CN1772750A

CN1772750A - （r）－n－（3－氟－4－吗啉苯基）－噁唑酮－5－甲基醇制备工艺

Info

Publication number: CN1772750A
Application number: CN 200510048548
Authority: CN
Inventors: 黄强; 李华; 牛柏林; 班春兰
Original assignee: Zhengzhou University
Current assignee: Zhengzhou University
Priority date: 2005-11-15
Filing date: 2005-11-15
Publication date: 2006-05-17

Abstract

本发明公开了利奈唑烷制备工艺，其步骤为吗啉和3，4－二氟硝基苯缩合；在铁催化剂的作用下还原成3－氟－4－吗啉苯胺，再经光气酰化为3－氟－4－吗啉苯异腈酸酯；与(R)－缩水甘油丁酸酯环化生成(R)－N－(3－氟－4－吗啉苯基)－噁唑酮－5－甲基丁酸酯；常温下和甲醇钠反应生成(R)－N－(3－氟－吗啉苯基)－噁唑酮－5－甲基醇。从该步反应向下合成步骤和原来的合成路线一样。最终可以得到Linezolid。本发明的优越性在于：改进后的工艺工序简单，反应温和。在选用催化剂方面，普遍使用如碳酸钠、铁粉等易得、且价格便宜的催化剂。避免使用价格昂贵的原料如苄基氯甲酸酯。因而大大降低了生产成本，更有利于工艺生产。

Description

(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇制备工艺

(一)技术领域

本发明涉及药物中间体的制备新工艺，具体为抗菌类药物Linezolid合成过程中所涉及的重要中间体(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇的合成新工艺。

(二)背景技术

(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇(以下称之为噁唑酮)是新一代抗菌药(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧代-噁唑-5-甲基-乙酰胺(以下称之为Linezolid即利奈唑烷)在合成过程中所涉及到的重要中间体。

Linezolid是一种最新的全合成化学抗菌药物，化学名称为(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧代-噁唑-5-甲基-乙酰胺。它是20世纪90年代由pharmacia∝Upjohn公司，首先研制成功并于2000年在美国已批准上市的。Linezolid是第一个应用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药，该药结构和作用机制独特，不易产生耐药性。具有广谱抗菌、毒性小、高度有效之特点。特别对其它抗菌物不能有效拟制的细菌，如甲氧西林耐药金葡萄(MRSA)，耐青霉素肺炎球菌，耐万古霉素肠球菌等有良好的抗菌效果。

Linezolid从早期来抑制革兰氏阳性菌蛋白质的合成。作为第一类阻止早期革兰氏阳性菌蛋白质合成的抗生素。Linezolid有着广阔的发展前景，Linezolid用于治疗耐多种药物的G⁺菌和结核杆菌感染。对耐万古酶素肠球菌(VRE)引起的菌血病，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的肺炎、皮肤感染，以及耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)引起的菌血病有良好的疗效，被认为是一种极具应用价值的新型抗菌剂。最近国内也开始了合成研究该药物抗菌谱广，抗菌活性强，细菌对这种药物与其它类合成药之间无交叉耐药性，而且还未发现病菌对此类药物的抗药性，因此，可以判定Linezolid将会在近年内被推广，并且会成为抗生素类的主打药物。目前世界上许多国家正在大力进行噁唑烷酮类药物的研究，因此研究(R)-N-(3-氟-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇合成的新工艺对我国噁唑烷类药物开发具有推动作用。

(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇化合物，是最终产物Linezolid即利奈唑烷合成过程中的重要中间体。目前最典型的合成方法也就是WO 95/07071专利中公开的Linezolid的合成方法的前4步方法。Linezolid的合成方法如下所述：

(1)3-氟-4-吗啉苯基的合成；

(2)3-氟-4-吗啉苯胺的合成；

(3)N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的合成；

(4)(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉)苯基-2-氧代-5-噁唑]甲基醇的合成；

(5)(R)-[3-(3‘-氟-4’-吗啉)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯的合成；

(6)(R)-[3-(3‘-氟-4’-吗啉)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮化合物的合成；

(7)Linezolid的合成。

反应式如下：

吗啉 3，4-二氟硝基苯 3-氟-4-吗啉硝基苯 3-氟-4-吗啉苯胺

N-苄甲酸酯基-3-氟-4-吗啉苯胺

(R)-N-(3-氯-4-吗啉苯基)-噁唑酮甲基醇

(R)-N-(3-氯-4-吗啉苯基)-噁唑酮基甲基叠氮

(R)-N-(3-氯-4-吗啉苯基)-噁唑酮基-甲基乙酰胺

该合成方法的主要缺陷在于：

1.原工艺路线较长，从工艺起始原料到最终的产品共经过七步反应，其中各步骤都要经过分离，提纯，干燥等工序。

2.原工艺原料难得，价格也较高。

3.原工艺中加氢还原是以10％的钯碳为催化剂，价格较高；环化反应要求温度为-78℃，反应条件严格。

(三)发明内容

缩上所述开发高效、成本低的工艺路线是非常有必要的，本发明的目的在于提供合(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇的制备新工艺。现将改进后的工艺路线简述如下：

以吗啉和3，4-二氟硝基苯为原料，在有机相中反应缩合成3-氟-4-吗啉硝基苯；

以铁粉为催化剂，以水为供氢剂在酸性环境中，用所述缩合生成的3-氟-4-吗啉硝基苯还原成3-氟-4-吗啉苯胺；

以光气为酰化剂，将上述还原得到3-氟-4-吗啉苯胺酰化，得到3-氟-4-吗啉苯异腈酸酯；

在无水情况下，将光气酰化形成的3-氟-4-吗啉苯异腈酸酯与(R)-缩水甘油丁酸酯在有机相反应生成(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-2氧代-噁唑酮-5-甲基丁酸酯；

以上述酯化—环化生成的(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-2氧代-噁唑酮-5-甲基丁酸酯，在常温下和甲醇钠反应生成(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇。

由于(R)-N-(3-氟-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇单独存在没有什么意义，其主要作用就是作为合成Linezolid的中间体。其上所述也可以作为合成Linezolid的前期工艺，以后的工艺步骤与公知技术的一致。

本发明的优越性在于：改进后的工艺工序简单，反应温和。在选用催化剂方面，普遍使用如碳酸钠、铁粉等易得、且价格便宜的催化剂。避免使用价格昂贵的原料如苄基氯甲酸酯。因而大大降低了生产成本，更有利于工艺生产。

(四)具体实施方式

(1)缩合：以吗啉和3，4-二氟硝基苯为原料，以Na₂CO₃为催化剂反应生成3-氟-4-吗啉硝基苯；

(2)还原——酰化：3-氟-4-吗啉硝基苯在催化剂铁粉和以水为供氢剂的作用下还原成3-氟-4-吗啉苯胺；

(3)3-氟-4-吗啉苯胺，在无水的情况下然后经光气酰化得3-氟-4-吗啉苯异腈酸酯：

(4)腈酸酯化(缩合)：3-氟-4-吗啉苯异腈酸酯与(R)-缩水甘油丁酸酯在无水的情况下环化生成(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基丁酸酯；

(5)环化等：(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基丁酸酯常温下和甲醇钠反应生成(R)-N-(3-氟-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇。从该步反应向下合成步骤和原来的合成路线一样。最终可以得到Linezolid利奈唑烷。

主要实验仪器：KDM调温电热套，电动搅拌机，数显调节仪，接触调压器，恒温磁力搅拌器，电子天平，真空干燥箱，真空泵，超级恒温水浴，旋转式蒸发仪，紫外可见分光光度计，红外分光光度计，核磁共振仪，元素分析仪，数字熔点仪。

实验药品：吗啉，3.4-二氟硝基苯(天津市科密欧化学试剂开发中心)，四氯甲烷，20％发烟浓硫酸，甲苯，(R)-缩水甘油丁酸酯，溴化锂，无水碳酸钠，亚硫酸氢钠，氯化铵，盐酸均为分析纯。

实施例：

(1)合成3-氟-4-吗啉硝基苯：

将20ml 3，4-二氟硝基苯(0.18mol)溶于50mL C₂H₅OH中并在溶液中加入0.5g无水Na₂CO₃。将19ml(0.20mol)吗啉用50mL C₂H₅OH稀释后加入以上溶液，在回流状态下(t＝79℃)反应6h，反应液为微橙黄色。冷却后过滤，得黄色固体，将母液蒸馏，得到少量橙色固体，固相合并，用120ml水洗涤两次，真空干燥50min(真空度0.95，t＝85℃)得黄色固体33.1g。将以上固体用乙酸乙酯重结晶后，放于黑暗处保存，以防变色，收率为81.11％，在显微镜在观察为黄色片状透明晶体，在数字熔点测定仪测定熔点为mp111.7-112.5℃。(文献值mp 111-112℃)

收率：91.11％

(2)合成3-氟-4-吗啉苯胺

在200ml水中加入10g还原铁粉，0.5gNH₄Cl，4ml浓HCl(36％)加热至98℃，加入5g3-氟-4-吗啉硝基苯，反应1小时后，再加入3g3-氟-4-吗啉硝基苯，1小时后第三次加入2g，补加1.5g铁粉和少许氯化铵，控温在98℃，搅拌状态下反应3小时，调PH＝9，再加入1.5活性碳脱色，10min后停止搅拌，进行热过滤，抽滤所用布氏漏斗先预热，防止产品在漏斗上结晶，抽滤瓶内加入少许抗氧化剂NaHSO₃。抽滤所得母液冷却至室温，有大量白色结晶出现，用100ml乙酸乙酯萃取收集有机相，再用50ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水碳酸钠干燥后真空蒸馏，得6.8g白色固体，收率78.84％，熔点120-121℃，将产品密封干燥后保存，防止吸水及氧化。

3-氟-4-吗啉苯胺的收率78.84％。

(3)合成3-氟-4-吗啉苯异腈酸酯：

向30ml甲苯溶液中通入光气30min，使溶液中光气饱和。分四批加入3-氟-4-吗啉苯胺，每次加入3-氟-4-吗啉苯胺的量为0.5g，在搅拌状态下通入光气，每批低温(0-5℃)下反应1h，反应液为乳白色，然后缓慢升温至70℃反应4-5h，停止通入光气。通入氮气30min赶走反应器中剩余的光气，停止加热。真空蒸馏得棕色液体0.873g，收率62.11％。(粗品)

3-氟-4-吗啉苯异腈酸酯的收率62.11％

(4)合成(R)-N-(3-氟-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇

将0.1gLiBr和0.03g三丁基氧化磷加入到5ml甲苯中，回流1h，然后冷却到30-40℃。先加入0.25g3-氟-4-吗啉苯异腈酸酯，然后加入0.144gR-缩水甘油丁酸酯和5ml的甲苯。在80℃下反应7h，停止反应。真空蒸馏除去甲苯。干燥、储存，直接用于下一步反应。

将10毫升甲醇钠溶于20毫升甲醇中，将0.5g(R)-N-(3-氟-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基丁酸酯加入到甲醇钠溶液中，室温搅拌2小时，停止反应，滴加1-2滴水除去剩余的甲醇钠。过滤得亮紫色固体，用体积比为1∶1的乙酸乙酯和正己烷洗涤得白色固体。干燥，称重。

原工艺路线有以下特点：

(1)原工艺路线中3-氟-4-吗啉硝基苯的制备是以二异丙基乙基胺为催化剂，回流状态下反应。二异丙基乙基胺用量大，3，4-二氟吗啉硝基苯与催化剂二异丙基乙基胺几乎1∶1(moL)。二异丙基乙基胺价格较Na₂CO₃高出很多。

(2)原工艺路线中原工艺路线中3-氟-4-吗啉硝基苯的还原是以钯碳(pd/c)为催化剂，以甲酸胺为供氢剂的，其成本较高。

(3)原工艺路线中N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的合成，使用氯甲酸苄酯。氯甲酸苄酯价格很高，且不易购得。

(4)原工艺路线中(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉)苯基-2-氧代-5-噁唑]甲基醇的合成，反应温度-78℃，反应条件苛刻工业上不宜实现。

新工艺路线特点：

(1)新工艺路线中3-氟-4-吗啉硝基苯的制备是以Na₂CO₃为催化剂。Na₂CO₃价格较低，使用量少，反应的成本降低了很多。

(2)新工艺路线中3-氟-4-吗啉硝基苯的还原是以Fe为催化剂，还原铁粉作催化剂，以水为供氢剂，大大降低了反应的成本，但反应后铁泥要进行处理。

(3)新工艺路线中改变了工艺路线，取消了原工艺路线中N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的合成，改成了经光气酰化得3-氟-4-吗啉苯异腈酸酯，再与(R)-缩水甘油丁酸酯环化生成(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基丁酸酯。本工艺路线中的环合得到噁唑酮的反应条件是在甲苯回流温度(t＝80℃)，相比之下，本工艺合成要易控制得多(原有工艺的环化得到噁唑酮环是-78℃条件下反应)。光气与氯甲酸苄酯相比价格要低数十倍。

本工艺路线中酰氯反应参加反应的光气是剧毒气体。操作一定要注意安全。而且酰氯反应要求无水反应，所得产品在进下步反应时也要求无水，以防分解。

(4)新工艺路线中得到的linezolid中间体R-N-[3-(3-氟-4-吗啉)苯-2-氧-5-噁唑酮]甲基丁酸酯，此丁酸酯不必分离提纯，直接可进行下步反应，在常温条件下与甲醇钠反应生成白色固态(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉)苯-2-氧-5-噁唑酮]甲醇。

(5)与原有工艺路线相比，本工艺路线合成步骤增加了一步，但整体的反应条件温和，反应成本低。新工艺合成路线中反应温和，所用催化剂价格低廉，成本低。

各步骤实验结果：

(1)3-氟-4-吗啉硝基苯：

状态：黄色晶体。熔点：111.7-112.5℃。反应收率：91.11％。结构鉴定(红外，核磁，紫外)。

(2)3-氟-4-吗啉硝苯胺：

状态：白色晶体。熔点：120-121℃。反应收率：78.84％。薄层分析：Rf＝0.43(层析液为v/v＝2/3的环己烷/乙酸乙酯溶液)。结构鉴定(红外，核磁，紫外)：

(3)3-氟-4-吗啉苯异腈酸酯：

反应收率：62.11％。薄层分析：Rf＝0.92(层析液为v/v＝2/1.5的环己烷/乙酸乙酯溶液)。

(4)(R)-N-(3-氟-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇：

状态：白色晶体或浅黄色晶体。熔点：110℃。反应收率：53.1％。

Claims

1.(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇制备工艺，其特征在于由下述步骤完成：

2.根据权利要求1所述的(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇制备工艺，其特征在于所述吗啉与3，4-二氟硝基苯缩合反应中所用的催化剂为Na₂CO₃。

3.根据权利要求1所述的(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇制备工艺，其特征在于所述的酸性环境为浓盐酸与NH₄Cl形成的。

4.根据权利要求1所述的(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇制备工艺，其特征在于3-氟-4-吗啉硝基苯形成3-氟-4-吗啉苯胺反应过程中，3-氟-4-吗啉硝基苯是分批加入的。

5.根据权利要求1所述的(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇制备工艺，其特征在于光气酰化反应过程中光气是分批通入的。