CN1758906B - 改善肥胖症的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于一种含有染料木黄酮、用于改善或治疗肥胖症的组合物，所述染料木黄酮能加速肉毒碱棕榈酰转移酶1(CPT-1)的表达。具体地说，本发明的组合物含有染料木黄酮和肉毒碱，所述染料木黄酮加速脂肪酸脂解关键酶CPT-1的表达，所述肉毒碱将脂肪酸转运至线粒体中并加速脂肪酸氧化过程中的脂肪氧化。

Description

改善肥胖症的组合物
技术领域
本发明是关于一种含有染料木黄酮、用于改善或治疗肥胖症的组合物，所述染料木黄酮能加速肉毒碱棕榈酰转移酶1(Carnitine PalmitoylTransferase-1)(以下简称“CPT-1”)的表达。具体地说，本发明的组合物含有染料木黄酮和肉毒碱，所述染料木黄酮加速脂肪酸脂解关键酶CPT-1的表达，所述肉毒碱将脂肪酸转运至线粒体中并加速脂肪酸氧化过程中的脂肪氧化。
背景技术
肥胖症是由能量摄入量和消耗量失衡引起的一种代谢紊乱状态，由此产生的未被消耗的多余能量作为脂肪积累起来，导致体内脂肪异常增长。肥胖症是东西方国家普遍存在的重要健康问题，据报道，大约30-40％的人有肥胖问题。肥胖引发应激反应，并且是高血压、高血脂、动脉硬化、心脏病、糖尿病等类似疾病的重要诱因。
肥胖症的诱因有很多，例如高脂肪和高热量的食品、缺乏锻炼、内分泌系统紊乱或者病理问题。另外，遗传因素很重要，其重要性可从下列事实估量出来：肥胖症在与遗传因素相关的某个家族中频繁发生。据报道，遗传因素对肥胖症的影响至少占30-50％。
世界范围内已经广泛展开了对治疗和预防肥胖症的方法或疗法的研究和调查。现有的方法包括减少食物摄入量以减少能量的节食疗法，增加能量消耗的锻炼疗法，诸如切除部分内脏器官或抽脂的外科手术疗法，以及使用代谢增强剂、食欲抑制剂或消化/吸收抑制剂的药物疗法。但是令人满意的方法仍未见报道，上述的方法存在副作用，例如溜溜球效应——停止治疗之后，肥胖症变得更加严重；节食疗法引起营养不均衡；或者免疫力下降导致的感染。特别是药物疗法引起的抑郁、失眠、消化不良或其它类似现象。因此亟需发明一种安全、有效、无副作用的治疗和预防肥胖症的方法。
鉴于许多疾病都由肥胖症引起，减少机体脂肪比简单地降低体重更重要。因此，亟待寻求一种减少体内脂肪积累并加速脂肪氧化的方法。在此情况下，加速脂肪β氧化的方法成为治疗肥胖症的主要靶标。在这类方法中，控制CPT-1的表达可以实现加速脂肪酸的氧化。所述CPT-1是决定脂肪酸β氧化反应速度的酶。迄今为止，通过加速CPT-1的表达以增加脂肪氧化，从而达到抑制肥胖目的的方法尚未得到广泛研究(McCarty，Medical Hypotheses57(3)：324-336，2001)。
发明内容
本发明的发明人研究寻找加速CPT-1表达的天然物质，所述CPT-1酶为脂肪酸氧化反应的限速酶，结果发现一种大豆异黄酮——染料木黄酮能加速CPT-1的表达，并且口服无副作用，能减少肥胖，并最终完成本发明。
此外，发明人还发现，将在脂肪酸往线粒体内转运中起重要作用的L-肉毒碱加入到含有染料木黄酮的组合物中，能够得到加速CPT-1表达的协同效应。
因此，本发明的目的是提供一种治疗肥胖症的组合物，该组合物能够加速CPT-1的表达而加速机体脂肪的氧化代谢，所述CPT-1为脂肪氧化的限速酶。
本发明提供了一种治疗肥胖症的组合物，该组合物含有染料木黄酮和L-肉毒碱，所述染料木黄酮是一种大豆异黄酮，能加速脂肪酸脂解关键酶肉毒碱棕榈酰转移酶1(CPT-1)的表达，所述肉毒碱在将脂肪酸转运至线粒体过程中起重要作用，并加速脂肪酸氧化。
下面详细描述本发明。
肥胖症起因于脂肪积累并与遗传因素有关，脂肪积累是由摄入和消耗的营养能量不均衡以及新陈代谢紊乱所造成的，所述新陈代谢紊乱包括脂肪氧化酶的内分泌量低、脂肪氧化酶——瘦素(Leptin)分泌量低、肾上腺素受体问题。
脂肪酸是一种脂肪组分，在细胞内经过β氧化、三羧酸(TCA)循环和氧化磷酸化作用转化为可被用做能量的形式，同时消耗大量氧气并产生三磷酸腺苷(ATP)。但是脂肪酸分子大而不能穿过线粒体膜。从血液转运至细胞液中的这些长链脂肪酸虽然不能直接通过线粒体膜，但是可以经过下列3步酶促反应而渗透到线粒体中：
1、在存在于线粒体外膜上的酰基辅酶A合成酶作用下，细胞液中的长链脂肪酸的羧基和辅酶A(Co-A)的巯基之间反应，形成硫羟酸酯。上述所形成的脂酰辅酶A具有和乙酰辅酶A一样的高能化合物性质。
2、脂酰辅酶A酯不能通过线粒体内膜。为了将脂肪酸转运至线粒体内部，存在于线粒体内膜外表面的CPT-1催化脂酰基团与Co-A中的肉毒碱发生酯交换反应。上述所形成的脂酰肉毒碱酯通过酰基肉毒碱/肉毒碱转运载体，易化扩散到线粒体基质中。
3、脂酰肉毒碱在肉毒碱脂酰转移酶II催化下形成脂酰辅酶A。
脂肪酸经过上述三步酶促反应转移至线粒体基质中，并经β氧化转化为乙酰辅酶A，最终经柠檬酸循环转化为电子和CO2。上述电子通过呼吸链过程生成ATP(Lehninger等人，Principles of Biochemistry：479-505，1993)。
本发明的染料木黄酮是加速CPT-1表达以促进脂肪氧化的主要成分，并由下列结构式1表示。
结构式1
染料木黄酮
染料木黄酮是一种在大豆中含有的异黄酮，具有双酚环作为化学主链。以糖苷形式存在的异黄酮被体内的葡糖苷酶转化为糖苷配基形式如染料木黄酮或黄苷元(daidzein)。大豆异黄酮具有与雌激素相似的结构和功能，因此被报道为一种植物雌激素，而且大豆异黄酮还具有多种生理作用，如改善更年期紊乱(Albertazzi等人，Obstet Gynecol 91(1)：6-11，1998，Anderson等人，Public Health Nutr 2(4)：489-504，1999)、治疗骨质增生(Scheiber等人，Menopause 6(3)：233-241，1999)、降低胆固醇(Potter等人，Am J Clin Nutr 68(6suppl)：1375S-1379S，1998)、抗癌作用(Messina等人，Nutr Cancer 21(2)：113-131，1994)。尤其是有报道指出，染料木黄酮在细胞内抑制蛋白酪氨酸激酶的活性从而阻断多种生长因子信号，并且抑制异构酶的活性从而直接抑制细胞的增殖(Murkies等人，J Clin Endocrinol Metab 83(2)：297-303，1998)。异黄酮的抗氧化作用已经被多种体内或体外实验所证实，例如，抑制脂肪氧化酶的活性，抑制过氧化氢或超氧阴离子的产生，以及增强诸如过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶等抗氧化酶的活性(Cai和Wei，Nutri Cancer 25(1)：1-7，1996)。
以该组合物的总重量为基准，本发明的组合物含有0.001-30重量％的染料木黄酮。
此外，本发明治疗肥胖症的组合物可以含有与染料木黄酮作用相似的其它异黄酮，例如黄苷元或黄豆黄素(glycitein)。
肉毒碱是β-羟基-γ-三甲铵丁酸的通用名，在脂肪氧化中起作用，肉毒碱还在将具有10个以上碳原子的长链脂肪酸从线粒体外膜转运至线粒体内基质的过程中起重要作用，并由下列结构式2表示。
结构式2
Figure G200380110196XD00051
L-肉毒碱
如上所述，L-肉毒碱是将脂肪氧化产生能量的一种重要成分，它在肝或肾中合成并在肉类中普遍存在。L-肉毒碱不足时，线粒体中的脂肪酸浓度变低，结果产生的能量也有所下降。另外还有报道指出，以L-肉毒碱为底物的CPT-1在脂肪酸氧化反应中起限速酶作用(Eaton，Prog Lipid Res 41(3)：197-269，2002)。
以组合物的总重为基准，本发明的组合物含有0.001-50重量％的L-肉毒碱。
总之，本发明提供了一种治疗肥胖症的组合物，该组合物含有如结构式1所示的染料木黄酮和如结构式2所示的L-肉毒碱，该组合物可以加速脂肪细胞中脂肪的氧化，而且可以口服。
本发明的组合物还可以含有本领域常用的其它组分。所述组合物可以用作配制成如下形式的保健食品或药品：片剂、胶囊、软胶囊、珠剂(beads)、颗粒剂、饮剂、条形食物(diet bars)、巧克力、饴糖、点心(snacks)等。
附图说明
图1显示了染料木黄酮和L-肉毒碱对雄性SD大鼠脂肪细胞中脂肪的氧化作用；
图2a为RNA印迹(northern blotting)测试法，显示使用本发明的组合物加速肝中CPT-1的表达，
A：高脂肪饲料，
B：高脂肪饲料+L-肉毒碱(0.2％)，
C：高脂肪饲料+染料木黄酮(0.2％)，
D：高脂肪饲料+L-肉毒碱(0.2％)+染料木黄酮(0.2％)，
E：高脂肪饲料+染料木黄酮(0.4％)；
图2b为光密度分析图，显示使用本发明的组合物加速肝中CPT-1的表达，
HFD：高脂肪饲料，
CA：L-肉毒碱，
GE：染料木黄酮。
具体实施方式
下面通过实验实施例和配方实施例更加详细地描述本发明，但是本发明的范围并不仅限于实施例。描述这些实验实施例和配方实施例是为了解释本发明，本领域技术人员清楚本发明的范围不限于这些实施例。实验实施例和配方实施例中数量单位是重量％。
参考实施例1
将从雄性SD大鼠分离出的附睾脂肪组织切成小块，并加入0.1％胶原酶(DMEM培养液中，未加酚红)，在37℃培养2小时后，过滤得到脂肪细胞。
实验实施例1雄性SD大鼠脂肪细胞内中性脂肪氧化的加速
为了证实雄性SD大鼠脂肪细胞内中性脂肪氧化的加速，使用在参考实施例1中得到的脂肪细胞进行实验。对照组在不含本发明组合物(实验材料)的培养基中培养。实验实施例中，染料木黄酮和/或L-肉毒碱的加入量为10微摩尔单位。通过将对照组数据转换成100％，相对地计算结果。通过测定从脂肪细胞析出到培养基中的丙三醇的浓度，可以确定脂肪的氧化程度。
通过向脂肪细胞中加入含有0.5％牛血清白蛋白(BAS)且不含脂肪酸的无色达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(DMEM(Dulceco’s modified eaglesmedium))，制备细胞培养物，使用该细胞培养物进行实验。采用购自Sigma公司(美国密苏里州圣路易St.Louis，MO，U.S.A)的GPO-trinder试剂盒用颜色反应方法测定丙三醇的量，使用酶联免疫分析测读仪(ELISA reader)测定540纳米下的吸光值。
如图1所示，与对照组相比，当单独使用染料木黄酮和L-肉毒碱时，脂肪酸氧化量分别增长到1.92倍和2.07倍；当联合使用染料木黄酮和L-肉毒碱时，脂肪酸氧化量增长到2.7倍。
实验实施例2
为了证实本发明的组合物对由饲喂高脂肪饲料引起的肥胖动物中的脂质代谢的作用，选择白化雄性Sprague-Dawley大鼠模型。为了证实染料木黄酮、黄苷元和黄豆黄素对高脂肪饲料诱导的肥胖症的作用，选择6周龄的大鼠适应一周，每实验组分配12只大鼠。实验组如下：(1)正常脂肪饲料；(2)高脂肪饲料；(3)高脂肪饲料+0.2％染料木黄酮；(4)高脂肪饲料+0.2％L-肉毒碱；(5)高脂肪饲料+0.2％染料木黄酮+0.2％L-肉毒碱；(6)高脂肪饲料+0.2％黄苷元；(7)高脂肪饲料+0.2％黄苷元+0.2％L-肉毒碱；(8)高脂肪饲料+0.2％黄豆黄素；(9)高脂肪饲料+0.2％黄豆黄素+0.2％L-肉毒碱，并且上述各组大鼠连续饲喂8周。基本实验饲料为纯化的AIN-93G配方饲料，所制备的高脂肪饲料中脂肪占总能量的36％(脂肪占饲料总量的18％)，所制备的正常脂肪饲料中脂肪占总能量的17％(脂肪占饲料总量的7％)。
表1
饲料的组成(克/千克饲料)
组别   正常饲料1)   高脂肪饲料   高脂肪饲料+0.2％染料木黄酮 高脂肪饲料+0.2％L-肉毒碱   高脂肪饲料+0.2％染料木黄酮+0.2％L-肉毒碱
  玉米粉   529.486   419.486   417.486   417.486   415.486
  酪蛋白   200.0   200.0   200.0   200.0   200.0
  蔗糖   100.0   100.0   100.0   100.0   100.0
  大豆油   70.0   180.0   180.0   180.0   180.0
  染料木黄酮   -   -   2.0   -   2.0
  黄苷元   -   -   -   -   -
  黄豆黄素   -   -   -   -   -
  L-肉毒碱   -   -   -   2.0   2.0
  纤维素   50.0   50.0   50.0   50.0   50.0
  矿物质混合物2)   35.0   35.0   35.0   35.0   35.0
  维生素混合物3)   10.0   10.0   10.0   10.0   10.0
  L-半胱氨酸   3.0   3.0   3.0   3.0   3.0
  cholinevitartalate 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
  叔丁基氢醌   0.014   0.014   0.014   0.014   0.014
  总能量(千卡)   3498   4502   4498   4498   4494
  组别   高脂肪饲料+0.2％黄苷元   高脂肪饲料+0.2％黄苷元+0.2％L-肉毒碱   高脂肪饲料+0.2％黄豆黄素   高脂肪饲料+0.2％黄豆黄素+0.2％L-肉毒碱
  玉米粉   417.486   415.486   417.486   417.486
  组别   高脂肪饲料+0.2％黄苷元   高脂肪饲料+0.2％黄苷元+0.2％L-肉毒碱   高脂肪饲料+0.2％黄豆黄素   高脂肪饲料+0.2％黄豆黄素+0.2％L-肉毒碱
  酪蛋白   200.0   200.0   200.0   200.0
  蔗糖   100.0   100.0   100.0   100.0
  大豆油   180.0   180.0   180.0   180.0
  染料木黄酮   -   -   -   -
  黄苷元   2.0   2.0   -   -
  黄豆黄素   -   -   2.0   2.0
  L-肉毒碱   -   2.0   -   2.0
  纤维素   50.0   50.0   50.0   50.0
  矿物质混合物2) 35.0 35.0 35.0 35.0
  维生素混合物3) 10.0 10.0 10.0 10.0
  L-半胱氨酸   3.0   3.0   3.0   3.0
  cholinevitartalate 2.5 2.5 2.5 2.5
  叔丁基氢醌   0.014   0.014   0.014   0.014
  总能量(千卡)   4498   4494   4498   4494
1)正常饲料：AIN-93G配方饲料
2)矿物质混合物：AIN-93G配方矿物质混合物(克/千克混合物)
3)维生素混合物：AIN-93G配方维生素混合物(克/千克混合物)
饲喂过程中，每周测量3次饲料消耗量和体重。饲喂过程结束之后，测量最终体重，体重变化如表2所示。
表2
  饲喂前(克)   饲喂后(克)   食物消耗量(克/天)
  正常饲料(n＝12)   176.1±11.3   404.9±24.4   27.1±4.5
  高脂肪饲料(n＝12)   175.0±15.4   480.1±17.5   24.8±7.6
  高脂肪饲料+0.2％染料木黄酮(n＝12)   174.6±22.5   433.5±19.4   26.5±3.8
  高脂肪饲料+0.2％L-肉毒碱(n＝12)   173.9±26.8   465.1±31.8   25.7±9.1
  高脂肪饲料+0.2％染料木黄酮+0.2％L-肉毒碱(n＝12) 175.9±16.8 411.1±23.3 25.8±6.1
  高脂肪饲料+0.2％黄苷元(n＝12)   174.3±10.2   441.3±19.4   26.8±4.1
  高脂肪饲料+0.2％黄苷元+0.2％L-肉毒碱(n＝12) 172.9±11.3 420.4±12.8 24.5±6.4
  高脂肪饲料+0.2％黄豆黄素(n＝12)   170.6±9.4   446.4±21.6   26.7±4.7
  高脂肪饲料+0.2％黄豆黄素+0.2％L-肉毒碱(n＝12) 176.7±13.7 424.8±19.4 25.1±2.4
如表2所示，大鼠体重在饲喂前互相之间不存在差别。然而，与高脂肪饲料对照组相比，饲喂染料木黄酮组的体重增加量小。此外，将染料木黄酮和L-肉毒碱一起饲喂的组的体重增加量更小。但是单纯饲喂L-肉毒碱组与高脂肪饲料对照组的体重增加量几乎相同。另外，与对照组比较，饲喂黄苷元和黄豆黄素代替染料木黄酮的两组的体重增加量也小。总之，由高脂肪饲料诱导出肥胖症的大鼠，可通过饲喂染料木黄酮抑制大鼠体重增加；当联合饲喂L-肉毒碱时，抑制体重增加的效果更加明显。为了进行比较，各测试组消耗的饲料量几乎相同。
实验实施例3
9组大鼠分别用正常脂肪饲料、高脂肪饲料、高脂肪饲料+0.2％染料木黄酮、高脂肪饲料+0.2％L-肉毒碱、高脂肪饲料+0.2％染料木黄酮+0.2％L-肉毒碱、高脂肪饲料+0.2％黄苷元、高脂肪饲料+0.2％黄苷元+0.2％L-肉毒碱、高脂肪饲料+0.2％黄豆黄素、高脂肪饲料+0.2％黄豆黄素+0.2％L-肉毒碱饲喂8周后，处死大鼠并取其附睾脂肪组织。用生理盐水洗涤上述得到的附睾脂肪，在滤床上除去水分，然后称重。
表3
  附睾脂肪组织重量(克)
  正常饲料(n＝12)   4.2±0.31
  附睾脂肪组织重量(克)
  高脂肪饲料(n＝12)   8.4±0.28
  高脂肪饲料+0.2％染料木黄酮(n＝12)   5.2±0.67
  高脂肪饲料+0.2％L-肉毒碱(n＝12)   7.9±0.45
  高脂肪饲料+0.2％染料木黄酮+0.2％L-肉毒碱(n＝12)   4.5±0.71
  高脂肪饲料+0.2％黄苷元(n＝12)   6.1±0.35
  高脂肪饲料+0.2％黄苷元+0.2％L-肉毒碱(n＝12)   4.8±0.19
  高脂肪饲料+0.2％黄豆黄素(n＝12)   6.3±0.41
  高脂肪饲料+0.2％黄豆黄素+0.2％L-肉毒碱(n＝12)   4.9±0.13
如上表所示，与高脂肪饲料对照组相比，饲喂染料木黄酮组的附睾脂肪组织的重量较小，联合饲喂L-肉毒碱组的附睾脂肪组织重量更小。总之，患有由高脂肪饲料诱导的肥胖症的大鼠，可通过饲喂染料木黄酮来抑制机体脂肪增加；当联合饲喂L-肉毒碱时，抑制机体脂肪增加的效果更加明显。但是，当只饲喂L-肉毒碱时，该组的附睾脂肪组织重量与高脂肪饲料对照组的几乎相同。另外，饲喂黄苷元和黄豆黄素代替染料木黄酮的两组与对照组比较，两组的机体脂肪重量也较小。
实验实施例4
分别用下列4组高脂肪饲料、高脂肪饲料+0.2％染料木黄酮、高脂肪饲料+0.2％染料木黄酮+0.2％L-肉毒碱、高脂肪饲料+0.4％染料木黄酮饲喂8周后，处死大鼠取其肝组织。将肝组织匀浆后，用由苯酚和异硫氰酸胍组成的总RNA提取试剂盒(TRIZOL)(美国纽约grand Island生物技术公司)从该组织中提取RNA。使用RNA印迹(northern blotting)测试法测定上述提取出的RNA中的CPT-1mRNA表达程度并用光密度分析法定量表示该表达程度，结果如图2a和图2b所示。
如图2b所示，与高脂肪饲料组相比，饲喂染料木黄酮组的CPT-1表达增加，并且当联合饲喂L-肉毒碱时，这种增加更为明显。此外，高脂肪饲料+0.2％染料木黄酮+0.2％L-肉毒碱组[HFD+CA(0.2％)+GE(0.2％)]与高脂肪饲料+0.4％染料木黄酮组[HFD+GE(0.4％)]的CPT-1表达量相似。上述结果证实CPT-1表达量随染料木黄酮的浓度增加而增加；当联合饲喂L-肉毒碱时得到协同效应。所述协同效应可以防止使用过量染料木黄酮所带来的副作用，例如雌性大鼠内分泌紊乱、雄性大鼠精子和精液减少(Kazushi Okazaki等，ArchToxicol 2002，76：553-559；K.Barry Delclos等，Reproductive toxicology 2001，15：647-663)。此外，由于染料木黄酮是非常昂贵的材料，利用协同效应可以减少其用量，从而节约成本。
配方实施例1软胶囊
将80毫克染料木黄酮、180毫克大豆油、2毫克棕榈油、8毫克植物油、4毫克蜂蜡和6毫克卵磷脂混合，按照常规方法往每个胶囊中填装400毫克混合物，制成软胶囊。
配方实施例2片剂
将74毫克染料木黄酮、120毫克L-肉毒碱、200毫克低聚半乳糖、60毫克乳糖和140毫克麦芽糖混合，用流化床干燥器造粒，再向其中加入6毫克糖酯，挤压制得片剂。最终得到片剂600毫克。
配方实施例3颗粒剂
将80毫克染料木黄酮、120毫克L-肉毒碱、250毫克结晶葡萄糖酸酐、550毫克淀粉混合，使用流化床造粒机造粒，包装。最终得到颗粒剂1克。
配方实施例4饮剂
将80毫克染料木黄酮、120毫克L-肉毒碱、10克葡萄糖、0.6克柠檬酸和25克液态寡糖混合，再向其中加入300毫升纯净水，分别灌装到200毫升的瓶中。灌装后，130℃下灭菌4-5秒即得到最终饮剂。
配方实施例5饴糖
将80毫克染料木黄酮、120毫克L-肉毒碱、1.8克玉米糖浆、0.5克脱脂奶粉、0.5克大豆卵磷脂、0.6克黄油、0.4克植物油、1.4克糖、0.58克人造黄油和20毫克食盐混合，加工成形得到饴糖。最后得到饴糖6克。
配方实施例6条形食物
将80毫克染料木黄酮、120毫克L-肉毒碱、20克淀粉、9克小麦粉、11克淀粉糖浆、11.6克麦芽糖、6克人造黄油、30毫克食盐、30毫克柠檬酸、140毫克碳酸钠和2克糖酯混合，加工成条形。最终得到条形食物60克。
如上所述，本发明用于节食、预防或治疗肥胖症的组合物可以防止并控制肥胖。该组合物含有染料木黄酮和L-肉毒碱，所述染料木黄酮加速脂肪酸脂解代谢途径的关键酶肉毒碱棕榈酰转移酶1(CPT-1)的表达。所述L-肉毒碱将脂肪酸转运到线粒体中，并加速脂肪氧化。

Claims (4)

1.染料木黄酮和L-肉毒碱的结合在制备用于治疗肥胖症的组合物中作为活性组分的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，以该组合物的总重量为基准，染料木黄酮的含量为0.001-30重量％，L-肉毒碱的含量为0.001-50重量％。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其中，该组合物为片剂、胶囊、珠剂、颗粒剂、饮剂、条形食物、巧克力、饴糖或点心的形式。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其中，染料木黄酮和L-肉毒碱能够加速肉毒碱棕榈酰转移酶-1的表达。
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