CN1817939A - 原位酯交换低聚乳酸合成可降解性芳香/脂肪共聚酯的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种原位酯交换低聚乳酸合成可降解性芳香/脂肪共聚酯的方法，它是将芳香二甲酰氯(AAC)、二元醇(DO)和D，L－低聚乳酸(PLA)三种物质混合后共缩聚，无溶剂或二苯醚为溶剂，按常规工艺合成可降解性芳香/脂肪共聚酯。芳香二甲酰氯、二元醇和D，L－低聚乳酸三者的摩尔比为1∶1∶(0－1.0)。这种合成方法是利用本体熔融缩聚和溶液缩聚反应，通过原位酯交换引入D，L－低聚乳酸链段来合成芳香/脂肪共聚酯，从而提高芳香/脂肪共聚酯的水解降解性、酶解降解性和生物相容性，制得的芳香/脂肪共聚酯既可生物降解又具有高力学性质，可作为组织工程支架，特别是骨固定材料。整个合成过程无任何催化剂，因此本发明是一种可降解性芳香/脂肪共聚酯新的合成方法。

Description

原位酯交换低聚乳酸合成可降解性芳香/脂肪共聚酯的方法

技术领域

本发明涉及芳香/脂肪共聚酯的制备方法，尤其是涉及一种原位酯交换低聚乳酸合成可降解性芳香/脂肪共聚酯的方法。

背景技术：

生物降解性聚酯是指在特定微生物作用下，或在人体或动物的体内环境下，其化学结构发生变化，导致相对分子量下降及性能变化的高分子化合物。随着人们对维护自身健康及周围生存环境的日益重视，生物医用材料和环境友好材料得到了迅猛的发展，而生物降解性聚酯在这两方面均显示了优秀的性能。生物可降解聚酯的主链是由脂肪族结构单元通过易水解的酯键连接而成，在微生物或生物体内酶或酸、碱的促进下水解，同时有很好的组织相溶性，被广泛应用于医疗外科手术缝线、骨折内固定、组织工程修复材料及药物控制释放体系等，是当前生物医用高分子的一个重要分支。

由于聚羟基烷酸酯(PHA)和聚内(交)酯等脂肪族聚酯具有良好的生物降解性和生物相容性，因而脂肪族聚酯在最初的研究和开发聚酯的过程中受到了普遍重视。然而，随着研究的不断深入，脂肪族聚酯逐渐暴露出了自身的弊端：1、熔点低，力学性能差，难以满足实际应用中对材料性能多方面的要求；2、原料成本高，产品价格居高不下，这些都成了制约脂肪族聚酯进一步发展的瓶颈。热塑性芳香族聚酯热性能稳定，力学性能优良，便于加工，价格低廉，自从工业化以来，已经发展成为一类用途广泛的树脂。但芳香族聚酯生物降解性很差，不能单独作为降解材料使用。因此，设计、合成脂肪/芳香共聚酯，使其完美结合脂肪族聚酯和芳香族聚酯各自的优点，是一件极具吸引力同时也具有重要现实意义的工作。自20世纪80年代以来，有许多科研工作者致力于此领域的研究，并取得了丰硕的成果。

1980年左右，Gilding和Reed以聚对苯二甲酸乙二醇酯和聚乙二醇为原料，三氧化二锑(Sb₂O₃)和硫酸为催化剂，采用酯交换法合成了一系列的聚乙二醇(PEO)/聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)共聚物，并对其在体内和体外的降解性能、生物相容性进行了深入研究，探讨了PEO/PET类材料作为生物医用材料的可能性。1988年组织工程概念正式提出之后，PEO/PET类脂肪/芳香共聚酯又迎来了新的发展契机。

Greiner等通过苯基对苯二甲酰氯、2，2’-二甲基-4，4’-二羟基联苯、D，L-低聚乳酸熔融共缩聚，合成了具有液晶性芳香/脂肪共聚酯，通过调节低聚乳酸的含量，使得聚合物的分子量可调，聚合物薄膜经过单轴取向杨氏模量可达到10GPa，造骨细胞成长实验表明聚合物具有优良的血液相容性。

由于芳香液晶聚酯具有良好的热加工性能和力学性能，脂肪聚酯具有可生物降解性，发明人陈义旺等在2003年合成了一系列可生物降解液晶芳香/脂肪共聚酯，为了提高共聚酯的亲水性，在共聚酯中又引入聚乙二醇组分。通过苯基对苯二甲酰氯、2，2’-二甲基-4，4’-二羟基联苯、D，L-低聚乳酸与低聚乙二醇共缩聚，使共聚酯的亲水性得到提高，水解降解速率加快，在低聚乙二醇含量不高的情况下聚合物具有液晶性，力学性能测试表明共聚酯仍然具有较好的力学行为。为了进一步改善降解产物芳香组分的可排泄性，发明人陈义旺等在芳香环上又引入亲水基团，从而提高了芳香组分亲水性能，合成了一系列亲水性液晶芳香/脂肪共聚酯。随着芳香环上的亲水基团增加，共聚酯的水解降解性提高，酶解降解实验表明共聚酯能够通过适当酶解降解。

20世纪90年代初，为了深入研究脂肪/芳香共聚酯结构与性能之间的关系，保加利亚索非亚大学的Fakirov等以聚乙二醇、1，4-丁二醇及对苯二甲酸二甲酯为起始原料，钛酸四丁酯作催化剂，采用酯交换法，合成出一系列具有不同软、硬段含量的聚对苯二甲酸聚乙二醇酯/聚对苯二甲酸丁二醇酯(PEGT/PBT)多嵌段共聚物，并用核磁共振(NMR)、红外光谱(IR)、差示扫描量热仪(DSC)和小角X-射线衍射(SAXS)等多种手段对其结构与性能进行了表征。与此同时，荷兰学者Blitterswijk、Feijen、Bezemer等人对PEGT/PBT共聚物在骨、软骨、皮肤组织工程和药物控释体系中的应用进行了较为广泛的研究。此后几年，荷兰HC和Isotis两大公司就推出了PEGT/PBT共聚物的商业化产品Polyactive。

目前，合成脂肪/芳香共聚酯有三种常用的方法：①聚对苯二甲酸乙二醇酯等芳香组分与聚乙二醇等聚合物使用Sb₂O₃和硫酸为催化剂直接在高温、高真空度下进行酯交换反应；②将二元醇、二元酸等与对苯二甲酸二甲酯一起投入反应釜中，使用无水醋酸锌或四丁基钛酸酯为催化剂，先在相对较低的温度下进行酯交换反应然后再升高温度、提高真空度，进行熔融缩聚反应；③将对苯二甲酸乙(丁)二醇酯或其衍生物与二羧酸酰氯等溶解在有机溶剂中，使用六甲基磷酰胺为催化剂，在适宜的温度下进行溶液缩聚。这三种常用方法的缺点是都使用了催化剂。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种不需使用任何催化剂、通过原位酯交换低聚乳酸来合成可降解性芳香/脂肪共聚酯的方法，这种合成方法是利用本体熔融缩聚和溶液缩聚反应，通过原位酯交换引入D，L-低聚乳酸链段来合成芳香/脂肪共聚酯，从而提高芳香/脂肪共聚酯的水解降解性、酶解降解性和生物相容性，制得的芳香/脂肪共聚酯既可生物降解又具有高力学性质，可作为组织工程支架，特别是骨固定材料。

本发明的目的是这样实现的：

将芳香二甲酰氯(AAC)、二元醇(DO)和D，L-低聚乳酸(PLA)三种物质混合后共缩聚，无溶剂或二苯醚为溶剂，按常规工艺，合成可降解性芳香/脂肪共聚酯。

芳香二甲酰氯(AAC)、二元醇(DO)和D，L-低聚乳酸(PLA)三者的摩尔比为1∶1∶(0-1.0)。

所述芳香二甲酰氯(AAC)为对苯二甲酰氯(TPC)或间苯二甲酰氯(IPC)或其衍生物中的一种。

所述二元醇(DO)为ω-羟基低聚乙二醇(PEG)、脂肪二元醇(ADO)、环己烷二甲醇(CHDM)或双酚A(BPA)中的一种。

调节D，L-低聚乳酸的用量(范围0-1.0mol)，可获得降解周期不同的共聚酯。

为了更好地理解本发明的实质，下面以实验和结果来证明本发明。

一、原材料：

对苯二甲酰氯(TPC)，二元醇(DO)和D，L-低聚乳酸(PLA)，其中D，L-低聚乳酸通过D，L-乳酸水溶液在200℃下热聚合4h，合成的D，L-低聚乳酸重均分子量大于2000，端基为羧酸和羟基。对苯二甲酰氯经过石油醚重结晶，二元醇经过相应溶剂重结晶提纯。

共聚酯的水解降解，将共聚物配成8wt％的CHCl₃溶液，浇注在40mm×15mm×0.1mm规格的Teflon^模具上，待溶剂挥发完全后脱模，室温下真空干燥至恒重W₀，放入25ml、pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液(PBS)，置于37℃的恒温水浴摇床中，每隔一定时间取出，用滤纸吸干表面水分，称重W₁，40℃下真空干燥24h，称重W₂，则吸水率(A_water)和失重(W_loss)分别按下面公式计算：

                    A_water＝(W₁-W₀)/W₀×100％

                    A_loss＝(W₀-W₂)/W₀×100％

力学性能测试，先在CSI CS-183MMX型制样机上，用哑铃型模具熔融注模成型，试样规格＝1.6mm，长度l＝8mm，于室温及相对湿度(RH)40％下保存48h以上，再在WD 4005电子材料试验机(长春科学仪器厂)上作拉伸试验，横梁移动速率50mm/min，最大载荷10kg/cm²，取5次测试的平均值。

二、实验步骤(以溶液共缩聚，合成TPC/HDO/PLA共聚酯)：

在经火焰干燥后的氮气瓶中加入对苯二甲酰氯(10mmol，2.0303g)，1，6-己二醇(HDO，10mmol，1.1818g)，低聚乳酸(10mmol，0.72g)和50ml二苯醚，并持续通氮气。将反应加热至100℃，维持12h后再加热至230℃，维持4h。待反应冷却后，将溶液倒入500ml甲醇中，得到白色聚合物沉淀。过滤出聚合物，氯仿溶解再甲醇沉淀，将所得聚合物在40℃真空烘干。

三、结果(以溶液共缩聚，合成TPC/HDO/PLA共聚酯)：

共聚酯按照上述方法合成，产率在95％左右。随PLA含量增加，共聚物分子量有所下降。根据PLA含量不同，重均分子量在51000-114000g/mol范围。核磁共振分析结果表明，共聚酯的质子化学位移δ(ppm)＝1.45(3H，d，CH₃(PLA))，1.55(4H，m，2CH₂ (HDO))，1.85(4H，m，2CH₂ (HDO))，4.35(4H，t，2CH₂O (HDO))，5.20(1H，s，CH (PLA))，8.10(4H，d，4ArH(TPC))。共聚酯的化学组成通过化学位移峰积分计算，结果表明低聚乳酸定量结合在共聚酯中，¹³C核磁共振和¹H核磁共振分析证实TPC/HDO/PLA共聚物为无规共聚物。

对共聚物薄膜在pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液中的吸水量及失重(参见图3)监测发现，随PLA含量升高，共聚物吸水量及失重增加，这主要是由于硬段结晶度随PLA增加降低，高分子链柔韧性和亲水性增强所致。在PLA含量为y/x＝1时，共聚物的降解周期为1周左右。可见，向TPC/HDO共聚物中引入聚乳酸PLA确能改善其水解降解性能。

力学性能测试表明，随PLA含量增加，材料弹性模量E、断裂强度σ_b及屈服强度σ_y逐渐降低，而断裂延伸率ε_b增加，这主要是由于主链结构中刚性链组分含量减少，结晶度降低、高分子链柔顺性增加所致。在PLA含量为y/x＝1时，共聚物的弹性模量为25MPa，断裂强度20MPa，断裂延伸率610％。

用熔融缩聚和溶液缩聚可以合成对苯二甲酰氯、二元醇和低聚乳酸共聚酯，共聚酯为无规共聚物，由于低聚乳酸与聚酯的酯交换反应，降低芳香组分的序列长度。向芳香聚酯中引入低聚乳酸，确能改善共聚酯的水解降解性能，且能保持较好的力学行为。通过对苯二甲酰氯、二元醇和低聚乳酸熔融缩聚和溶液缩聚合成可降解性芳香/脂肪共聚酯，从而提高了芳香/脂肪共聚酯的水解降解性、酶解降解性和生物相容性，制得的芳香/脂肪共聚酯既可生物降解又具有高力学性质，可作为组织工程支架，特别是骨固定材料。整个合成过程无任何催化剂，不会因为残余催化剂引起细胞毒性，合成路线简单，条件温和，原料价廉，因此本发明是一种可降解性芳香/脂肪共聚酯新的合成方法。

附图说明：

图1为TPC/HDO/PLA共聚酯的合成示意图；

图2为TPC/HDO/PLA共聚酯的¹H核磁共振谱图；

图3为样品的平衡吸水率及失重曲线图。

具体实施方式：

下面用7个实施例对本发明的方法进行进一步的说明。

实施例1：

1.0mol对苯二甲酰氯(TPC)、1.0mol ω-羟基低聚乙二醇(PEG)和0.3molD，L-低聚乳酸溶液共缩聚，二苯醚为溶剂，按常规工艺，100℃维持12h，230℃维持4h，合成TPC/PEG/PLA共聚酯。

实施例2：

1.0mol间苯二甲酰氯(IPC)、1.0mol脂肪二元醇(ADO)和0.8mol D，L-低聚乳酸溶液共缩聚，合成TPC/ADO/PLA共聚酯，反应条件同实施例1。

实施例3：

1.0mol对苯二甲酰氯(TPC)、1.0mol脂肪二元醇(ADO)和0.5mol D，L-低聚乳酸本体熔融共缩聚，按常规工艺，100℃维持12h，230℃维持4h，真空(约10mbar)下230℃维持4h，合成TPC/ADO/PLA共聚酯。

实施例4：

1.0mol对苯二甲酰氯(TPC)、1.0mol环己烷二甲醇(CHDM)和0.4mol D，L-低聚乳酸溶液共缩聚，合成TPC/CHDM/PLA共聚酯，反应条件同实施例1。

实施例5：

1.0mol对苯二甲酰氯(TPC)、1.0mol环己烷二甲醇(CHDM)和0.6mol D，L-低聚乳酸本体熔融共缩聚，合成TPC/CHDM/PLA共聚酯，反应条件同实施例3。

实施例6：

1.0mol对苯二甲酰氯(TPC)、1.0mol双酚A(BPA)和0.7mol D，L-低聚乳酸本体熔融共缩聚，合成TPC/BPA/PLA四元共聚酯，反应条件同实例3。

实施例7：

1.0mol对苯二甲酰氯(TPC)和1.0mol脂肪二元醇(ADO)本体熔融共缩聚，按常规工艺，100℃维持12h，230℃维持4h，真空下230℃维持4h，合成TPC/ADO共聚酯。

实施例8：

1.0mol 2-(2-乙氧基乙氧基)对苯二甲酰氯(ETPC)、1.0mol环己烷二甲醇(CHDM)和0.3mol D，L-低聚乳酸本体熔融共缩聚，合成ETPC/CHDM/PLA共聚酯，反应条件同实施例3。

Claims (4)

1、一种原位酯交换低聚乳酸合成可降解性芳香/脂肪共聚酯的方法，其特征在于：将芳香二甲酰氯、二元醇和D，L-低聚乳酸三种物质混合后共缩聚，无溶剂或二苯醚为溶剂，按常规工艺，合成可降解性芳香/脂肪共聚酯。

2、如权利要求1所述的原位酯交换低聚乳酸合成可降解性芳香/脂肪共聚酯的方法，其特征在于：芳香二甲酰氯、二元醇和D，L-低聚乳酸三者的摩尔比为1∶1∶(0-1.0)。

3、如权利要求2所述的原位酯交换低聚乳酸合成可降解性芳香/脂肪共聚酯的方法，其特征在于：所述芳香二甲酰氯为对苯二甲酰氯或间苯二甲酰氯或其衍生物中的一种。

4、如权利要求2所述的原位酯交换低聚乳酸合成可降解性芳香/脂肪共聚酯的方法，其特征在于：所述二元醇为ω-羟基低聚乙二醇、脂肪二元醇、环己烷二甲醇或双酚A中的一种。

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