CN1775756A - N－氨基哌啶盐酸盐的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种N－氨基哌啶盐酸盐的制备工艺，该工艺由哌啶在酸性条件下与亚硝酸钠得到亚硝基哌啶；以还原剂将亚硝基哌啶还原，并以盐酸处理即得到目标化合物N－氨基哌啶盐酸盐。该工艺中每步反应时间较短，反应条件温和，常温常压反应即可，后处理非常容易，无需柱层析，是一种操作简便、经济、实用的合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种N-氨基哌啶盐酸盐的制备工艺
背景技术
N-氨基哌啶盐酸盐是化合物“利莫那班(Rimonabant)”合成中不可缺少的中间体。利莫那班是一种大麻酯受体拮抗剂(CannabinoidRECEPTOR Antagonists)。利莫那班阻断CB1受体的作用，该受体是内大麻素(EC)系统的一部分。EC系统是在90年代初期对大麻中的神经活性物质四氢大麻酚进行研究时发现的。EC系统如果被过度激活，可以作用在中枢神经系统，继而增加食欲、摄食及对尼古丁的依赖。另外，EC系统的过度激活还可以作用在周围组织，使得脂肪在脂肪细胞中大量堆积，从而增加体重。利莫那班可抑制过度兴奋的EC系统，在肥胖患者中起到减轻体重，减少腰围，改善血脂和血糖代谢的作用。利莫那班还有助于戒烟，并且可以预防戒烟后的体重增加。这些有益的作用，可以改善心血管危险因素，尤其是有助于代谢综合征的控制。利莫那班的结构式为：
目前已有许多关于N-氨基哌啶盐酸盐合成方法的文献和专利报道。欧洲专利Eur.Pat.Appl.Ep 850930和845438等均报道了该化合物的合成。其中，欧洲专利Eur.Pat.Appl.Ep 850930报道的方法是利用盐酸肼与二醇反应得到1-氨基吡啶盐酸盐，再用钯/碳还原。此发明操作步骤并不是很复杂，但是反应时间比较长，且需要长时间加热。而欧洲专利Eur.Pat.Appl.Ep 845438需要较高的温度和压力，也需要很长的反应时间。
本发明提供一种操作简便、经济、实用的合成方法。本发明是由哌啶出发，只经历了亚硝化和还原两步操作，即得到了目标产物，每步反应时间较短，反应条件温和(多数时间常温常压反应即可)，后处理非常容易，无需柱层析。
发明内容
本发明目的在于，提供一种N-氨基哌啶盐酸盐的制备工艺，该工艺由哌啶在酸性条件下与亚硝酸钠得到“亚硝基哌啶”；以还原剂将亚硝基哌啶还原，并以盐酸处理即得到目标化合物N-氨基呱啶盐酸盐。该工艺中每步反应时间较短，反应条件温和(多数时间常温常压反应即可)，后处理非常容易，无需柱层析，是一种操作简便、经济、实用的合成方法。
本发明所述的N-氨基哌啶盐酸盐的制备工艺，该工艺是由哌啶在酸性条件下与亚硝酸钠得到亚硝基哌啶，再以还原剂将亚硝基哌啶还原，并以盐酸处理即得到目标化合物N-氨基哌啶盐酸盐，具体操作按下列步骤进行：
a、将原料哌啶溶于水中，在冰水浴冷却条件下，滴浓盐酸后，加入有机溶剂乙酸乙酯或氯仿或甲苯，将亚硝酸钠溶于水中，滴入反应液中，冰水浴中继续搅拌30分钟，再补加亚硝酸钠水溶液，滴入反应液中，自然升至室温搅拌，反应2-3小时，反应颜色由绿色转为黄色，中止反应；反应液静置分层，水层用有机溶剂乙酸乙酯或氯仿或甲苯反萃2次，合并有机层，用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得化合物亚硝基哌啶；方程式表示如下：
b、将还原剂四氢铝锂和有机溶剂四氢呋喃或乙醚制成悬浊液，将亚硝基哌啶溶于无水四氢呋喃或乙醚中，缓慢滴加入反应液中，然后撤去冰浴，室温搅拌，反应完毕慢慢滴加水中止反应，过滤，减压蒸去有机溶剂得到水层，水层以盐酸酸化后，浓缩蒸去水，用乙醇/乙酸乙酯重结晶，即得到N-氨基哌啶盐酸盐化合物。
或将还原剂铁、盐酸和水加热煮沸活化后，加入亚硝基哌啶，回流4-5小时，水层加入稀盐酸直至酸性，用有机溶剂萃取2次，将水层蒸干得固体，用乙醇/乙酸乙酯重结晶，即得到N-氨基哌啶盐酸盐化合物。以方程式表示如下：
具体实施方式
实施例1
将哌啶39.6ml，溶于40ml水中，冰浴冷却下，缓慢滴加浓盐酸85ml后，加入250ml有机溶剂乙酸乙酯，将亚硝酸钠27.6g溶于水中，滴入反应液中，滴加时间2小时，冰浴继续搅拌30分钟，再将13.8g亚硝酸钠溶于水中，滴入反应液中；自然升至室温搅拌，反应2小时后，反应颜色由绿色转为黄色，中止反应，分层，水层用乙酸乙酯反萃2次，合并有机层，用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得化合物亚硝基哌啶38.7g黄色油状液体，收率84.8％；
干燥的250ml单口瓶中，冰浴下加入无水四氢呋喃50ml和四氢铝锂1.14g，将化合物亚硝基哌啶2.28g溶于无水四氢呋喃50ml中，缓慢滴加入反应液中后，撤去冰浴，室温搅拌过夜，反应完毕慢慢滴加水中止反应，至反应液中固体由灰色转为白色为止，过滤(加硅藻土助滤)，减压蒸去有机溶剂，水层加入5％稀盐酸直至酸性，用乙酸乙酯萃取2次，将水层蒸干得固体，用乙醇/乙酸乙酯重结晶，即得N-氨基哌啶盐酸盐化合物1.5g，收率55.2％。
实施例2
将哌啶120ml溶于120ml水中，冰浴冷却下，缓慢滴加浓盐酸260ml后，加入750ml有机溶剂氯仿，将亚硝酸钠82.8g溶于水中，滴入反应液中，滴加时间1小时40分，冰浴继续搅拌30分钟，再将41.6g亚硝酸钠溶于水中，滴入反应液中；自然升至室温搅拌，反应2.5小时后，反应颜色由绿色转为黄色，中止反应，分层，水层用氯仿反萃2次，合并有机层，用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得化合物亚硝基哌啶115.8g黄色油状液体，收率83.49％；
干燥的1000ml单口瓶中，冰浴下加入乙醚150ml和四氢铝锂3.42g，将化合物亚硝基哌啶6.84g溶于乙醚150ml中，缓慢滴加入反应液中后，撤去冰浴，室温搅拌过夜，反应完毕慢慢滴加水中止反应，至反应液中固体由灰色转为白色为止，过滤(加硅藻土助滤)，减压蒸去有机溶剂，水层加入5％稀盐酸直至酸性，用氯仿萃取2次，将水层蒸干得固体，用乙醇/乙酸乙酯重结晶，即得N-氨基哌啶盐酸盐化合物4.4g，收率53.9％。
实施例3
将哌啶39.6ml，溶于40ml水中，冰浴冷却下，缓慢滴加浓盐酸85ml后，加入250ml有机溶剂甲苯，将亚硝酸钠27.6g溶于水中，滴入反应液中，滴加时间2小时，冰浴继续搅拌30分钟，再将13.8g亚硝酸钠溶于水中，滴入反应液中；自然升至室温搅拌，反应3小时后，反应颜色由绿色转为黄色，中止反应，分层，水层用甲苯反萃2次，合并有机层，用饱和食盐水洗1次；无水硫酸钠干燥，浓缩至干得化合物亚硝基哌啶38.7g黄色油状液体，收率84.8％；
干燥的250ml单口瓶中，加入铁屑1.68g、浓盐酸0.5ml和水20ml，加热煮沸活化15分钟，将化合物亚硝基哌啶2.28g，0.02mol缓慢滴加入反应液中后，回流4-5小时，冷却，过滤除去铁泥，滤液中补加盐酸至pH为2-3，用甲苯萃取2次，将水层蒸干得固体，用乙醇/乙酸乙酯重结晶，即得N-氨基哌啶盐酸盐化合物1.12g，收率41.2％。
Claims (1)
1、一种N-氨基哌啶盐酸盐的制备工艺，其特征是，哌啶在酸性条件下与亚硝酸钠得到亚硝基哌啶，再以还原剂将亚硝基哌啶还原，并以盐酸处理即得到目标化合物N-氨基哌啶盐酸盐，具体操作按下列步骤进行：
a、将原料哌啶溶于水中，在冰水浴冷却条件下，滴浓盐酸后，加入有机溶剂乙酸乙酯或氯仿或甲苯，将亚硝酸钠溶于水中，滴入反应液中，冰水浴中继续搅拌30分钟，再补加亚硝酸钠水溶液，滴入反应液中，自然升至室温搅拌，反应2-3小时，反应颜色由绿色转为黄色，中止反应；反应液静置分层，水层用有机溶剂乙酸乙酯或氯仿或甲苯反萃2次，合并有机层，用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得化合物亚硝基哌啶；
b、将还原剂四氢铝锂和有机溶剂四氢呋喃或乙醚制成悬浊液，将亚硝基哌啶溶于无水四氢呋喃或乙醚中，缓慢滴加入反应液中，然后撤去冰浴，室温搅拌，反应完毕慢慢滴加水中止反应，过滤，减压蒸去有机溶剂得到水层，水层以盐酸酸化后，浓缩蒸去水，用乙醇/乙酸乙酯重结晶，即得到N-氨基哌啶盐酸盐化合物。
或将还原剂铁、盐酸和水加热煮沸活化后，加入亚硝基哌啶，回流4-5小时，水层加入稀盐酸直至酸性，用有机溶剂萃取2次，将水层蒸干得固体，用乙醇/乙酸乙酯重结晶，即得到N-氨基哌啶盐酸盐化合物。
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