要求38所述的方法，其中，所述保持装置是栓。

42.如权利要求38所述的方法，其中，所述传感器是由切割工艺提供的。

43.如权利要求38所述的方法，其中，所述检查方法包括视觉系统。

44.如权利要求38所述的方法，其中，所述所述阵列结合到所述保持装置和所述保持装置结合到所述板包括可固化的粘合剂。

45.如权利要求44所述的方法，其中，所述粘合剂被构成以便用所述固态窄波长光源固化所述粘合剂。

46.如权利要求45所述的方法，其中，所述固态窄波长光源是蓝色LED。

47.如权利要求38所述的方法，其中，所述传感器到所述支撑部件的所述结合步骤包括在多个步骤中固化所述粘合剂。

48.一种传感器装置，其包括：

传感器，其中该传感器具有活性侧面和无活性侧面；和

栓，其中该传感器的无活性侧面连接于到栓。

49.如权利要求48所述的传感器装置，其还包括：

主体，其中该栓连接于主体，其中该传感器是腔的一部分。

50.如权利要求48所述的传感器装置，其中，该传感器是具有探测器的微阵列。

51.如权利要求50所述的传感器装置，其中，该微阵列由透明材料制成。

52.如权利要求51所述的传感器装置，其中，该微阵列的无活性侧面用作检测该探测器的窗口。

53.一种微阵列板，其包括：

板，其中该板具有多个支撑部件；

多个传感器，其中该传感器连接于支撑部件的端部；和

密封表面。

54.如权利要求53所述的微阵列板，其中，该密封表面是过模制在该板上的。

55.如权利要求54所述的微阵列板，其中，该密封表面是弹性体。

56.如权利要求53所述的微阵列板，其中，该支撑部件是栓。

57.如权利要求56所述的微阵列板，其中，每个栓具有顶端和底端，其中底端比顶端宽，其中传感器与其连接。

58.如权利要求53所述的微阵列板，其中，该板还包括夹紧装置以提供夹紧力，以在啮合夹紧装置时形成密封。

59.如权利要求53所述的微阵列板，其中，该板还包括对准装置，以提供微阵列板的组件到另一件的引导同时保护该传感器。

60.一种在微阵列板上处理多个传感器的方法，其包括：

以杂交溶液接触在微阵列板上的传感器；

以杂交溶液杂交传感器；

以冲洗溶液接触在微阵列板上的传感器；

以冲洗溶液冲洗传感器；

以染色溶液接触在微阵列板上的传感器；

以染色溶液染色传感器；

以扫描溶液接触微阵列板上的传感器；和

以扫描溶液扫描在微阵列板上的传感器。

61.如权利要求60所述的方法，其中，以杂交溶液接触微阵列板的传感器的该步骤包括至少一个杂交板。

62.如权利要求60所述的方法，其中，以杂交溶液接触微阵列板的传感器的该步骤包括在传感器的活性侧面上散布杂交溶液，其中活性侧面朝上；并将盖子放置在溶液上，以减少杂交步骤期间的蒸发。

63.如权利要求60所述的方法，其中，以冲洗溶液接触微阵列板的传感器的该步骤包括至少一个冲洗板。

64.如权利要求60所述的方法，其中，以冲洗溶液接触微阵列板的传感器的该步骤包括将冲洗溶液散布在微阵列的活性侧面上。

65.如权利要求60所述的方法，其中，以染色溶液接触微阵列板的传感器的该步骤包括至少一个染色板。

66.如权利要求60所述的方法，其中，以染色溶液接触微阵列板的传感器的该步骤包括在微阵列的活性侧面上散布染色溶液，其中有效侧面朝上。

67.如权利要求60所述的方法，其中，以扫描溶液接触微阵列板的传感器的该步骤包括至少一个检测板。

68.如权利要求60所述的方法，其中，以扫描溶液接触微阵列板的传感器的该步骤包括将扫描溶液散布在微阵列的活性侧上，其中该活性侧面朝上；和放置盖子在溶液上，以在扫描之前在传感器的活性侧面上扩散溶液。

69.一种杂交板，其包括：

具有多个井的板，其中该板能够经受杂交期间的高温，其中该板还包括夹紧装置以提供夹紧力，以在啮合该夹紧装置时形成密封。

70.如权利要求69所述的杂交板，其中，该板还包括对准装置以提供杂交板的组件到另一件的引导。

71.一种杂交板组件，其包括：

微阵列板，其中该微阵列板包括板、多个支撑部件、多个传感器，其中该传感器连接于该支撑部件的端部；

杂交板，其中该杂交板包括具有多个井的板，其中该板能够经受杂交期间的高温；和

夹紧装置，其在微阵列板和杂交板上，以提供夹紧力从而在啮合该夹紧装置时形成密封。

72.如权利要求71所述的杂交板组件，还包括在微阵列板上的密封表面。

73.如权利要求71所述的杂交板组件，其中，样本间隙在50微米到3000微米之间的距离。

74.如权利要求71所述的杂交板组件，其中，样本间隙在200微米到2000微米之间的距离。

75.如权利要求71所述的杂交板组件，其中，样本间隙是大约700微米的距离。

76.如权利要求71所述的杂交板组件，其中，井间隙在50微米到3000微米之间的距离。

77.如权利要求71所述的杂交板组件，其中，井间隙在200微米到2000微米之间的距离。

78.如权利要求71所述的杂交板组件，其中，井间隙是大约900微米的距离。