CN1806882A

CN1806882A - 采用双开环结构降低操作压力的模拟移动床色谱装置

Info

Publication number: CN1806882A
Application number: CN 200510062210
Authority: CN
Inventors: 卢建刚; 施英姿
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2005-12-26
Filing date: 2005-12-26
Publication date: 2006-07-26
Anticipated expiration: 2025-12-26
Also published as: CN100358606C

Abstract

本发明公开了一种采用双开环结构降低操作压力的模拟移动床色谱装置。它由4根以上的填充柱首尾连接而成；每根填充柱的进口端分别通过四个旋转阀或四个开关阀与洗脱液入口管路、进样液入口管路、萃取液循环入口管路、残余液循环入口管路连接；每根填充柱的出口端分别通过二个旋转阀或二个开关阀与萃取液出口管路、残余液出口管路连接；萃取液出口管路的出口端分成两路，一路接入萃取液罐，另一路经萃取液循环泵后接入萃取液循环入口管路；残余液出口管路的出口端分成两路，一路接入残余液罐，另一路经残余液循环泵后接入残余液循环入口管路。它能显著降低装置的操作压力，有利于使用细填料和高流速来提高分离效率，尤其适用于手性药物拆分等领域。

Description

采用双开环结构降低操作压力的模拟移动床色谱装置

技术领域

本发明涉及包含有以吸附剂来处理液体的工业制备色谱分离装置，尤其涉及一种可用于拆分手性药物的采用双开环结构降低操作压力的模拟移动床色谱装置。

背景技术

美国食品药物管理局(FDA)在1992年3月发布了手性药物指导原则，提出了发展毒副作用更小的单一对映体药物的战略。因此，将外消旋体手性药物发展为高附加值的单一对映体药物，已成为全球制药行业不可回避且亟待解决的重大课题。

近年来，人们将在石化与食品领域已成功应用的大型模拟移动床装置的设计思想，与制备色谱分离技术相结合，发明了具备固定相利用率高、流动相消耗量小、自动化连续生产、分离成本低等优势的模拟移动床色谱，并在手性药物的大规模拆分方面获得了成功的应用，如美国UOP、日本Daicel Chemical、比利时UCB Pharma等公司相继建成了吨级规模的模拟移动床色谱工业装置生产单一对映体手性药物。

现有的模拟移动床色谱装置一般采用四分区完全直接连通的闭环结构。这种四分区闭环结构的装置，在流动相循环管路上需要配备工作流量与工作压力均周期性变化的高压循环泵，设备投资大，控制复杂，运行性能不够稳定可靠。针对上述问题，本发明的申请人申请的专利“开环结构的模拟移动床色谱装置”(ZL 01226160.2)，提出了一种四分区单开环结构的模拟移动床色谱装置，这种新型结构由于分区IV与分区I不连通，所以无需配备工作流量与工作压力均周期性变化的高压循环泵，节省了设备投资，运行性能稳定可靠。

但是，不论是四分区闭环结构的模拟移动床色谱装置，还是四分区单开环结构的模拟移动床色谱装置，为了实现流动相的流动，必须克服所有四个分区流动阻力的总和，也就是说装置的操作压力是四个分区所有填充柱压力降的总和。最近，日本Daicel Chemical公司Nagamatsu等人采用四分区闭环结构的模拟移动床色谱装置分离手性新药中间体DOLE(Journal of Chromatography A，1999，832：55-65)时，由于受到装置的泵、阀、填料、柱体、密封件等部件能够承受的压力上限的限制，不得不在较低的操作流速下工作，以减少流动阻力和压力降。他们发现：低操作流速限制了装置生产能力的进一步提升。

发明内容

本发明的目的在于提供一种采用双开环结构降低操作压力的模拟移动床色谱装置，和现有的四分区闭环结构与四分区单开环结构的模拟移动床色谱装置相比，能够显著降低装置的操作压力，有利于使用细填料和高流速来提高生产效率，尤其适用于手性药物拆分等领域。

本发明采用的技术方案是：

它包括4根以上的填充柱，由前一根填充柱的出口端与后一根填充柱的进口端经单向阀或开关阀依次连接，最后一根填充柱的出口端与第一根填充柱的进口端经单向阀或开关阀连接而成；其特征在于：每根填充柱的进口端分别通过四个旋转阀对应流路口或四个对应开关阀与洗脱液入口管路、进样液入口管路、萃取液循环入口管路、残余液循环入口管路连接；每根填充柱的出口端分别通过二个旋转阀对应流路口或二个对应开关阀与萃取液出口管路、残余液出口管路连接；萃取液出口管路的出口端分成两路，一路接入萃取液罐，另一路经萃取液循环泵后接入萃取液循环入口管路；残余液出口管路的出口端分成两路，一路接入残余液罐，另一路经残余液循环泵后接入残余液循环入口管路；洗脱液罐依次经第一在线脱气机、洗脱液泵、第一过滤器后接入洗脱液入口管路；进样液罐依次经第二在线脱气机、进样液泵、第二过滤器后接入进样液入口管路。

在上述所有填充柱的内部强制流体按照填充柱依次连接的顺序向同一个方向流动，沿着流体流动方向，通过控制旋转阀的流路选择状态或开关阀的开关状态，依次设置洗脱液入口位置、萃取液出口位置、萃取液循环入口位置、进样液入口位置、残余液出口位置、残余液循环入口位置，从而把所有的填充柱分成了四个分区，各个分区至少包含一根填充柱，在经过了一个给定的时间周期后，通过计算机控制系统或可编程控制器等自动改变旋转阀的流路选择状态或开关阀的开关状态，使洗脱液入口位置、萃取液出口位置、萃取液循环入口位置、进样液入口位置、残余液出口位置、残余液循环入口位置分别沿着流体流动的方向向下一根填充柱推移，同样四个分区也随之向下一根填充柱推移，形成流动相与填充柱填料向相反方向移动的效果，使强保留组分从萃取液出口位置连续采出、弱保留组分从残余液出口位置连续采出，从而实现分离过程的自动化连续运行。

上述四个分区分别完成不同的功能。位于洗脱液入口位置与萃取液出口位置之间的填充柱属于分区I，主要作用是将强保留组分完全洗脱并富集到萃取液中；位于萃取液循环入口位置与进样液入口位置之间的填充柱属于分区II，主要作用是将强保留组分吸附，置换出弱保留组分并送入分区III；位于进样液入口位置与残余液出口位置之间的填充柱属于分区III，主要作用是将弱保留组分洗脱并富集到残余液中；位于残余液循环入口位置与洗脱液入口位置的填充柱属于分区IV，主要作用是将弱保留组分完全吸附，确保弱保留组分不会进入分区I。萃取液出口位置与萃取液循环入口位置通过单向阀或开关阀隔断，两者之间没有填充柱。残余液出口位置与残余液循环入口位置通过单向阀或开关阀隔断，两者之间没有填充柱。

因此，上述四个分区形成了两个相对独立的开环结构。其中一个开环结构是：液体经萃取液循环泵加压后从分区II的入口输入，在分区III的入口与进样液汇合后，从分区III的常压出口流出。另外一个开环结构是：液体经残余液循环泵加压后从分区IV的入口输入，在分区I的入口与洗脱液汇合后，从分区I的常压出口流出。

本发明具有的有益的效果是：装置所配备的四个泵中，洗脱液泵的工作压力为分区I的流动阻力压降，进样液泵的工作压力为分区III的流动阻力压降，萃取液循环泵的工作压力为分区II与分区III的流动阻力压降之和，残余液循环泵的工作压力为分区IV与分区I的流动阻力压降之和。比较分区II+III开环结构的压降与分区IV+I开环结构的压降，两者之中较大的压降就是整个装置的操作压力。而现有的四分区闭环结构与单开环结构的模拟移动床色谱装置的操作压力则为所有四个分区压降的总和。因此，在完全相同的操作条件下，本发明与现有装置相比，操作压力降低了一半左右。由于填充柱压降与操作流速成正比关系，因此如果维持相同的操作压力，则本发明可以将操作流速增加一倍左右，生产能力将接近现有装置的两倍。此外，填充柱压降还与填料颗粒粒径的平方成反比关系，因此如果维持相同的操作压力，则本发明可以采用更细、更高效的填料，从而显著提升分离的效率。总之，本发明可以实现以较低的操作压力获得较高的生产能力，是一种更为高效的模拟移动床色谱新型装置，特别适用于以细颗粒手性固定相作为填充柱填料，并以较高流速操作，进行大规模高效拆分手性药物外消旋体的制药领域。

附图说明

图1是基于旋转阀与八根填充柱的双开环结构模拟移动床色谱装置的结构示意图；

图2是基于开关阀与八根填充柱的双开环结构模拟移动床色谱装置的结构示意图；

图3是基于旋转阀与四根填充柱的双开环结构模拟移动床色谱装置的结构示意图；

图4是基于开关阀与四根填充柱的双开环结构模拟移动床色谱装置的结构示意图；

图5是双开环结构模拟移动床色谱装置的操作压力与现有的四分区闭环结构、单开环结构模拟移动床色谱装置的操作压力进行对比的示意图。

图中：1、洗脱液入口管路，2、进样液入口管路，3、萃取液循环入口管路，4、残余液循环入口管路，5、残余液出口管路，6、萃取液出口管路，T1、洗脱液罐，T2、进样液罐，T3、萃取液罐，T4、残余液罐，P1、洗脱液泵，P2、进样液泵P3、萃取液循环泵，P4、残余液循环泵，Z1～Z8、填充柱，CV1～CV8、单向阀，VZ1～VZ8、开关阀，V11～V68、开关阀，RV1～RV6、旋转阀，DG1～DG2、在线脱气机，F1～F2、过滤器。

具体实施方式

如图1所示的一种双开环结构模拟移动床色谱装置，是本发明基于旋转阀的最通用的实施形式。它包括八根填充柱Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8，由第一根填充柱Z1的出口端经单向阀CV1与第二根填充柱Z2的进口端连接，由第二根填充柱Z2的出口端经单向阀CV2与第三根填充柱Z3的进口端连接，由第三根填充柱Z3的出口端经单向阀CV3与第四根填充柱Z4的进口端连接，由第四根填充柱Z4的出口端经单向阀CV4与第五根填充柱Z5的进口端连接，由第五根填充柱Z5的出口端经单向阀CV5与第六根填充柱Z6的进口端连接，由第六根填充柱Z6的出口端经单向阀CV6与第七根填充柱Z7的进口端连接，由第七根填充柱Z7的出口端经单向阀CV7与第八根填充柱Z8的进口端连接，由第八根填充柱Z8的出口端经单向阀CV8与第一根填充柱Z1的进口端连接；每根填充柱Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8的进口端分别通过洗脱液入口旋转阀RV1的对应流路口、进样液入口旋转阀RV2的对应流路口、萃取液循环入口旋转阀RV3的对应流路口、残余液循环入口旋转阀RV4的对应流路口与洗脱液入口管路1、进样液入口管路2、萃取液循环入口管路3、残余液循环入口管路4连接；每根填充柱Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8的出口端分别通过萃取液出口旋转阀RV6的对应流路口、残余液出口旋转阀RV5的对应流路口与萃取液出口管路6、残余液出口管路5连接；萃取液出口管路6的出口端分成两路，一路接入常压的萃取液罐T3，另一路经萃取液循环泵P3后接入萃取液循环入口管路3；残余液出口管路5的出口端分成两路，一路接入常压的残余液罐T4，另一路经残余液循环泵P4后接入残余液循环入口管路4；洗脱液罐T1依次经在线脱气机DG1、洗脱液泵P1、过滤器F1后接入洗脱液入口管路1；进样液罐T2依次经在线脱气机DG2、进样液泵P2、过滤器F2后接入进样液入口管路2。

上述装置中的八根填充柱，在确保四个分区中的每一个分区至少含一根填充柱的前提下，可以按照不同的数目配置到四个分区中。

在上述装置中，八个单向阀CV1、CV2、CV3、CV4、CV5、CV6、CV7、CV8是利用管路中的流体压力自行打开或关闭，其中的任何一个单向阀也可用一个开关阀替代；六个旋转阀RV1、RV2、RV3、RV4、RV5、RV6的流路选择状态则有8种组合，并以适当的切换周期依序切换并循环往复。举例来说，将八根填充柱平均配置到四个分区中，也就是各分区均含二根填充柱时，上述旋转阀的流路选择状态与单向阀的开关状态是依照如下顺序切换并循环往复的：

(1)旋转阀RV1选择流路①、旋转阀RV2选择流路⑤、旋转阀RV3选择流路③、旋转阀RV4选择流路⑦、旋转阀RV5选择流路⑥、旋转阀RV6选择流路②；单向阀CV2、CV6关；单向阀CV1、CV3、CV4、CV5、CV7、CV8开；此时，处于分区I、II、III、IV的填充柱分别是填充柱Z1+Z2、Z3+Z4、Z5+Z6、Z7+Z8。

(2)旋转阀RV1选择流路②、旋转阀RV2选择流路⑥、旋转阀RV3选择流路④、旋转阀RV4选择流路⑧、旋转阀RV5选择流路⑦、旋转阀RV6选择流路③；单向阀CV3、CV7关；单向阀CV1、CV2、CV4、CV5、CV6、CV8开；此时，处于分区I、II、III、IV的填充柱分别是填充柱Z2+Z3、Z4+Z5、Z6+Z7、Z8+Z1。

(3)旋转阀RV1选择流路③、旋转阀RV2选择流路⑦、旋转阀RV3选择流路⑤、旋转阀RV4选择流路①、旋转阀RV5选择流路⑧、旋转阀RV6选择流路④；单向阀CV4、CV8关；单向阀CV1、CV2、CV3、CV5、CV6、CV7开；此时，处于分区I、II、III、IV的填充柱分别是填充柱Z3+Z4、Z5+Z6、Z7+Z8、Z1+Z2。

(4)旋转阀RV1选择流路④、旋转阀RV2选择流路⑧、旋转阀RV3选择流路⑥、旋转阀RV4选择流路②、旋转阀RV5选择流路①、旋转阀RV6选择流路⑤；单向阀CV5、CV1关；单向阀CV2、CV3、CV4、CV6、CV7、CV8开；此时，处于分区I、II、III、IV的填充柱分别是填充柱Z4+Z5、Z6+Z7、Z8+Z1、Z2+Z3。

(5)旋转阀RV1选择流路⑤、旋转阀RV2选择流路①、旋转阀RV3选择流路⑦、旋转阀RV4选择流路③、旋转阀RV5选择流路②、旋转阀RV6选择流路⑥；单向阀CV6、CV2关；单向阀CV1、CV3、CV4、CV5、CV7、CV8开；此时，处于分区I、II、III、IV的填充柱分别是填充柱Z5+Z6、Z7+Z8、Z1+Z2、Z3+Z4。

(6)旋转阀RV1选择流路⑥、旋转阀RV2选择流路②、旋转阀RV3选择流路⑧、旋转阀RV4选择流路④、旋转阀RV5选择流路③、旋转阀RV6选择流路⑦；单向阀CV7、CV3关；单向阀CV1、CV2、CV4、CV5、CV6、CV8开；此时，处于分区I、II、III、IV的填充柱分别是填充柱Z6+Z7、Z8+Z1、Z2+Z3、Z4+Z5。

(7)旋转阀RV1选择流路⑦、旋转阀RV2选择流路③、旋转阀RV3选择流路①、旋转阀RV4选择流路⑤、旋转阀RV5选择流路④、旋转阀RV6选择流路⑧；单向阀CV8、CV4关；单向阀CV1、CV2、CV3、CV5、CV6、CV7开；此时，处于分区I、II、III、IV的填充柱分别是填充柱Z7+Z8、Z1+Z2、Z3+Z4、Z5+Z6。

(8)旋转阀RV1选择流路⑧、旋转阀RV2选择流路④、旋转阀RV3选择流路②、旋转阀RV4选择流路⑥、旋转阀RV5选择流路⑤、旋转阀RV6选择流路①；单向阀CV1、CV5关；单向阀CV2、CV3、CV4、CV6、CV7、CV8开；此时，处于分区I、II、III、IV的填充柱分别是填充柱Z8+Z1、Z2+Z3、Z4+Z5、Z6+Z7。

如图2所示的一种双开环结构模拟移动床色谱装置，则是本发明基于开关阀的最通用的实施形式。它包括八根填充柱Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8，由第一根填充柱Z1的出口端经开关阀VZ1与第二根填充柱Z2的进口端连接，由第二根填充柱Z2的出口端经开关阀VZ2与第三根填充柱Z3的进口端连接，由第三根填充柱Z3的出口端经开关阀VZ3与第四根填充柱Z4的进口端连接，由第四根填充柱Z4的出口端经开关阀VZ4与第五根填充柱Z5的进口端连接，由第五根填充柱Z5的出口端经开关阀VZ5与第六根填充柱Z6的进口端连接，由第六根填充柱Z6的出口端经开关阀VZ6与第七根填充柱Z7的进口端连接，由第七根填充柱Z7的出口端经开关阀VZ7与第八根填充柱Z8的进口端连接，由第八根填充柱Z8的出口端经开关阀VZ8与第一根填充柱Z1的进口端连接；每根填充柱Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8的进口端分别通过各自的开关阀V11、V12、V13、V14、V15、V16、V17、V18，分别通过各自的开关阀V21、V22、V23、V24、V25、V26、V27、V28，分别通过各自的开关阀V31、V32、V33、V34、V35、V36、V37、V38和分别通过各自的开关阀V41、V42、V43、V44、V45、V46、V47、V48与洗脱液入口管路1、进样液入口管路2、萃取液循环入口管路3、残余液循环入口管路4连接；每根填充柱Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8的出口端分别通过各自的开关阀V61、V62、V63、V64、V65、V66、V67、V68和分别通过各自的开关阀V51、V52、V53、V54、V55、V56、V57、V58与萃取液出口管路6、残余液出口管路5连接；萃取液出口管路6的出口端分成两路，一路接入常压的萃取液罐T3，另一路经萃取液循环泵P3后接入萃取液循环入口管路3；残余液出口管路5的出口端分成两路，一路接入常压的残余液罐T4，另一路经残余液循环泵P4后接入残余液循环入口管路4；洗脱液罐T1依次经在线脱气机DG1、洗脱液泵P1、过滤器F1后接入洗脱液入口管路1；进样液罐T2依次经在线脱气机DG2、进样液泵P2、过滤器F2后接入进样液入口管路2。

在上述装置中，八个开关阀VZ1、VZ2、VZ3、VZ4、VZ5、VZ6、VZ7、VZ8中的任何一个开关阀也可用一个单向阀替代，并利用管路中的流体压力自行打开或关闭。

在上述装置中，所有开关阀的开关状态也有8种组合，并以适当的切换周期依序切换并循环往复。举例来说，将八根填充柱以2根、2根、3根、1根的数目配置到分区I、II、III、IV中，则所有开关阀的开关状态是依照如下顺序切换并循环往复的：

(1)开关阀V11、V25、V33、V48、V57、V62、VZ1、VZ3、VZ4、VZ5、VZ6、VZ8开，其余所有开关阀关；此时，处于分区I、II、III、IV的填充柱分别是填充柱Z1+Z2、Z3+Z4、Z5+Z6+Z7、Z8。

(2)开关阀V12、V26、V34、V41、V58、V63、VZ2、VZ4、VZ5、VZ6、VZ7、VZ1开，其余所有开关阀关；此时，处于分区I、II、III、IV的填充柱分别是填充柱Z2+Z3、Z4+Z5、Z6+Z7+Z8、Z1。

(3)开关阀V13、V27、V35、V42、V51、V64、VZ3、VZ5、VZ6、VZ7、VZ8、VZ2开，其余所有开关阀关；此时，处于分区I、II、III、IV的填充柱分别是填充柱Z3+Z4、Z5+Z6、Z7+Z8+Z1、Z2。

(4)开关阀V14、V28、V36、V43、V52、V65、VZ4、VZ6、VZ7、VZ8、VZ1、VZ3开，其余所有开关阀关；此时，处于分区I、II、III、IV的填充柱分别是填充柱Z4+Z5、Z6+Z7、Z8+Z1+Z2、Z3。

(5)开关阀V15、V21、V37、V44、V53、V66、VZ5、VZ7、VZ8、VZ1、VZ2、VZ4开，其余所有开关阀关；此时，处于分区I、II、III、IV的填充柱分别是填充柱Z5+Z6、Z7+Z8、Z1+Z2+Z3、Z4。

(6)开关阀V16、V22、V38、V45、V54、V67、VZ6、VZ8、VZ1、VZ2、VZ3、VZ5开，其余所有开关阀关；此时，处于分区I、II、III、IV的填充柱分别是填充柱Z6+Z7、Z8+Z1、Z2+Z3+Z4、Z5。

(7)开关阀V17、V23、V31、V46、V55、V68、VZ7、VZ1、VZ2、VZ3、VZ4、VZ6开，其余所有开关阀关；此时，处于分区I、II、III、IV的填充柱分别是填充柱Z7+Z8、Z1+Z2、Z3+Z4+Z5、Z6。

(8)开关阀V18、V24、V32、V47、V56、V61、VZ8、VZ2、VZ3、VZ4、VZ5、VZ7开，其余所有开关阀关；此时，处于分区I、II、III、IV的填充柱分别是填充柱Z8+Z1、Z2+Z3、Z4+Z5+Z6、Z7。

本发明并不仅限于上述八根填充柱的实施形式。理论上，当所有填充柱加在一起的总长度维持不变时，缩短每根填充柱的长度同时增加填充柱的总数对分离效果将更为有利，但是填充柱数目的增加也导致设备复杂、投资增加、可靠性降低等缺点，所以本发明的填充柱总数一般不超过48根。所有旋转阀流路选择状态组合的数目或所有开关阀开关状态组合的数目一般来说与填充柱的总数是相同的。

本发明也可以用少于八根填充柱的形式实施。

如图3所示的一种双开环结构模拟移动床色谱装置，是本发明基于旋转阀的最简单的实施形式。它包括四根填充柱Z1、Z2、Z3、Z4，各分区均只含一根填充柱。六个旋转阀RV1、RV2、RV3、RV4、RV5、RV6的流路选择状态与四个单向阀CV1、CV2、CV3、CV4的开关状态，有4种组合，以适当的切换周期，依照如下顺序切换并循环往复：

(1)旋转阀RV1选择流路①、旋转阀RV2选择流路③、旋转阀RV3选择流路②、旋转阀RV4选择流路④、旋转阀RV5选择流路③、旋转阀RV6选择流路①；单向阀CV1、CV3关；单向阀CV2、CV4开；此时，处于分区I、II、III、IV的填充柱分别是填充柱Z1、Z2、Z3、Z4。

(2)旋转阀RV1选择流路②、旋转阀RV2选择流路④、旋转阀RV3选择流路③、旋转阀RV4选择流路①、旋转阀RV5选择流路④、旋转阀RV6选择流路②；单向阀CV2、CV4关；单向阀CV1、CV3开；此时，处于分区I、II、III、IV的填充柱分别是填充柱Z2、Z3、Z4、Z1。

(3)旋转阀RV1选择流路③、旋转阀RV2选择流路①、旋转阀RV3选择流路④、旋转阀RV4选择流路②、旋转阀RV5选择流路①、旋转阀RV6选择流路③；单向阀CV1、CV3关；单向阀CV2、CV4开；此时，处于分区I、II、III、IV的填充柱分别是填充柱Z3、Z4、Z1、Z2。

(4)旋转阀RV1选择流路④、旋转阀RV2选择流路②、旋转阀RV3选择流路①、旋转阀RV4选择流路③、旋转阀RV5选择流路②、旋转阀RV6选择流路④；单向阀CV2、CV4关；单向阀CV1、CV3开；此时，处于分区I、II、III、IV的填充柱分别是填充柱Z4、Z1、Z2、Z3。

如图4所示的一种双开环结构模拟移动床色谱装置，是本发明基于开关阀的最简单的实施形式。它包括四根填充柱Z1、Z2、Z3、Z4，各分区均只含一根填充柱。所有开关阀的开关状态有4种组合，以适当的切换周期，依照如下顺序切换并循环往复：

(1)开关阀V11、V23、V32、V44、V53、V61、VZ2、VZ4开，其余所有开关阀关；此时，处于分区I、II、III、IV的填充柱分别是填充柱Z1、Z2、Z3、Z4。

(2)开关阀V12、V24、V33、V41、V54、V62、VZ3、VZ1开，其余所有开关阀关；此时，处于分区I、II、III、IV的填充柱分别是填充柱Z2、Z3、Z4、Z1。

(3)开关阀V13、V21、V34、V42、V51、V63、VZ4、VZ2开，其余所有开关阀关；此时，处于分区I、II、III、IV的填充柱分别是填充柱Z3、Z4、Z1、Z2。

(4)开关阀V14、V22、V31、V43、V52、V64、VZ1、VZ3开，其余所有开关阀关；此时，处于分区I、II、III、IV的填充柱分别是填充柱Z4、Z1、Z2、Z3。

图5是本发明装置的操作压力与现有装置的操作压力进行对比的示意图。双开环结构模拟移动床色谱装置的操作压力如图5(A)所示，现有的四分区闭环结构、单开环结构模拟移动床色谱装置的操作压力如图5(B)所示。图5表明，在相同条件下，本发明与现有装置相比，操作压力可以降低一半左右。

本发明中涉及的阀门并不仅限于上述旋转阀、开关阀、单向阀的配套使用形式，也可以是这些阀门的不同组合。举例来说，图2中的一组开关阀V11、V12、V13、V14、V15、V16、V17、V18可以用一个八流路的旋转阀替代。再举例来说，旋转阀的流路数目是有限的，一般来说不会超过24路，因此当填充柱的总数较多时，就有必要将两个或多个旋转阀串联起来使用，比如将两个16路的旋转阀串联起来作为一个复合的旋转阀来使用，就可以满足31根填充柱模拟移动床色谱装置的要求。

本发明中涉及的旋转阀，适宜采用瑞士Valco Instruments Co.Inc.公司生产的SD结构多位阀。需要进一步说明的是，旋转阀的流路一般来说有4路、6路、8路、10路、12路、16路等选项，因此当旋转阀的流路数目大于填充柱的总数时，将多余的流路堵死即可正常使用。举例来说，8流路的旋转阀堵死1流路后，就可正常应用于由7根填充柱构成的模拟移动床色谱装置中。

本发明中涉及的填充柱，适宜采用动态轴向压缩柱或静态轴向压缩柱，使填充柱的柱效保持稳定，也便于在工业放大时解决柱效随柱径增大而降低的问题。但是在填充柱的柱径较小或对柱效的要求不是很高时，也可以使用没有轴向压缩功能的普通填充柱，也就是柱两端直接用法兰或柱头螺丝密封、填料装填高度固定的填充柱，以节省装置的成本。

本发明中涉及的填充柱的填料，并不仅限于手性固定相，也可以是硅胶、活性炭、活性氧化铝、沸石分子筛、吸附树脂、离子交换树脂等各种吸附分离用固体填充剂。

本发明并不仅限于用来拆分手性药物或手性药物中间体，也可以用来分离精制生物化工与精细化工等领域的小批量高附加值产品(比如蛋白质、多肽、氨基酸、抗生素、香精香料、精细化学品、植物提取物、动物提取物等)，还可以用来分离石油化工与食品工业等领域的大宗产品(比如混合芳烃的分离、玉米糖浆中果糖的分离等)。

上述具体实施方式用来解释说明本发明，仅为本发明的优选实施例而已，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明作出的任何修改、等同替换、改进等，都落入本发明的保护范围。

Claims

1、一种采用双开环结构降低操作压力的模拟移动床色谱装置，它包括4根以上的填充柱，由前一根填充柱的出口端与后一根填充柱的进口端经单向阀或开关阀依次连接，最后一根填充柱的出口端与第一根填充柱的进口端经单向阀或开关阀连接而成；其特征在于：每根填充柱的进口端分别通过四个旋转阀对应流路口或四个对应开关阀与洗脱液入口管路、进样液入口管路、萃取液循环入口管路、残余液循环入口管路连接；每根填充柱的出口端分别通过二个旋转阀对应流路口或二个对应开关阀与萃取液出口管路、残余液出口管路连接；萃取液出口管路的出口端分成两路，一路接入萃取液罐，另一路经萃取液循环泵后接入萃取液循环入口管路；残余液出口管路的出口端分成两路，一路接入残余液罐，另一路经残余液循环泵后接入残余液循环入口管路；洗脱液罐依次经第一在线脱气机、洗脱液泵、第一过滤器后接入洗脱液入口管路；进样液罐依次经第二在线脱气机、进样液泵、第二过滤器后接入进样液入口管路。

2、根据权利要求1所述的一种采用双开环结构降低操作压力的模拟移动床色谱装置，其特征在于：所述的填充柱为4～48根。

3、根据权利要求1所述的一种采用双开环结构降低操作压力的模拟移动床色谱装置，其特征在于：所述的填充柱为动态轴向压缩柱、静态轴向压缩柱或没有轴向压缩功能的填充柱。

4、根据权利要求1所述的一种采用双开环结构降低操作压力的模拟移动床色谱装置，其特征在于：所述的填充柱的填料为手性固定相、硅胶、活性炭、活性氧化铝、沸石分子筛、吸附树脂或离子交换树脂。