CN1812791A - 预防并减轻应激相关病症严重程度的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种预防或减轻个体内应激相关病症严重程度的方法，包括向所述个体全身给药有效量的溴莫尼定或其可药用的盐、酯、酰胺、立体异构体或外消旋混合物。可根据本发明方法治疗的应激相关病症包括但不限于：消化不良、未伴随有心肌缺血的心动过速、惊恐发作、非炎性皮肤病、肌肉收缩障碍、伴有偏头痛的感觉过敏以及行为异常。

Description

预防并减轻应激相关病症严重程度的方法
                    发明背景
                    发明领域
本发明总体上涉及交感神经系统和多种应激相关的病症(stress-related condition)，具体而言，涉及α-2肾上腺素能激动剂溴莫尼定。
                    背景技术
应激相关的或导致其恶化的病症至少部分地通过交感神经系统介导。该应激相关病症包括，但不限于胃肠病；过敏性肠综合征；消化不良；心动过速；惊恐发作；抗胰岛素作用；II型糖尿病；皮肤病；肌肉收缩障碍，如紧张型头痛；伴有偏头痛的感觉过敏，如恶心、畏光和高声恐怖症；以及应激相关的行为异常，如暴食和药物依赖。
不幸的是，由于例如有害副作用，如镇静作用，导致对上述应激相关病症的治疗不起作用或并不令人满意。因此，需要一种新的方法以预防或减轻应激相关病症的严重程度。本发明满足上述需求并具有相关优点。
                    发明内容
本发明提供一种预防或减轻个体内应激相关病症严重程度的方法，该方法是通过向所述个体全身给药有效量的溴莫尼定或其可药用的盐、酯、酰胺、立体异构体或外消旋混合物，其中所述应激相关病症为下述病症之一：胃肠病；过敏性肠综合征；消化不良；心动过速；惊恐发作；抗胰岛素作用；II型糖尿病；非炎性皮肤病；肌肉收缩障碍；伴有偏头痛的感觉过敏；或应激相关的行为异常。
在一个实施方案中，本发明方法预防或减轻了胃肠病的严重程度。在另一个实施方案中，本发明方法预防或减轻了过敏性肠综合征或消化不良的严重程度。在另一个实施方案中，本发明方法预防或减轻了除伴有心肌缺血的心动过速以外的心动过速，例如伴有肺病的心动过速。在又一个实施方案中，本发明方法预防或减轻了惊恐发作的严重程度。在另一个实施方案中，本发明方法预防或减轻了抗胰岛素作用的严重程度，或者预防或减轻了II型糖尿病的严重程度。在另一个实施方案中，本发明方法预防或减轻了非炎性皮肤病的严重程度。在另一个实施方案中，本发明方法预防或减轻了肌肉收缩障碍的严重程度，所述肌肉收缩障碍有例如，骨骼肌收缩障碍或平滑肌收缩障碍，如伴有膀胱炎或非细菌性前列腺炎的平滑肌收缩障碍，或者伴有紧张型头痛的肌肉收缩障碍。在另一个实施方案中，本发明方法预防或减轻了伴有偏头痛的感觉过敏的严重程度。在另一个实施方案中，本发明方法预防或减轻了伴有应激相关行为异常的感觉过敏的严重程度。在本发明方法中，有效量的溴莫尼定可通过任何多种方法给药，所述方法包括但不限于，口服给药、局部给药、静脉内给药或通过贴片(patch)给药。
                    附图说明
图1示出了用几种不同的化学模型观察到的触觉过敏。各实验组包括5～6只野生型小鼠。触觉过敏的评估如下所述；对在35分钟的测量期内每5分钟测得的致敏得分进行求和并计算出平均值+/-SEM。各组采用非配对双尾t-检验(unpaired two-tailed t-test)(*p＜0.1，**p＜0.01)与赋形剂对照相比较。(a)脊柱注射α-1激动剂苯肾上腺素诱发剂量依赖式的触觉过敏。注射不同剂量的苯肾上腺素(实心圆形)。在鞘内给药30ng苯肾上腺素前15分钟先给药α-1拮抗剂5-MU(30ug/kg i.p.；实心方形)。(b)全身给药苯肾上腺素诱发剂量依赖式的触觉过敏。腹膜内注射不同剂量的苯肾上腺素(实心圆形)。在给药30ng/kg的苯肾上腺素前15分钟先给药α-1拮抗剂5-MU(30ug/kg i.p.；实心方形)。(c)脊柱给药一种选择性EP1/EP3激动剂硫前列酮诱发剂量依赖式的化学触觉过敏。增大硫前列酮(实心圆形)鞘内注射的剂量。在给药200ng硫前列酮前15分钟先注射一种EP1拮抗剂(100ng/kg i.t.；实心方形)。(d)脊柱给药NMDA诱发剂量应答式触觉过敏。鞘内注射不同剂量的NMDA(实心圆形)。在给药100ng NMDA前15分钟先给药NMDA拮抗剂二甲金刚胺(1ug i.t.；实心方形)。
图2示出α-2A和α-2C基因敲除小鼠交感紧张的提高通过激活α-1受体增强了触觉过敏诱发作用。野生型(实心圆形)、α-2A基因敲除(实心方形)和α-2C基因敲除(实心三角形)小鼠腹膜内注射增大剂量的苯肾上腺素，并检测其触觉过敏。在i.p.注射苯肾上腺素(空心方形)24～30小时前，α-2A基因敲除小鼠先用50mg/kg i.p.胍乙啶进行预处理以产生暂时的化学性交感神经阻断。各组小鼠由5～6只动物组成。计算出平均致敏得分和SEM并采用非配对双尾t-检验(*p＜.01，**p＜.001)与赋形剂对照组相比较。
图3示出交感神经系统增大了硫前列酮诱发的触觉过敏。野生型(实心圆形)、α-2A基因敲除(实心方形)和α-2C基因敲除(实心三角形)小鼠鞘内注射增大剂量的硫前列酮，并检测其触觉过敏。在鞘内注射硫前列酮(空心方形)24小时前，α-2A基因敲除小鼠先用胍乙啶(50mg/kg i.p.)进行预处理以产生暂时的化学性交感神经阻断。各组小鼠由5～6只动物组成。计算出平均致敏得分和SEM并采用非配对双尾t-检验(*p＜.01，**p＜.001)与赋形剂对照组相比较。
图4示出了α-2基因敲除小鼠未表现出NMDA改变诱发的触觉过敏。野生型(实心圆形)、α-2A基因敲除(实心方形)和α-2C基因敲除(实心三角形)小鼠鞘内注射增大剂量的NMDA。对各组5～6只小鼠的触觉过敏进行评分。计算出平均反应和SEM，并采用非配对双尾t-检验(*p＜.01，**p＜.001)与赋形剂对照组相比较。
图5示出了α肾上腺素能激动剂在缓解交感增强的感觉过敏上存在差别。对各组的5～6只小鼠的反应进行评分；并计算出平均反应和SEM，如上所述。各药物治疗的组采用非配对双尾t-检验(*p＜.01，**p＜.001)与赋形剂对照组相比较。(a)脊柱给药溴莫尼定和可乐定缓解了野生型小鼠中由NMDA诱发的触觉过敏。小鼠鞘内注射DMSO赋形剂或鞘内共注射100ng NMDA与盐水、0.4μg溴莫尼定(UK14304)或1μg可乐定(“Clon”)。(b)脊柱给药溴莫尼定和可乐定缓解了野生型小鼠中由硫前列酮诱发的触觉过敏。小鼠鞘内注射DMSO赋形剂或鞘内共注射200ng的硫前列酮与盐水、0.4μg溴莫尼定(UK14304)或0.4μg可乐定。(c)脊柱给药溴莫尼定和可乐定缓解了α-2C基因敲除小鼠中由NMDA诱发的触觉过敏，但未在α-2A基因敲除小鼠中起到缓解作用。小鼠鞘内注射DMSO赋形剂或鞘内共注射100ng NMDA和盐水、0.4μg溴莫尼定(UK14304)或1μg可乐定。(d)在α-2C基因敲除小鼠中，脊柱注射溴莫尼定和可乐定，其缓解硫前列酮诱发的触觉过敏的能力不同。小鼠鞘内注射DMSO赋形剂或鞘内共注射200ng(α-2C基因敲除)或30ng(α-2A基因敲除)硫前列酮和盐水、0.4μg溴莫尼定(UK14304)或0.4μg可乐定。在α-2A基因敲除小鼠中，无α-2激动剂止痛作用；在α-2C基因敲除小鼠中也丧失了可乐定止痛作用。
图6示出溴莫尼定可缓解硫前列酮诱发的触觉过敏而不产生镇静作用，但可乐定或替扎尼定则不行。分别在硫前列酮诱发的触觉过敏模型和运动活性模型中比较三种α-2激动剂(替扎尼定，三角形；可乐定，方形；溴莫尼定，圆形)的剂量应答抗过敏作用和镇静作用。计算出敏感性的平均总分以及该平均值的标准偏差，将其表示为实线(左轴)。相对于赋形剂所治疗动物的运动活性表示为百分数，用100％减去上述百分运动活性计算出百分镇静作用，并表示为虚线(右轴)。
图7示出了α肾上腺素能激动剂可乐定和溴莫尼定的α-2/α-1激动剂选择性的变化。采用基于体外细胞的功能分析检测浓度逐渐增大的苯肾上腺素(实心方形)、可乐定(实心菱形)、替扎尼定(实心圆形)、右美托咪定(实心三角形)和溴莫尼定(实心倒三角形)的α-1和α-2激动剂活性。(a，b)α肾上腺素能激动剂的α-1A激动剂活性和α-1B激动剂活性。加入不同浓度的α肾上腺素能激动剂后，在稳定表达牛α-1A受体(a)或仓鼠α-1B受体(b)的HEK细胞中，通过测量钙敏感染料荧光的变化测定细胞内钙的增加。对各激动剂测试6～15次，每次重复3遍，计算各浓度下的平均荧光及SEM。一次典型实验的结果示于图中。(c，d)α肾上腺素能激动剂的α-2A和α-2C激动剂活性。加入不同浓度的α肾上腺素能激动剂后，在稳定表达人类α-2A受体(c)或人类α-2C受体(d)的PC12细胞中，测定对由弗司扣林(forskolin)诱发的cAMP累积的抑制。对各激动剂测试3～5次，每次重复3遍，计算各浓度下的平均％抑制及SEM。一次典型实验的结果示于图中。(e)在α-2C基因敲除小鼠中，共同给药哌唑嗪和可乐定恢复了可乐定介导的止痛作用。野生型小鼠(“WT”，空心条)和α-2C基因敲除小鼠(“2C KO”，阴影条)注射有赋形剂、哌唑嗪(“Praz”，100ng/kg i.p.)、硫前列酮(“Sulp”，200ng i.t.)、可乐定(“Clon”，400ng i.t.)或各种组合，如图所示。对各组的5～6只小鼠的触觉过敏进行评分，计算出平均反应和SEM。各药物治疗组采用非配对双尾t-检验(*p＜.01，**p＜.001)与赋形剂对照组相比较。
                      具体实施方式
肾上腺素能受体介导对儿茶酚胺、去甲肾上腺素和肾上腺素的生理应答，并且是具有七个跨膜区(transmembrane domain)的G蛋白偶联受体超家族的成员。这些在药理学上被分为α-1、α-2和β肾上腺素能受体类型的受体涉及多种生理功能，包括心血管和中枢神经系统的功能。α肾上腺素能受体介导大多数激动性功能：α-1肾上腺素能受体通常在效应器官中介导应答，而α-2肾上腺素能受体同时存在于突触后和突触前，并在其中调节神经递质的释放。目前α-2肾上腺素能受体的激动剂已临床应用于治疗高血压、青光眼、痉挛和注意力短缺症及抑制戒毒反应(opiate withdrawal)，并作为普通麻醉的辅助药物。
目前，α-2肾上腺素能受体依照其药理学和分子表征分为三个亚型：α-2A/D(人类中为α-2A，大鼠中为α-2D)；α-2B；以及α-2C(Bylund等， Pharmacol.Rev.46：121～136(1994)；及Hein和Kobilka， Neuropharmacol.34：357～366(1995))。α-2A和α-2B亚型可调节一些血管床中的动脉收缩，而α-2A和α-2C亚型介导交感神经末梢释放去甲肾上腺素的反馈抑制。α-2A亚型还介导α-2肾上腺素能激动剂的多种中枢效应(Calzada和Artinano，Pharmacol.Res.44：195～208(2001)；Hein等， Ann.NY Acad.Science881：265～271(1999)；以及Ruffolo(编辑)， α-Adrenoreceptors： Molecular Biology，Biochemistry and Pharmacology S.KargerPublisher’s Inc.Farmington，CT(1991))。
以前的研究表明去甲肾上腺素对α-2C受体的亲和力(Ki＝650nM)高于对α-2A受体的亲和力(Ki＝5800nM；Link等， Mol.Pharm.42：16～27(1992))。因此，在低浓度的去甲肾上腺素情况下，对去甲肾上腺素释放的自动抑制作用是通过α-2C受体介导的，而在高浓度的去甲肾上腺素情况下，则是通过α-2A受体介导(Altman等， MOL.Pharm.56：154～161(1999))。结果，去甲肾上腺素基础释放的反馈抑制由α-2C受体介导，而α-2A受体在高频率刺激的情况下介导释放的反馈抑制(Hein等， Ann.N.Y.Acad.Sci.881：256～271(1999))。如本发明实施例II所公开的，对于α-2C基因敲除小鼠，其在基础(或低频率刺激)情况下交感传出的突触前抑制较低，因此经苯肾上腺素治疗后对α-1受体活性的增大更敏感(参考图2)。此外，如图3所示，α-2A基因敲除小鼠对硫前列酮诱发的触觉过敏更敏感，而在α-2C基因敲除小鼠中，硫前列酮的敏感性与野生型小鼠的敏感性相同。这些结果表明硫前列酮治疗产生高频率的交感神经刺激，这可由如下事实证明，即仅有缺乏突触前抑制高频率交感传出的α-2A基因敲除小鼠表现出对硫前列酮诱发的触觉过敏阀值的下降。
如本发明实施例III中进一步公开的，在硫前列酮诱发的触觉过敏的野生型小鼠和α-2C基因敲除小鼠中，溴莫尼定具有止痛作用。相反地，可乐定在野生型小鼠中有止痛作用，但在α-2C基因敲除小鼠中则没有(对比图5b和图5d)。如所预料的，可乐定和溴莫尼定在α-2A基因敲除小鼠中均无止痛作用，所述α-2A基因敲除小鼠缺乏介导止痛活性的脊柱α-2A肾上腺素能受体。因此，用硫前列酮治疗的α-2C基因敲除小鼠，作为交感增强情况下的模型，其中pan激动剂溴莫尼定和可乐定的活性显著不同。本发明公开的其它结果表明，在野生型小鼠中，具有止痛活性且无伴随镇静作用的是溴莫尼定，而不是诸如替扎尼定或可乐定的其它pan激动剂(参考图6)。此外，在功能试验中，与表现出的选择性低于10倍的其它pan激动剂，如可乐定和替扎尼定相比，溴莫尼定对α-2肾上腺素能受体的选择性高于对α-1受体的选择性(大于1000倍)(参考图7和表2)。这些结果表明pan激动剂溴莫尼定和可乐定的功能活性不同，并且α-2/α-1功能选择性可有利地在无伴随镇静作用的情况下治疗交感增强的病症，如应激相关病症。
消化不良已被称作生物心理障碍，并且通常部分具有在用餐后上腹部不适的特征。除了用餐后上腹部不适或疼痛外，消化不良还可具有如下特征：即在器官无疾病的情况下早饱、恶心、呕吐、腹胀、胃气胀或厌食(Thumshirn， Gut 51增补本1：i63～66(2002；Anderson，Dorland’s Illustrated Medical Dictionary，第28版，W.B.Saunder’sCompany，费城(1994)))。
本发明方法可用于预防或减轻消化不良的严重程度，本发明所述的消化不良是一个表示消化损伤的术语。任何多种消化不良均可用本发明方法治疗。术语消化不良包括但不限于，酸性消化不良，这种消化不良与胃酸过多相关；阑尾炎性消化不良，又称为阑尾炎消化不良，其中消化不良的症状伴有慢性阑尾炎；卡他性消化不良，这种消化不良伴有胃炎；米粉性消化不良，这是一种见于营养不良的婴儿中的淀粉营养不良的病症；胆石性消化不良，这种消化不良涉及与胆囊失调相关的突然消化不良的发作；结肠性消化不良，这种消化不良涉及大肠功能紊乱；发酵性消化不良，这种消化不良的特征在于所摄取食物的发酵；胃积气性消化不良，这种消化不良与胃中产生的气体有关，并且通常牵涉上腹部不适并伴有频繁打嗝；胃消化不良，这种消化不良是由胃引起的；肠消化不良，这种消化不良是由肠引起的。应理解的是所述病症的上述及其它轻微或急性症状形式包括在本发明所述的“消化不良”的定义中。在一个实施方案中，本发明方法用于预防或减轻除了伴有胃炎的消化不良以外的消化不良的严重程度。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗胃肠病。炎性肠病(IBD)或过敏性肠综合征(IBS)是在一半美国人一生中对其有影响的胃肠病，IBD造成的损失大于26亿美元，而IBS造成的损失大于80亿美元。对于与IBD、IBS和包括炎性胃肠病在内的其它胃肠病相关的内脏过敏，其频率或严重程度由于应激而加剧。如本发明所公开的，本发明方法可用于预防或减轻涉及应激相关的胃肠病的内脏过敏的严重程度，所述胃肠病有例如，但不限于，溃疡性结肠炎(UC)，克罗恩氏病(CD)或过敏性肠综合征(IBS)。因此，本发明提供一种方法，以用于预防或减轻个体内涉及应激相关的胃肠病的内脏过敏的严重程度，该方法是通过向所述个体全身给药有效量的溴莫尼定或其可药用的盐、酯、酰胺、立体异构体或外消旋混合物。
本发明方法还可用于预防或减轻未伴随有心肌缺血的心动过速的严重程度。本发明所用的术语“心动过速”表示心率过快，并且包括快速性心率失常。在成年人中，术语心动过速通常指心率大于100次/分钟。术语心动过速涵盖伴随多种疾病(除了心肌缺血以外)的心动过速，包括但不限于：阵发性心动过速，其中心动过速突然发作和停止，并且为室性或室上性的；以及非阵发性心动过速，这是一种慢发作的心动过速，心率通常为70～130次/分钟。在一个实施方案中，本发明方法预防或减轻了未伴随有心肌缺血的自主性心动过速的严重性。在另一个实施方案中，本发明方法预防或减轻了成年个体中心动过速的严重程度。在又一个实施方案中，本发明方法预防或减轻了儿童个体中心动过速的严重程度。
待根据本发明方法治疗的心动过速包括由心脏任何部分产生的心动过速，例如室性心动过速和室上性心动过速，可分为例如，房性心动过速和交接区性(结性)心动过速。因此，本发明方法可用于预防或减轻，例如室性心动过速的严重程度，所述室性心动过速为发生在心室中的具有异常室性刺激的异常快速室性节律，通常超过150次/分钟，有时伴有房室分离。本发明方法还可用于预防或减轻室上性心动过速(SVT)的严重程度，所述SVT为规则的心动过速，其中刺激点位于束支上方，如窦房结、心房交接处或房室交接处，或者所述SVT产生于大折返环路(reentrant circuit)，包括心房部位和心室部位。在一个实施方案中，本发明方法用于预防或减轻房性心动过速的严重程度，所述房性心动过速的特征在于：心率较快，通常介于160次/分钟至190次/分钟之间，并且产生于心房部位；这种心动过速包括但不限于，阵发性房性心动过速。在另一个实施方案中，本发明方法用于预防或减轻交接区性心动过速的严重程度，这种心动过速是应房室交接处所产生的脉冲而发生的，具有心率大于75次/分钟的特征。交接区性心动过速包括非阵发性交接区性心动过速和阵发性交接区性心动过速，例如由于折返或自律性提高所引起的交接区性心动过速。应理解本方法还可用于预防或减轻下列心动过速的严重程度，所述心动过速不限于：双重性心动过速，这种心动过速中包括两种类型的异位性心动过速；窦性心动过速，这种心动过速产生于窦房结，并可伴有休克、低血压、充血性心力衰竭或发烧；直立性心动过速，这种心动过速的特征在于当从斜躺位置起身至直立位置时，心率不相称地加速；以及紊乱性房性心动过速，这种心动过速的特征在于心房率为100～130次/分钟，P波形显著易变，并且P-P间期不规则。
待根据本发明方法治疗的心动加速可伴有一种或多种疾病，例如肺病、糖尿病或外伤，并且所述心动加速可发生在，例如，老年人中。举例来说，紊乱性房性心动过速(多源性房性心动过速)可存在于，例如患有慢性阻塞性肺病的患者中、患有糖尿病的患者中以及老年人中。进一步举例来说，非阵发性交接处心动过速可伴有，例如外伤。应理解上述及很多已熟知的未伴随有心肌缺血的自主性心动过速和其它心动过速可根据本发明方法预防或减轻其严重程度。在另一个实施方案中，本发明提供一种预防或减轻所有类型的心动过速严重程度的方法，所述心动过速包括伴有心肌缺血的心动过速。
本发明方法还可用于预防或减轻惊恐发作的严重程度，惊恐发作是一种常见的疾病，在普通人群中的发病率为约3％(Potokar和Nutt，Int.J.Clin.Pract.54：110～114(2000))。涉及惊恐反复发作的惊恐发作常见于年轻的成年人中，平均发作年龄为24岁，并且女性比男性更常见。本发明所用的术语“惊恐发作”表示伴有一种或多种如下症状的不连续的强烈恐惧期或不适期，所述症状有：心率或心悸加速；胸痛；寒战或热潮红；现实解体或人格解体；畏惧死亡；害怕失去控制或发疯；头晕或衰弱；感觉气哽；恶心或腹部窘迫感；感觉异常；感觉呼吸短促或窒息；发汗；或者震颤或振动。惊恐发作通常始于强烈忧惧或恐惧的突然发作，并且通常持续约5～20分钟。术语惊恐发作涵盖全面发作和症状有限的发作。全面发作涉及四种或更多的以上症状，而症状有限的发作涉及的症状低于四种。本发明方法可完全预防惊恐发作，或者预防或减轻上述伴随症状中的一种或任意组合的严重程度。
一些患有惊恐发作的患者发展成为“惊恐性障碍”，其严重程度也可根据本发明方法使用溴莫尼定预防或减轻。本发明所用的术语惊恐发作涵盖惊恐性障碍，所述惊恐性障碍定义为：惊恐反复发作，并且在一次或多次惊恐发作后伴有历时至少一个月的对额外发作或发作后果或行为改变的持续焦虑。
中枢交感神经系统可在II型糖尿病的特征，即抗胰岛素作用和高血压的发展中起关键所用(Rocchini等， Hypertension 33[第II部分]：548～553(1999))。本发明还提供一种预防或减轻II型糖尿病严重程度的方法，所述II型糖尿病的特征在于高血压、高脂血和抗胰岛素作用并且应激作用将使其恶化。如本发明所公开的，溴莫尼定或其可药用的盐、酯、酰胺、立体异构体或外消旋混合物可全身给药至个体中以预防或减轻个体中II型糖尿病的严重程度。
本发明方法还可用于预防或减轻非炎性皮肤病的严重程度。该方法可用于，例如，预防或减轻与非炎性皮肤病相伴随的诸如搔痒或其它不适的一种或多种症状的严重程度。本发明所用的术语“非炎性皮肤病”表示任何不是由炎症引起的或未伴随有炎症的皮肤病或其它皮肤疾病或皮肤病症。待根据本发明方法治疗的非炎性皮肤病可在应激情况下产生或恶化。非炎性皮肤病涵盖，但不限于包括诸如大疱性表皮松解症和卟啉症等非炎性发疱病的非炎性皮肤病；鱼鳞病；毛发角化病；青少年跖皮肤病(JPD)；扁平苔藓皮肤病；以及皮肤干燥病。本领域的技术人员应理解上述及其它本领域已知的非炎性皮肤病可通过本发明所公开的方法治疗。
在一个单独的实施方案中，本发明提供一种预防或减轻个体内应激相关的炎性皮肤病的方法，包括向所述个体全身给药有效量的溴莫尼定或其可药用的盐、酯、酰胺、立体异构体或外消旋混合物。该方法可用于，例如，预防或减轻与炎性皮肤病相伴随的诸如搔痒或其它不适的一种或多种症状的严重程度。由本发明方法涵盖的任何多种炎性皮肤病包括但不限于，任何多种形式的急性或慢性皮炎，例如牛皮癣、诸如过敏性接触性皮炎的过敏性皮炎、特应性皮炎、热激性皮炎、接触性皮炎、化妆品皮炎、湿疹、剥脱性皮炎、人为性皮炎、刺激性皮炎、单纯慢性苔藓、海水皮炎、神经性皮炎、口周皮炎、光毒性皮炎、脂溢性皮炎、停滞性皮炎和增殖性皮炎。
本发明方法可用于预防或减轻多种肌肉收缩障碍的严重程度，该病症至少部分地是由于不适当的肌肉收缩产生的。待根据本发明方法治疗的肌肉收缩障碍包括但不限于，骨骼肌收缩障碍、平滑肌收缩障碍、腺相关的肌肉收缩障碍、诸如充血性心力衰竭的心肌收缩障碍；待根据本发明方法预防或减轻其严重程度的上述和其它障碍包括其中肌细胞受到神经支配或不受到神经支配的肌肉收缩障碍。非限制性地举例来说，本发明方法可用于预防或减轻如下肌肉收缩障碍的严重程度，例如背肌或其它肌肉痉挛；伴有膀胱炎的肌肉收缩障碍；伴有非细菌性膀胱炎的肌肉收缩障碍；伴有磨牙的肌肉收缩障碍；伴有紧张型头痛的肌肉收缩障碍；以及伴有充血性心力衰竭的肌肉收缩障碍。
本发明方法可用于，例如，预防或减轻诸如背痉挛的肌肉痉挛的严重程度。肌肉痉挛已为本领域所熟知。本发明所用的术语“痉挛”表示一块肌肉或一组肌肉突然的不自觉收缩，并伴有疼痛及功能障碍。痉挛可产生，例如不自觉运动或变形。在一个实施方案中，本发明方法预防或减轻了背痉挛的严重程度。
在一个实施方案中，本发明方法用于预防或减轻伴有膀胱炎的肌肉收缩的严重程度。本发明所用的术语“膀胱炎”表示膀胱的炎症。术语膀胱炎涵盖，但不限于，变应性膀胱炎、细菌性膀胱炎、急性卡他性膀胱炎、膀胱囊肿、白喉性(格鲁布性)膀胱炎、嗜酸细胞性膀胱炎、剥脱性膀胱炎、滤泡性膀胱炎、腺性膀胱炎、结痂性膀胱炎、慢性间质性(粘膜下)膀胱炎、机械性刺激膀胱炎、乳头状瘤性膀胱炎以及老年性女性膀胱炎(cystitiss enilis feminarum)。参考，例如，Anderson，supra，1994。膀胱炎可伴有一种或多种以下临床症状：尿频、尿灼、耻骨弓上不适、精神不振、混浊尿或血尿以及有些情况下的低烧(Bennett和Plum(编辑)， Cecil Textbook of medicine，第六版，W.B.Saunders Company，费城，1996)。本领域的技术人员应理解伴有任何上述或其它形式的轻微、严重、急性或慢性膀胱炎的肌肉收缩可根据本发明方法治疗。
如本发明所公开的，本发明方法还可用于预防或减轻伴有非细菌性前列腺炎的肌肉收缩。约有50％的男性在成年期曾患有前列腺炎症状；其中，约有95％是由于除了细菌感染以外的因素引起的。本发明所用的术语“非细菌性前列腺炎”与“无菌性前列腺炎”的意义相同，表示不是由细菌感染引起的前列腺的炎症。非细菌性前列腺炎涵盖，但不限于，慢性非细菌性前列腺炎、变应性前列腺炎或嗜酸性前列腺炎以及非特异性肉芽肿性前列腺炎。应理解术语非细菌性前列腺炎包括但不限于病因未知的前列腺炎，该前列腺炎的特征在于异常表达的前列腺分泌(EPS)以及正常的细菌培养。在某些情况下，非细菌性前列腺炎可用抗生素或通过压力管理(stress management)有效治疗(Bennett和Plum，supra，1996)。应理解伴有上述或其它形式的轻微、严重、急性或慢性非细菌性前列腺炎的肌肉收缩可根据本发明方法治疗。
在另一个实施方案中，本发明方法用于预防或减轻伴有紧张型头痛(TTH)的肌肉收缩，所述紧张型头痛是一种影响高达90％的美国成年人的常见形式的头痛。本发明所用的术语“紧张型头痛”表示至少部分由肌肉收缩引起的头痛，所述肌肉收缩可由，例如，压力或劳累引发。术语“紧张型头痛”涵盖阵发式头痛和慢性头痛并且包括但不限于普通的紧张性头痛。紧张型头痛通常涉及头颈的后部，虽然也可能发生在头骨的顶部或前部，并且通常还具有对称和严重程度非残疾性(non-disabling)的特征。虽然不一定有全部的诊断特征，但紧张型头痛的诊断特征包括双侧疼痛；严重程度轻微至中等；具有压迫状特征且状态稳定；随着时间的推移逐渐加剧；频率可能较高，例如每天发作或连续发作；以及较少见的偏头痛特征，如恶心、光敏感性、声敏感性和诸如头部动作的物理活动而导致其恶化。
紧张型头痛由诸如压力、过劳、眼睛疲劳或不良姿势等导致的面部、颈部和头皮的肌肉绷紧引起。所述头痛可持续数天或数周并可引起不同强度的疼痛。发生在诸如数周或数月等较长时间内的紧张型头痛被称为慢性紧张性头疼，并且涵盖在本发明所用的术语紧张型头痛中。
紧张型头痛与偏头痛的区别在于，没有血管性特征和症状，如恶心、呕吐和对光的敏感并且没有先兆(Spira， Austr.Family Phys.27：597～599(1988))。术语紧张型头痛指无显著血管性组成的头痛，该术语用于区分紧张性血管性头痛、丛集性头痛、偏头痛、和具有主要血管性组成的其它头痛。然而，本发明方法还可用于预防或减轻伴有其它头痛的感觉过敏的严重程度，所述其它头痛包括但不限于，颈源性头痛、损伤后头痛、丛集性头痛和颞下颌关节障碍(TMJ)。
本发明方法可用于预防或减轻伴有偏头痛的感觉过敏的严重程度，所述偏头痛是一种困扰10％以上人群的头痛，并可与血管性组成相关。在一个实施方案中，本发明方法预防或减轻了伴有偏头痛的眼过敏的严重程度，例如，畏光。本发明方法可用于预防或减轻伴有任何多种形式的偏头痛的感觉过敏的严重程度，所述偏头痛包括但不限于，无先兆的偏头痛(“MO”)、有先兆的偏头痛(“MA”)以及偏头痛障碍。待根据本发明方法预防或减轻其严重程度的感觉过敏还可伴有，例如，腹型偏头痛、急性精神错乱性偏头痛、基底性(基底动脉性)偏头痛、偏瘫性或遗传性偏瘫性偏头痛、闪电状偏头痛、眼性(眼相关的)偏头痛、眼肌麻痹性偏头痛或视网膜性偏头痛。此外，本发明方法可用于预防或减轻伴有偏头痛等同病症的感觉过敏的严重程度，其中偏头痛有先兆但不包括头痛。偏头痛先兆有与其相伴随的不正常的视觉、运动神经、精神、感觉或其它神经异常。参考Elrington，J.Neurol.Neurosurq.Psychiatry72增补本II：ii10～ii15(2002)；Anderson，supra，1994；Bennett和Plum，supra，1996。
本发明方法可用于预防或减轻伴有偏头痛的多种类型的感觉过敏中的一种或多种的严重程度。所述感觉过敏包括但不限于，恶心；呕吐；腹泻；畏光(不耐光症)；以及高声恐怖症(恐响症)。所述感觉过敏还包括视觉异常，例如强光(bright flashing light)视觉异常(闪光暗点或强化暗点)或单眼(视网膜)视觉异常或者视觉偏盲损失；感觉异常(异常触觉)，例如单侧感觉异常；失语症(语言或理解力的丧失)；轻偏瘫(身体一侧的肌肉虚弱或不完全瘫痪)；单侧感觉缺陷；或者眩晕、共济失调(肌肉协调的丧失)或复视。应理解本发明方法可用于预防或减轻一种上述或其它类型的感觉过敏的严重程度，所述感觉过敏发生在偏头痛之前、同时或之后，或者在没有头痛的情况下作为偏头痛等同病症的一部分发生。
本发明方法可用于预防或减轻伴有其它障碍的多种类型的感觉过敏中的一种或多种的严重程度。所述其它障碍有例如，纤维肌痛，又称为纤维织炎。纤维肌痛是一种在没有结缔组织或其它肌肉骨骼疾病信号的情况下，涉及多个部位的普遍的慢性肌肉骨骼痛和触痛的障碍。具体而言，根据美国风湿病学会的定义，纤维肌痛定义为发生在18个部位中的11个或更多部位的疼痛或触痛。纤维肌痛通常伴有睡眠紊乱、慢性疲劳、头痛和过敏性肠综合征。
多种类型的感觉过敏可伴有纤维肌痛，并且可根据本发明方法预防或减轻其严重程度，所述感觉过敏包括但不限于，光、噪声、触觉或嗅觉过敏，不耐冷热症，恶心或者在没有真正的变态反应的情况下出现变应性样症状，如鼻炎、搔痒或皮疹。本领域的技术人员应理解本发明方法可用于预防或减轻伴有纤维肌痛的任何上述或其它类型的感觉过敏的严重程度。
本发明方法还可用于预防或减轻应激相关的行为异常的严重程度，所述行为异常是由应激诱发或加剧的任何行为异常。非限制性的举例来说，应激相关的行为异常可为应激诱发或加剧的强迫性行为或重复有害的行为，例如但不限于，暴食或肥胖症、强迫性神经失调(OCD)、抽搐、图雷特综合征(TS)、酒精滥用、药物滥用、赌博、诸如抓伤或拉扯头发等自残性行为(self-inflicted injuriousbehavior)、或者性无能或性激发。在一个实施方案中，应激相关的行为异常为除了药物滥用以外的异常。在另一个实施方案中，应激相关的行为异常为除了药物滥用或酒精滥用以外的异常。
本发明方法还可用于预防或减轻应激相关的精神异常，所述精神异常为由应激诱发或加剧的任何精神异常。非限制性地举例来说，本发明方法可用于预防或减轻诸如精神分裂症的精神异常的严重程度。
本发明还提供一种预防或减轻个体内眼病严重程度的方法，包括向所述个体全身给药有效量的溴莫尼定或其可药用的盐、酯、酰胺、立体异构体或外消旋混合物。如本发明所公开的，溴莫尼定用作神经保护剂，即在多种影响感觉神经视网膜的眼病中用于，例如，预防视网膜损伤。可根据本发明方法使用溴莫尼定预防或减轻其严重程度的眼病包括但不限于，糖尿病性视网膜病；黄斑水肿，如伴有糖尿病或其它病症的黄斑水肿；视网膜变性，如年龄相关性黄斑变性或视网膜色素变性；视网膜炎症；视网膜血管闭塞病症，如视网膜静脉闭塞或视网膜动脉分支阻塞或视网膜中央动脉阻塞；早熟性视网膜病；伴有诸如镰状细胞贫血等血质不调的视网膜病；视网膜脱离后的损伤；由玻璃体切除手术或视网膜手术造成的损伤或损害；以及其它视网膜损伤，包括由诸如视网膜激光治疗引起的治疗性损伤，所述激光治疗有例如，针对糖尿病性视网膜病的pan-视网膜光凝固法或针对，例如，年龄相关性黄斑变性以及诸如眼痒病的其它眼病的视网膜光动力疗法。可根据本发明方法预防或减轻其严重程度的眼病还包括但不限于，遗传性视神经病变和后天性视神经病变，如主要以丧失中央视觉为特征的视神经病变，例如，利伯式遗传性视神经病变(LHON)、常染色体显性视神经萎缩(Kjer病)以及其它视神经病变，如涉及线粒体缺陷、异常动力相关蛋白或不适当的细胞凋亡的视神经病变。参考，例如，Carelli等， Neurochem.Intl.40：573～584(2002)；以及Olichon等， J.Biol.Chem.278：7743～7746(2003)。
本发明方法可用于预防或减轻应激相关病症的严重程度而不产生镇静作用。本发明所述的镇静作用是一个表示运动活性下降的术语。本发明所用的短语“不产生镇静作用”表示在一种或多种药物剂量下，在应激相关病症的一种或多种症状严重程度降低的同时，其所伴随的运动活性的下降较少。一种药物通常被称为“无伴随镇静作用”，如果其在外周给药时，使运动活性下降20％所需的剂量比使应激相关病症的一种或多种症状产生显著下降所需的剂量大至少3倍。如图6所示，溴莫尼定给药的剂量可使致敏得分(实线，左轴)下降，而镇静作用(虚线，右轴)的提高低于20％，但替扎尼定或可乐定则不行。非限制性的举例来说，使运动活性下降20％所需的剂量可高于使应激相关病症的一种或多种症状显著下降所需剂量的至少4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、25倍、50倍、100倍、200倍、500倍、1000倍、2000倍或5000倍。测定应激相关病症症状严重程度的下降程度的方法以及镇静程度的方法已为本领域所熟知。
本发明所用的术语“溴莫尼定”表示具有如下分子式的化合物
Figure A20048001784200171
或其可药用的衍生物，例如盐、酯、酰胺、立体异构体、外消旋混合物、多晶型物、水合物或溶剂合物。所述可药用的衍生物在硫前列酮治疗的小鼠中，就降低触觉过敏而言，可基本具有D-5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉酒石酸酯(1∶1)的活性，而不产生镇静作用。术语溴莫尼定涵盖，但不限于AlphaganTM和UK14304。溴莫尼定及其可药用的盐、酯、酰胺、立体异构体和外消旋混合物有市售的，例如，AlphaganTM(Allergan)。此外，溴莫尼定及其可药用的盐、酯、酰胺、立体异构体和外消旋混合物可通过如下实施例I所述的常规方法制备。还可参考美国专利6,323,204。
因此，应理解本发明方法涵盖由上述分子式表示的溴莫尼定所衍生的可药用的盐、酯和酰胺的用途。溴莫尼定适宜的可药用盐包括但不限于酸加成盐，可通过例如将溴莫尼定的溶液与适宜的酸溶液混合形成，所述酸有例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、醋酸、安息香酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。可药用的盐进一步包括，但不限于酸式磷酸盐、醋酸盐、苯磺酸盐、安息香酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、二盐酸化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对α羟乙酰氨基苯砷酸盐、己雷琐辛盐(hexylresorcinate)、海巴明盐(hydrabamine)、溴酸化物、盐酸化物、碘酸化物、羟萘酸盐、碘化物、异硫氰酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐(mucate)、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、糖二酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、对甲苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。在一个实施方案中，本发明的方法的实施采用溴莫尼定酒石酸盐。
还应理解的是溴莫尼定的官能团可进行改性，例如，以提高化合物的药理效用。所述改性在熟练药剂师的知识范围内并包括，但不限于溴莫尼定的酯、酰胺、醚、N-氧化物及药物前体，它们涵盖在本发明所用的术语“溴莫尼定”的范围内。可提高活性的改性实例包括，例如酯化作用，如形成C1到C6烷基酯，优选C1到C4烷基酯，其中烷基为直链或支链。其它可用的酯包括，例如，C5到C7环烷基酯以及诸如苄基酯的芳香烷基酯。所述酯可由本发明所述的化合物通过有机化学领域已熟知的常规方法制备。
其它可药用的改性包括酰胺的形成。可用的酰胺改性包括，例如，由氨衍生的胺；C1到C6烷基的二烷基伯胺，其中烷基为直链或支链；以及具有多种取代基的芳胺。当为仲胺时，胺也可为五元环或六元环的形式。制备上述和其它酰胺的方法已为本领域所熟知。
还应理解的是溴莫尼定化学区分的对映异构体和互变异构体也涵盖在术语“溴莫尼定”的范围内并且可用于本发明方法中。此外，当化合物为晶体形式时，可作为多晶型物存在；当有溶剂存在时，化合物可以与，例如，水或普通有机溶剂形成溶剂合物。该多晶型物、水合物和其它溶剂合物也涵盖在术语“溴莫尼定”的范围内，并且可用于本发明所公开的方法中。
还应理解的是含有溴莫尼定的可药用组合物可用于本发明方法中。所述可药用组合物包括溴莫尼定，并且可任选地包括赋形剂，例如可药用的载体或稀释剂，即给药到个体时基本无长期或永久有害作用的任何载体或稀释剂。所述赋形剂通常与活性化合物相混合，或可用于稀释或封装活性化合物。载体可为用作活性化合物赋形剂或载体的固体、半固体或液体试剂。固体载体的实例包括但不限于，医药级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、聚(亚烷基)二醇、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖和碳酸镁。栓制剂可包括，例如，丙二醇作为载体。可药用载体和稀释剂的实例包括但不限于，水，例如蒸馏水或去离子水；盐水；水性葡萄糖、丙三醇、乙醇等。应理解的是活性组分在所需载体或稀释剂中可为可溶性的或可作为悬浮物递送。
药用组合物还可任选地包括一种或多种试剂，例如但不限于乳化剂、润湿剂、甜味剂或调味剂、张力调节剂(tonicity adjuster)、防腐剂、缓冲剂或抗氧化剂。可用于药用组合物的张力调节剂包括但不限于诸如醋酸钠、氯化钠、氯化钾等盐、甘露醇或丙三醇以及其它可药用的张力调节剂。可用于药用组合物的防腐剂包括但不限于，苯扎氯胺、氯丁醇、硫柳汞、苯汞基乙酸酯以及苯汞基硝酸酯。制备药用组合物时可使用多种调节pH的缓冲剂和方法，包括但不限于，醋酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂以及硼酸盐缓冲剂。类似地，可用于药用组合物中的抗氧化剂已为本领域所熟知并且包括，例如，偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯。应理解的是药理学领域已知的上述和其它物质可包括在用于本发明方法的药用组合物中。参考，例如，Remington’sPharmaceutical Sciences Mack Publishing Company，Easton，PA，第16版，1980。此外，含有溴莫尼定的组合物可通过相同或不同的给药途径，在相同或不同的药用组合物中，与一种或多种其它治疗物质结合给药。
溴莫尼定或其可药用的盐、酯、酰胺、立体异构体或外消旋混合物以有效量给药。所述有效量通常为使应激相关病症的一种或多种症状的严重程度达到所需预防或减轻效果所需的最低剂量，例如，将应激相关病症引起的不适降低到可容忍水平大致所需的量。上述剂量通常在0.1～1000mg/天的范围内并且可在，例如，0.1～500mg/天、0.5～500mg/天、0.5～100mg/天、0.5～50mg/天、0.5～20mg/天、0.5～10mg/天或0.5～5mg/天的范围内，其实际给药量由医师考虑相关情况后确定，包括应激相关病症的严重程度、患者的年龄和体重、患者的一般身体状况，以及药物制剂和给药途径。栓剂和长效释放剂也可用于本发明方法中，包括，例如皮肤贴片、涂抹于皮肤上面或下部的制剂以及用于肌肉注射的制剂。
用于本发明方法的药用组合物可通过多种方式给药至个体，其给药方式取决于，例如，待治疗病症的类型、药物制剂以及个体的病史、危险因素和症状。适用于本发明方法的给药途径包括全身给药和局部给药。非限制性地举例来说，用于预防或减轻应激相关病症严重程度的药用组合物，其给药可通过口服；肠胃外；皮下泵；皮肤贴片；静脉内、关节内、皮下或肌肉注射；局部滴剂、乳膏、凝胶或软膏；作为植入用的或注射用的长效释放剂；皮下微型泵或其它植入装置；鞘内泵或鞘内注射；或者硬膜外注射。根据给药方式，溴莫尼定可掺入任何可药用剂型中，例如，但不限于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉剂、液体、悬液、乳剂、气溶胶等，并且可任选地封装于适用于单剂给药精确剂量的单位剂型中，或适用于连续控制给药的缓释剂型中。
本发明方法的实施可通过外周给药溴莫尼定或其可药用的盐、酯、酰胺、立体异构体或外消旋混合物。本发明所用的术语“外周给药”或“通过外周给药”表示将溴莫尼定或其可药用的盐、酯、酰胺、立体异构体或外消旋混合物引入个体的中枢神经系统以外。外周给药涵盖除了直接给药至脊柱或脑以外的任何给药途径。
外周给药可为局部或全身性的。局部给药导致递送至局部给药部位或其周围的药用组合物显著多于远离给药部位的区域。全身给药导致药用组合物基本递送至个体的至少整个外周系统。
可用于本发明方法的外周给药途径涵盖但不限于，口服给药、局部给药、静脉内注射或其它注射、以及植入的微型泵或其它长效释放装置或长效释放剂。用于本发明的药用组合物可外周给药，例如，以诸如片剂、口服液、胶囊、粉剂等任何可接受的形式口服；通过静脉内、腹膜内、肌肉、皮下或肠胃外注射；通过皮肤扩散或电泳；以诸如滴剂、乳膏、凝胶或软膏等任何可接受的形式局部给药；以及通过微型泵或其它植入的长效释放装置或长效释放剂。
以下实施例旨在说明本发明，而并不构成对其的限制。
                    实施例I
                 溴莫尼定的制备
本实施例描述溴莫尼定(5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉)的制备。
          6-氨基-5-溴喹喔啉氢溴酸盐的制备
将6-氨基喹喔啉(2.08g，14.4mmol)溶于11.5ml冰醋酸中。将溶液冷却在水中，并在15分钟内缓慢加入于1.5ml冰醋酸中的溴(0.74ml，2.3g，14.4mmol)溶液。继续搅拌30分钟后，将形成的桔红色固体过滤，并用干燥的醚充分洗涤。固体在真空中干燥过夜，从而得到4.44g粗产物(产率为100％)。化合物6-氨基-5-溴喹喔啉氢溴酸盐没有确定的熔点。在约220℃观察到从细粉变为红色晶体的相变化。在约245℃观察到分解。该物质直接用于制备6-氨基-5-溴喹喔啉，如下所述。
6-氨基-5-溴喹喔啉
将上面制得的6-氨基-5-溴喹喔啉粗品溶于水中，并加入饱和的亚硫酸氢钠溶液直至得到的溶液用淀粉-碘化物试纸测为阴性。然后将该溶液用2N的氢氧化钠碱化并用乙酸乙酯充分萃取。有机萃取相用硫酸镁干燥并减压浓缩生成游离碱。粗产物用沸腾的苯重结晶得到熔点为155-6℃的黄色晶体。采用各种分析方法，确定该黄色晶体为6-氨基-5-溴喹喔啉。产率为82％。
6-溴-6-异硫氰酸根合喹喔啉
将上述氢溴酸盐粗产物(4.27g，14.0mmol)溶于60ml水中；在剧烈搅拌下，将二氯硫化碳(Aldrich，1.28ml，16.8mmol)分成小部分加入。2小时后，排出红色溶液。将形成的固体过滤，并用水充分洗涤。在25℃下于真空中干燥，得到3.38g熔点为157-8℃的砖红色晶体，表示其产率为90％。通过柱色谱将一部分该物质进一步纯化得到熔点为157-8℃的白色晶体。采用各种分析方法确定该白色晶体为
5-溴-6-异硫氰酸根合喹喔啉。
5-溴-6(-N-(2-氨乙基)硫脲基)喹喔啉
25℃下，在两小时内将异硫氰酸盐(3.25g，12.2mmol)于145ml苯中的溶液加入至乙二胺(Aldrich，5.43g，90.0mmol)于18ml苯中的溶液中。继续搅拌30分钟后，倒掉上清液。剩余的油相通过用干燥的醚回荡洗涤三次，并直接用于下一步骤。
将一部分上述产物通过柱色谱法(SiO2，CHCl3)进一步纯化以用于表征。回收白色固体，该固体在175℃下分解，同时有气体逸出(喷雾)。确定该白色固体为5-溴-6(-N-(2-氨乙基)硫脲基)喹喔啉。
5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉
将上面制得的粗产物溶于100ml干燥的甲醇中并将褐色溶液回流19小时直至没有硫化氢气体逸出。将混合物冷却至室温，并浓缩至约50ml。将黄色的固体过滤并在真空中干燥；固体重2.52g(产率为70％)，并且熔点为242-4℃。
由于粗产物不溶于大多数普通的有机溶剂，因此初步纯化是通过酸-碱萃取法实现的。将粗产物(23g)溶于100ml 0.5N盐酸中。将混浊的黄色溶液过滤得到澄清的桔黄色溶液，用乙酸乙酯(每次萃取用10ml)萃取该澄清溶液两次。水相冷却至0℃并用6N的氢氧化钠碱化，始终保持溶液的温度低于15℃。将沉淀下来的黄色固体过滤并用水充分洗涤直至清洗液用pH试纸测为中性。固体真空干燥过夜得到1.97g黄色固体，熔点为249～250℃。回收率为约88％。
通过重结晶实现进一步纯化。在剧烈搅拌下，于100℃将部分纯化的上述产物溶于N，N-二甲基甲酰胺(约17ml/g)中。溶液趁热过滤并置于一边冷却过夜。通过过滤收集亮黄色晶体，熔点为252～253℃。回收率为65～77％。采用多种分析方法确定该亮黄色固体为5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉。
                        实施例II
             具有不同感觉致敏机理的小鼠模型
本实施例表明提高α-2A和α-2C基因敲除小鼠的交感紧张将通过激活α-1受体促进诱发触觉过敏。
A.硫前列酮诱发的触觉过敏通过交感神经系统驱动，而苯肾上腺素诱发的触觉过敏不依赖于交感神经系统传入
为详细分析交感神经系统对感觉致敏的贡献，建立了具有不同感觉致敏机理的小鼠模型。鞘内注射或腹膜内注射诱发剂后，用画刷轻敲小鼠的肋腹，通过对其的反应进行评分，测量小鼠中的触觉过敏。为模拟提高交感紧张，注射一种α-1肾上腺素能受体激动剂苯肾上腺素。如图1a和图1b所示，鞘内(i.t.)或腹膜内(i.p.)给药苯肾上腺素产生触觉过敏，并且在3ng i.t.和3ng/kg i.p.的剂量下开始观察到显著反应。触觉过敏的诱发依赖于α-1受体，这可由如下事实证明，即α-1受体拮抗剂5-甲基乌拉地尔(5-MU)在腹膜内注射时能阻断过敏反应。
另外还检测了合成EP1/EP3受体选择性前列腺素激动剂硫前列酮的活性。如图1c所示，不断提高硫前列酮鞘内注射的剂量发现触觉过敏依赖于剂量；100ng和200ng的剂量产生显著的过敏反应。同时给药特异性的EP1受体拮抗剂完全阻断硫前列酮诱发的触觉过敏，这表明硫前列酮通过激活EP1受体介导触觉过敏。
在第三个小鼠模型中，通过鞘内注射剂量不断增大的NMDA诱发化学性致敏，NMDA可激活突触后背角神经元上的NMDA通道(Woolf等，Science 288：1765～1769(2000))。鞘内给药NMDA产生剂量依赖的触觉过敏，其最大作用出现在100ng剂量处。过敏用NMDA拮抗剂二甲金刚胺阻断，如图1d所示。
为评估三种刺激是否是通过不同的机理使感觉通道致敏，检测了一组药剂预防或改善触觉过敏的能力。如表1所示，各受体拮抗剂(5-MU、EP1受体拮抗剂或二甲金刚胺)仅阻断由各相应的受体激动剂(分别为苯肾上腺素、硫前列酮或NMDA)引起的触觉过敏。另外还检测了加巴喷丁阻断触觉过敏的能力，所述加巴喷丁在临床上通过减轻脊柱致敏缓解神经性疼痛。加巴喷丁抑制由硫前列酮和NMDA引起的触觉过敏，但不能抑制苯肾上腺素引起的触觉过敏，这进一步表明不同刺激所涉及的感觉通道之间存在差异。
  表1受体拮抗剂和临床使用的止痛剂抑制化学诱发的机械性过敏
  赋形剂   5-MU   EP1拮抗剂   二甲金刚胺   加巴喷丁
  苯肾上腺素(100ng/kgI.P.)   14.3±0.7**   5.0±1.0 9.8±0.7** 11.0±0.7**   13.0(±0.6)**
  硫前列酮(200ng IT)   13.2±0.8**   12.0±1.0** 4.0±1.2 14.3±0.8** 3.2±0.5
  NMDA(100ng IT)   14.2±1.0**   13.3±0.8**   11.4±1.53* 4.2±0.9 3.7±0.8
  *表示p＜0.01**表示p＜0.001
α-2基因敲除小鼠由Brian Kobilka博士提供(斯坦佛大学；Link等， Mol.Pharmacol.48：48～55(1995)；Altman等， Mol.Pharmacol.56：154～161(1999))。α-2基因敲除小鼠具有C57BL/6背景，并由纯合基因敲除小鼠繁殖对繁殖得到。使用年龄和性别相匹配的C57BL/6野生型小鼠作为对照。
将硫前列酮(Cayman Chemical；Ann Arbor，Michigan)和NMDA(Sigma；St Louis，MO)溶于二甲基亚砜(DMSO)中。将基本按照美国专利5,843,942合成的EP1受体拮抗剂
Figure A20048001784200241
和加巴喷丁(Victor Medical；Irvine，CA)溶于50％DMSO，50％盐水中。基本按照美国专利5,061,703(还可参考Schneider等， Dtsch Med. Wochenschr.109：987(1984))合成二甲金刚胺(1-氨基-3，5-二甲基金刚烷氢氯酸盐)，一种熟知的抗病毒剂金刚胺(1-金刚烷胺氢氯酸盐)的类似物。从Sigma购得5-甲基乌拉地尔、溴莫尼定、苯肾上腺素、可乐定和胍乙啶，并将其溶于盐水中。将哌唑嗪(Sigma)和替扎尼定(Biomol；Plymouth Meeting，PA)溶于蒸馏水中。
如下所示进行脊柱药物注射。按照Hylden和Wilcox， Eur.J. Pharmacol.67：313～316(1980)所述对小鼠(20～30g)进行鞘内注射。简言之，将附着于微型注射器上的30规格1/2英寸的无菌针头推入L5和L6椎骨之间。一只手紧握住小鼠的骨盆带，而另一只手握住注射器，使其在脊柱上方约20°角的位置。将针头推入L6棘突一侧的组织中，即棘突和横突之间的沟中。将针头的角度降低至约10°，然后将针头缓慢推入椎间隙中直至感觉到裂开声，并且尾巴出现明显的蜿蜒运动。将体积5μl的化合物缓慢注入蛛网膜下间隙。各种化合物以多种剂量进行测试。在随后的全部实验中使用最小有效剂量。
用小画刷轻敲小鼠的肋腹(正常情况下是不疼的)，通过对其的反应进行评分，量化轻触的敏感性。在注射后的15～50分钟之间，按照如下标准每5分钟对小鼠进行一次评分：表现出强烈逃跑反应并尖叫撕咬画刷的动物得“2”分；表现出轻声尖叫并企图逃跑的动物得“1”分；对画刷轻触无反应的动物得“0”分。分数计总产生一个0～16的累积得分，如Minami等， Pain 57：217～223(1994)所述。采用双尾学生t检验(two-tailed Students t-test)对体内研究进行显著性统计学计算。
胍乙啶交感神经阻断基本按下述方式进行。动物先腹膜内注射50mg/kg的胍乙啶(Malmberg和Basbaum， Pain 76：215～222(1998))，24小时后评估其基线触觉敏感性。对表现出正常触觉敏感性的动物，检测其对触觉过敏化学诱发的敏感性。6～8天后，小鼠从交感神经阻断中恢复过来，表现为恢复到交感神经阻断术之前的反应。
B.α-2A和α-2C基因敲除小鼠中提高交感紧张将通过激活α-1受体增强其对触觉过敏诱发的敏感性
为评估交感紧张是否可影响对感觉致敏的易感性，将α-2A和α-2C基因敲除小鼠对触觉过敏化学诱发的敏感性与野生型小鼠的敏感性进行比较。与野生型对照相比，α-2A和α-2C基因敲除小鼠未表现出基线触觉过敏。首先，比较基因敲除小鼠和野生型小鼠中引起触觉过敏的苯肾上腺素的浓度。如图2所示，在α-2A和α-2C基因敲除小鼠中，苯肾上腺素剂量应答均有明显的左移。该结果表明苯肾上腺素引起触觉过敏的能力在α-2基因敲除小鼠系中均有提高，其中α-2C基因敲除小鼠中的提高较大。具体而言，与野生型小鼠系中30ng/kg苯肾上腺素的强触觉过敏诱发剂量相比，0.1和0.3ng/kg的苯肾上腺素已分别在α-2C和α-2A基因敲除小鼠中引起最大过敏。图2还证明野生型小鼠中渐进式两阶段剂量应答在两个基因敲除小鼠系中变为陡峭式剂量应答。
全身给药胍乙啶通过消耗交感神经末梢的去甲肾上腺素产生功能性交感神经阻断。为检验苯肾上腺素剂量应答曲线的变化是否由于α-2基因敲除小鼠中交感紧张的提高而引起的，将α-2A基因敲除小鼠通过胍乙啶处理(50mg/kg i.p.)进行化学性交感神经阻断，并在24～30小时后检测苯肾上腺素诱发的敏感性。在胍乙啶处理的α-2A小鼠中，部分除去了增大的对苯肾上腺素的敏感性，以使剂量应答与野生型小鼠中观察到的两阶段剂量应答(参考图2)相似。该结果证实在α-2A基因敲除小鼠中提高交感紧张将增强感觉致敏。
C.交感神经系统增强硫前列酮诱发的触觉过敏
将浓度逐渐加大的硫前列酮鞘内注射至野生型小鼠和α-2基因敲除小鼠中，以测定基因敲除小鼠是否对初级传入的致敏更敏感。如图3所示，在野生型小鼠和α-2C基因敲除小鼠中，硫前列酮的剂量应答相同，但在α-2A基因敲除小鼠中有左移。具体而言，与野生型小鼠和α-2C基因敲除小鼠中100ng的部分过敏诱发剂量以及200ng的最大剂量相比，α-2A基因敲除小鼠中30ng的剂量已达到最大有效剂量。胍乙啶(50mg/kg i.p.)化学性交感神经阻断降低了α-2A基因敲除小鼠对硫前列酮的敏感性。如图3所示，与经胍乙啶处理的α-2A基因敲除小鼠相比，硫前列酮诱发的触觉过敏的剂量应答右移了约10倍。该结果表明交感神经系统增强了硫前列酮致敏作用。
D.交感神经系统不影响NMDA诱发的触觉过敏
为评估α-2基因敲除小鼠是否对NMDA诱发的背角致敏敏感，向野生型小鼠和α-2基因敲除小鼠中注射浓度变化的NMDA。如图4所示，与野生型小鼠相比，α-2A和α-2C基因敲除小鼠对NMDA并不更敏感。该结果表明交感神经系统似乎对NMDA诱发的触觉过敏无影响。
总而言之，上述结果表明α-2基因敲除小鼠表现出水平更高的交感神经活性，该结果还说明α-2基因敲除小鼠表现出较高的刺激部位和刺激方式特异性的致敏。
                     实施例III
          α-2激动剂溴莫尼定和可乐定活性的比较
本实施例表明α肾上腺素能激动剂缓解感觉过敏的能力不同，所述感觉过敏可通过交感神经系统增强。
A.溴莫尼定缓解交感增强的触觉过敏。而可乐定则不行
脊柱给药的α-2肾上腺素能激动剂通过脊柱α-2A受体缓解神经性疼痛。为确定α-2基因敲除小鼠中交感活性提高是否改变α-2激动剂的止痛活性，检测了几种激动剂的活性。首先在NMDA模型中测试α-2激动剂溴莫尼定和可乐定，在NMDA模型中，致敏不受基因敲除小鼠基础交感紧张的影响。在野生型小鼠和α-2C基因敲除小鼠(分别为图5a和图5c)中鞘内同时给药NMDA与可乐定或溴莫尼定导致触觉过敏的完全抑制。正如所预料的，在α-2A基因敲除小鼠(图5c)中，可乐定和溴莫尼定均未抑制NMDA诱发的触觉过敏，这与前面的研究相一致，说明脊柱α-2A肾上腺素能受体亚型介导α-2肾上腺素能激动剂的止痛作用(Lakhlani等， Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：9950～9955(1997)；Stone等， J.Neurosci.17：7157-1765(1997)；Hunter等， Br.J.Pharmacol.122：1339～1344(1997))。在硫前列酮诱发的触觉过敏模型中也观察到相同模式的溴莫尼定止痛活性，所述模型对交感紧张敏感(参考图5b和图5d)。相反地，可乐定得到的结果完全不同：可乐定在野生型小鼠中是止痛的，但在α-2A或α-2C基因敲除小鼠中则没有止痛活性(比较图5b和图5d)。该结果表明α-2pan激动剂在交感增强的情况下，可具有不同活性，如溴莫尼定表现出活性而可乐定则无活性。
B.溴莫尼定缓解硫前列酮诱发的过敏而不产生镇静作用，但可乐定或替扎尼定则不行
镇静作用限制了包括α-2激动剂在内的很多药物的应用。因此，对α-2激动剂进行比较，以测试引起感觉过敏缓解的剂量相对于引起镇静作用的剂量是否不同。
对于三种α-2激动剂(替扎尼定、可乐定和溴莫尼定)，分别在运动活性模型和硫前列酮诱发的触觉过敏模型中，于不同剂量下比较其镇静作用和阻断触觉过敏的能力。在腹膜内给药后的15至50分钟内，每5分钟对各组的5～6只小鼠的触觉过敏进行一次评分。赋形剂治疗的动物通常得约4分。此外，腹膜内给药后30分钟，在5分钟的时间内对各组5～6只小鼠的运动活性进行测量。相对于赋形剂治疗动物的运动活性表示为百分比；将100％减去百分运动活性计算得到百分镇静作用。如图6所示，在所检测的三种α肾上腺素能激动剂中，仅有溴莫尼定产生可与镇静作用相分离的止痛作用。该结果表明溴莫尼定在无伴随镇静作用的情况下缓解交感增强障碍的能力，如缓解硫前列酮诱发的触觉过敏的能力，不同于其它α-2 pan激动剂，如可乐定和替扎尼定。
C.α肾上腺素能pan激动剂α-2/α-1功能选择性的变化
在试验中，采用稳定表达α-2A、α-2C、α-1A和α-1B受体的细胞系分析溴莫尼定和可乐定的α肾上腺素能受体药物图。
与前面的研究相一致的是，在稳定表达α-2A受体或α-2C受体(图7a、b；表2)的PC12细胞中，抑制弗司扣林诱发的cAMP累积的效能顺序为右美托咪定≥溴莫尼定＞可乐定＞替扎尼定≥苯肾上腺素(Jasper等， Biochem.Pharmacol.55：1035～1043(1998)；Pihlavisto等， Eur.J.Pharmacol.385：247～253(1999))。溴莫尼定、可乐定和替扎尼定在α-2A受体上的效能比在α-2C受体上的效能大约10倍。
在稳定表达α-1A受体和α-1B受体(图7c、d；表2)的HEK293细胞中，对相同化合物刺激α-1介导增加细胞内钙的能力进行功能测试。在α-1A和α-1B受体上的效能顺序为苯肾上腺素＞可乐定＞替扎尼定＝右美托咪定＞溴莫尼定。α-2激动剂可乐定、替扎尼定和右美托咪定为部分激动剂，而溴莫尼定在α-1A受体上表现出弱的活性且在α-1B受体上无活性。因此，虽然在结合试验中，可乐定和替扎尼定以前被归为“α-2选择性”激动剂，但在功能试验中，上述化合物在α-2和α-1受体间表现出的选择性低10倍。相反地，右美托咪定在功能试验中的选择性为约300倍，溴莫尼定是功能试验中选择性最高的化合物，其α-2受体选择性比α-1受体选择性大1000倍(参考表2)。该结果表明溴莫尼定是一种高α-2/α-1选择性的激动剂，并且溴莫尼定的α-2/α-1选择性差异与诸如可乐定的其它pan激动剂的选择性形成鲜明对比。
可乐定与溴莫尼定之间α-2/α-1选择性的差别说明在硫前列酮模型中，可乐定的α-1激动剂活性可增大α-2C基因敲除小鼠中较高的交感紧张，并掩盖可乐定的止痛活性。该结果得到下述事实的支持，即在α-2C基因敲除小鼠(图7e)中，共同给药α-1拮抗剂哌唑嗪与可乐定能恢复可乐定的止痛活性。在野生型小鼠或α-2C基因敲除小鼠中，哌唑嗪自身无止痛活性。
总而言之，该结果说明在α-2C基因敲除小鼠中，可乐定丧失止痛活性，而溴莫尼定未丧失，可能是由于可乐定的α-1激动剂活性，并且很多“α-2激动剂”的α-1激动剂活性可限制其治疗应激相关障碍以及其它交感增强障碍的能力。
按如下所述建立表达肾上腺素能受体的稳定细胞系。将牛α-1A、仓鼠α-1B、人类α-2A和人类α-2C受体的cDNA平端亚克隆至逆转录病毒载体pCL BABE Puro中的NheI-EcoRI位点。逆转录病毒构建体由双链DNA测序证实。高滴度的假型逆转录病毒颗粒通过如下方法生成：用适宜的逆转录病毒载体以及PMD.G(一种水泡性口膜炎病毒包膜蛋白VSV-G的表达载体)共转染HEK2939GP(一种稳定表达Maloney白血病病毒Gag-Pol的HEK293细胞系)。转染后16小时，更换培养基(DMEM，10％FCS)；48小时后收获高滴度(～1×106pfu/mL)培养基。通过0.4uM的过滤器过滤上清液。
将变化量的人类α-2A和α-2C受体上清液加入至原初PC12细胞中，然后培育48小时。使转导细胞群以更低的密度再铺平板(replate)，并在含有100μg/ml嘌呤霉素的培养基中生长。未转导的细胞在三天内杀死，并且在两个月内长出单细胞灶。挑取细胞灶并扩增，通过溴莫尼定放射性配体结合检测受体密度。功能性α-2受体活性通过抑制弗司扣林诱发的cAMP累积得到证实。
将变化量的牛α-1A受体和仓鼠α-1B受体上清液加入至原初HEK293细胞中，然后培育48小时。将转导细胞群以更低的密度再铺平板，并在含有0.25ug/ml嘌呤霉素的培养基中生长。显著的细胞死亡在三天内非常明显，并在两周内出现单细胞灶。挑取并扩增细胞灶后，通过测量苯肾上腺素诱发的细胞内Ca+2累积对扩增的亚克隆的α-1受体表达进行功能检测。受体密度在哌唑嗪放射性配体结合试验中测量。
在稳定表达牛α-1A或仓鼠α-1B肾上腺素能受体的HEK293细胞中测量细胞内Ca+2应答，如下所述。在使用前一天，于含有10％热灭活致死小牛血清、1％抗生素-抗真菌剂和0.25μg/ml嘌呤霉素的0.2ml DMEM中，在涂布有聚-D-赖氨酸的96孔板的各孔中涂覆40,000～50,000个细胞。细胞用HBSS洗涤两次，所述HBSS补加有10mMHEPES、2.0mM CaCl2以及2.5mM丙磺舒(probenicid)，随后在37℃下与4μM Fluo-4(Molecular Probes；Eugene，Oregon)培育60分钟。冲洗板上的细胞外染料两次，然后将板置于荧光测定成像板读数器(FLIPR；Molecular Devices；Sunnyvale，California)中。在HBSS中稀释配体并等分至96孔微型板中。在0.64nM至10,000nM的浓度范围内测试药物。Ca+2应答的数据在任意荧光单位获得。
  表2α肾上腺素能激动剂的α-2/α-1功能选择性
  化合物   人类α2A   人类α2C   牛α1A   仓鼠α1B   α1A/α2A
  EC50   ％E   EC50   ％E   EC50   ％E   EC50   ％E
  溴莫尼定   0.86±0.1   91   8±3   93   1132±281   15   943±247   12   1316
  右美托咪定   0.8±.01   93   0.48±.2   90   376±97   59   364±72   62   289
  可乐定   10±1   94   56±28   84   89±16   62   83±10   63   8.9
  替扎尼定   86±35   93   1231±376   85   264±37   63   322±31   61   3.1
  苯肾上腺素   306±19   94   340±131   87   9±1   110   10±1   100   .03
  百分效能(％E)的测定是通过比较各激动剂的最大作用与标准全激动剂(对于α-1受体为苯肾上腺素，而对于α-2受体为溴莫尼定)的最大作用。各值代表由3～15次独立实验获得的平均值和SEM。各激动剂α-2受体相对于α-1受体选择性的倍数由其激活α-1A受体的平均EC50与激活α-2A受体的平均EC50的比率计算得到。
细胞内cAMP的测量按如下方式进行。在补加有10％马血清、5％热灭活致死牛血清、1％抗生素-抗真菌剂和100μg/ml嘌呤霉素的100μl DMEM中，将稳定表达人类α-2A或人类α-2C肾上腺素能受体的PC12细胞以30,000细胞/孔的密度涂覆到涂布有聚-D-赖氨酸的96孔板中。细胞在37℃下及5％的CO2中生长过夜。细胞给药是通过加入等体积的培养基，所述培养基含有IBMX(至最终浓度为1mM)、弗司扣林(至最终浓度为10μM)以及适宜的药物稀释液(至最终浓度为10-5M到10-12M)。培育10分钟后，吸出培养基，细胞用200μl溶胞缓冲液(Amersham Biosciences；Piscataway，New Jersey)溶解。测试前，板在-20℃下保存至多24小时。采用Biotrak cAMP酶免疫测定系统(Amersham Biosciences)按照制造商的说明书测定细胞内cAMP。用板读数器在450nm处对板进行读数。
采用KaleidaGraph(Synergy Software；Reading，PA)通过对方程：应答＝最大应答+((最小应答-最大应答)/(1+(配体浓度/EC50))进行最小二乘拟合产生体外试验的剂量应答曲线。百分效能通过比较化合物的最大作用与标准全激动剂的作用测定，所述标准全激动剂对于α-1受体为苯肾上腺素，而对于α-2受体为溴莫尼定。
上述在括号中的或其它位置的全部期刊文章、参考文献以及专利引文，不论先前声明与否，均通过援引的方式完整纳入本说明书中。
虽然结合上述实施例对本发明进行了描述，但应理解的是可在不偏本发明主旨的情况下进行各种改进。因此，本发明仅由权利要求限定。

Claims (22)

1.一种预防或减轻个体内应激相关病症严重程度的方法，包括向所述个体全身给药有效量的溴莫尼定或其可药用的盐、酯、酰胺、立体异构体或外消旋混合物，
其中所述应激相关病症选自胃肠病、过敏性肠综合征(IBS)、消化不良、未伴随有心肌缺血的心动过速、惊恐发作、抗胰岛素作用、II型糖尿病、非炎性皮肤病、肌肉收缩障碍、伴有偏头痛的感觉过敏以及行为异常。
2.权利要求1的方法，其中所述病症为胃肠病。
3.权利要求1的方法，其中所述病症为过敏性肠综合征。
4.权利要求1的方法，其中所述病症为消化不良。
5.权利要求1的方法，其中所述病症为心动过速，只要该心动过速未伴随有心肌缺血。
6.权利要求5方法，其中所述病症为伴有肺病的心动过速。
7权利要求1的方法，其中所述病症为惊恐发作。
8.权利要求1的方法，其中所述病症为抗胰岛素作用。
9.权利要求1的方法，其中所述病症为II型糖尿病。
10.权利要求1的方法，其中所述病症为非炎性皮肤病。
11.权利要求1的方法，其中所述病症为肌肉收缩障碍。
12.权利要求11的方法，其中所述肌肉收缩障碍为骨骼肌收缩障碍。
13.权利要求11的方法，其中所述肌肉收缩障碍为平滑肌收缩障碍。
14.权利要求13的方法，其中所述平滑肌收缩障碍伴有膀胱炎。
15.权利要求13的方法，其中所述平滑肌收缩障碍伴有非细菌性前列腺炎。
16.权利要求11的方法，其中所述肌肉收缩障碍伴有紧张型头痛。
17.权利要求1的方法，其中所述病症为伴有偏头痛的感觉过敏。
18.权利要求1的方法，其中所述病症为行为异常。
19.权利要求1的方法，其中所述有效量为口服给药。
20.权利要求1的方法，其中所述有效量为局部给药。
21.权利要求1的方法，其中所述有效量通过贴片给药。
22.权利要求1的方法，其中所述有效量为静脉内给药。
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