CN1753663A - 用α2δ亚单位钙通道调节剂治疗无疼膀胱病症的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于治疗无疼膀胱病症、尤其是没有遗尿的无疼膀胱活动过度的方法。该方法包括施用α₂δ亚单位钙通道调节剂，所述调节剂包括gabapentin、pregabalin、GABA类似物、gabapentin的稠合二环或三环氨基酸类似物、氨基酸化合物、以及与α₂δ钙通道亚单位相互作用的其它化合物。

Description

用α2δ亚单位钙通道调节剂治疗无疼膀胱病症的方法

                       发明领域

本发明涉及利用α₂δ亚单位钙通道调节剂治疗无疼膀胱病症(尤其是没有遗尿的无疼膀胱活动过度)的方法，这些调节剂包括gabapentin、pregabalin、GABA类似物、gabapentin的融合二环或三环氨基酸类似物、氨基酸化合物、以及与α₂δ钙通道亚单位相互作用的其它化合物。

                       发明背景

在美国下尿道病症每年影响着数百万男人和女人的生活质量。下尿道病症包括膀胱活动过度、前列腺炎和前列腺疼、间质性膀胱炎、良性前列腺增生和脊髓损伤病人的膀胱痉挛。

膀胱活动过度是能够用药物治疗的疾病，这种病据估计在美国影响着一千七百万至两千万人。膀胱活动过度的症状包括尿频、尿急、夜尿症(由于需要排尿而干扰夜间睡眠)、以及由于突然的和无法停止的排尿需要而导致的意外遗尿(急迫失禁)。急迫失禁通常与逼尿肌(即，收缩并使膀胱排空的膀胱平滑肌)的活动过度有关。膀胱活动过度没有单一的病因。神经性膀胱活动过度是由于病症(例如中风、帕金森病、糖尿病、多发性硬化、周围性神经疼或脊髓损害)造成的神经损伤而导致的。在这些情形下，逼肌的活动过度被称作逼肌反射亢进。相反，非神经性膀胱活动过度是由于非神经异常(包括膀胱石、肌肉疾病、尿道感染或药物的副作用)造成的。

由于排尿(排尿行为)的极其复杂性，因此导致膀胱活动过度的精确机理还不可知。膀胱活动过度可以是由泌尿膀胱的感觉神经元的超敏反应导致的，而后者是由多种因素引起的，包括炎症、激素的不平衡和前列腺肥大。由于对脊髓骶骨区的压碎性损伤或者由于导致背根纤维在进入脊髓时损伤的疾病而造成的感觉神经纤维破坏，也可导致膀胱活动过度。此外，使传输信号中断的脊髓或脑干的损伤可导致排尿异常。因此，在调节膀胱活动过度的变化活动中都涉及到外周和中枢性机理。

尽管不能肯定膀胱活动过度中是否牵涉到中枢机理或外周机理或二者兼有，但是许多建议性机理都隐含调节非痛性内脏感觉的神经元和路径。疼痛是令人厌恶或令人不愉快感觉的感知，可通过各种建议性机理来引起。这些机理包括提供有关组织损伤(感受伤害的疼痛)信息的特异性感觉受体的激活，或通过由诸如糖尿病、药物的损伤或毒性剂量之类的疾病导致的神经损伤(神经病疼痛)(参见诸如，A.I.Basbaum and T.M.Jessell(2000)The perception of pain.InPrinciples of Neural Science，4th.ed.；Benevento等人(2002)Physical Therapy.Journal82：601-12)。

感受伤害可引起疼痛，但并不是所有的激活伤害感受体的刺激都引起疼痛(A.I.Basbaum and T.M.Jessell(2000)The perception ofpain.In Principles of Neural Science，4th.ed.)。来自膀胱的躯体感觉信息被感觉伤害的Aδ和C纤维延迟，这些纤维经背根神经节进入脊髓并经第二或第三级神经元凸到脑干和丘脑中(Andersson(2002)Urology59：18-24；Andersson(2002)Urology59：43-50；Morrison，J.，Steers，W.D.，Brading，A.，Blok，B.，Fry，C.，de Groat，W.C.，Kakizaki，H.，Levin，R.，and Thor，K.B.，“Basic Urological Sciences”In：Incontinence(vol.2)Ambrams，P.Khoury，S.，and Wein，A.(Eds)Health Publications，Ltd.，Plymbridge Distributors，Ltd.，Plymouth，UK.，(2002))。传输到背根神经节的感受伤害的输入被认为是沿若干上升路径(包括脊髓丘脑束、脊髓网束、脊髓中脑束、脊髓颈束，并且在一些情况下还包括背柱/内侧丘系束)传达到大脑(A.I.Basbaum and T.M.Jessell(2000)The perception of pain.InPrinciples of Neural Science，4th.ed.)。还没有完全弄懂的中枢机理被认为是将一些(但不是全部)感受疼痛的信息转换成疼痛的感觉感知(A.I.Basbaum and T.M.Jessell(2000)The perception ofpain.In Principles of Neural Science，4th.ed.)。

虽然在治疗涉及膀胱或其它骨盆内脏器官的疼痛的病症时已经探究许多化合物，但是对于有关膀胱病症例如膀胱活动过度的非痛性感觉症状的治疗，所作的工作还相当少。目前对膀胱活动过度的治疗包括药疗法、饮食修正、膀胱锻炼方案、电刺激和外科手术。目前，抗毒蕈碱药(是抗胆碱能药通用一族的亚类)是用于治疗膀胱活动过度的主要药物。这种治疗效果有限且具有副作用例如嘴干、眼干、阴道干、心悸、瞌睡和便秘，已经证实，这些对于一些个体来说是难以忍受的。

近年来，本领域的技术人员认识到，不考虑任何可论证的尿遗失，OAB的主要症状是尿急。例如，最近的研究检查了所有OAB症状对于基于社区的美国人群样品的生活质量的影响(Liberman等人(2001)Urology 57：1044-1050)。该研究证实，没有任何可论证的尿遗失的OAB个体与对照组相比其生活质量下降。此外，单单具有尿急症状的个体与对照组相比其生活质量是下降的。

由于膀胱病症的现存治疗和处置具有如上所述的局限性，因此需要新的治疗和处置。

                       发明概述

本发明提供了用于治疗无疼膀胱病症、尤其是无遗尿的无疼膀胱活动过度的组合物及方法。本发明的组合物包括α₂δ亚单位钙通道调节剂和药物可接受的药理活性盐、酯、酰胺、药物前体、活性代谢物以及它们的其它衍生物，所述调节剂包括gabapentin、pregabalin、GABA类似物、gabapentin的稠合二环或三环氨基酸类似物、氨基酸化合物、以及与所述α₂δ钙通道亚单位相互作用的其它化合物。

将有效治疗量的所述组合物给正常和脊髓损伤病人中需要它们治疗无疼膀胱病症的病人施用。认识到，这些组合物可以用任何施用方式来施用，只要能够在正常和脊髓损伤病人中传送治疗与膀胱病症有关的无疼症状的有效量即可。诸如为了持续、连续或按需施用，可以将这些组合物制成制剂。

                  附图的简要说明

图1表示出正常动物在膀胱内输注盐水(SAL；对照输注物)过程中、以及随后通过膀胱内输注硫酸鱼精蛋白/KCl(KCl)而导致膀胱刺激过程中的平均(±SEM)膀胱容量。一旦刺激成立，就将盐水(载体)和30、100和300mg/kg的gabapentin以30分钟的间隔依次静脉施用。注意，载体对由于刺激导致的膀胱容量减小没有明显的作用，但是gabapentin的全身施用以与剂量有关的方式(P＝0.0108，弗里德曼试验)使刺激效果(膀胱容量减小)逆转，尽管连续膀胱内传送刺激物。

图2表示出由于连续膀胱内输注稀醋酸而导致的膀胱机能亢进前(Sal)后(剩余组)的膀胱容量。gabapentin以递增的剂量进行静脉输注。注意，gabapentin能够以与剂量有关的方式使由醋酸导致的膀胱容量减小发生部分逆转。

图3表示出静脉内的gabapentin对醋酸诱导的膀胱容量减小的作用，其中数据被标准化为刺激前的盐水对照值并表达为Mean±SEM)。注意，gabapentin导致醋酸诱导的膀胱容量减小(P＜0.0001)与剂量有关地逆转到刺激前对照值(P＜0.01)的～50％。

图4表示出静脉pregabalin对醋酸诱导的膀胱容量减小的作用，其中数据被标准化为刺激前的盐水对照值并表达为Mean±SEM)。Pregabalin与gabapentin具有类似的作用(P＝0.0061)，导致返回到刺激前对照值(P＜0.05)的42％(具有所试验的剂量范围)。

图5。图5A表示出30μM gabapentin浴用之前(对照)和浴用过程中的典型内钙流。Gabapentin使钙流峰在六个膀胱传入神经元中减小85+1％(图5B)，从而证实，α₂δ钙通道亚单位对膀胱感觉神经元的调节能够导致神经元兴奋减小。

                   发明的详细描述

概述和定义

本发明提供了用于治疗无疼膀胱病症(包括诸如无疼膀胱活动过度、尿频、尿急和夜尿症这些病症)的组合物和方法。所述组合物包括有效治疗剂量的用于治疗正常和脊髓损伤病人的无疼膀胱病症的α2δ亚单位钙通道调节剂。通过施用诸如含有一定量α₂δ亚单位钙通道调节剂的不同组合物和制剂，来完成这些方法，所述调节剂包括gabapentin、pregabalin、GABA类似物、gabapentin的稠合二环或三环氨基酸类似物、氨基酸化合物、以及与α₂δ钙通道亚单位相互作用的其它化合物。

在详细描述本发明之前，应该理解，本发明并不限于特定的活性剂、剂型、服药方式或等等，这些是可以改变的。还应该理解，本文所用的术语仅仅是为了描述具体的实施例，而并没有限定之意。

必须注意，正如在本说明书和所附的实施方案中使用的，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指示，除非上下文清楚地表明其它意思。因此，诸如，“活性剂”或“药物活性剂”的指代包括一种活性剂以及两种或更多种不同活性剂的组合，“载体”的指代包括两种或更多种载体的混合物以及一种载体等。

“无疼”是指病人主观地描述为不产生或不导致疼痛的、包括轻度或一般性不舒服的感觉或症状。

“疼痛”是指病人主观地描述为产生或导致疼痛的感觉或症状。

“下尿道”是指除了肾脏之外的泌尿系统的所有部分。“下尿道疾病”是指涉及下尿道的任何疾病，包括但不限于膀胱活动过度、前列腺炎、间质性膀胱炎、良性前列腺增生、痉挛性或弛缓性膀胱。“无疼下尿道疾病”是指涉及病人主观地描述为不产生或不导致疼痛的、包括轻度或一般性不舒服的感觉或症状的任何下尿道疾病。“疼痛下尿道疾病”是指涉及病人主观地描述为产生或导致疼痛的感觉或症状的任何下尿道疾病。

“膀胱疾病”是指涉及泌尿膀胱的任何病症。“无疼膀胱疾病”是指涉及病人主观地描述为不产生或不导致疼痛的、包括轻度或一般性不舒服的感觉或症状的任何膀胱疾病。

“膀胱活动过度”是指以排尿或需要排泄的频率增加为特征的任何失禁形式，而无论是否完成或发作，其中有意控制的遗失为部分或全部，而无论是否有尿遗失(失禁)。“无疼膀胱活动过度”是指如上所述，涉及病人主观地描述为不产生或不导致疼痛的、包括轻度或一般性不舒服的感觉或症状的任何膀胱活动过度形式。无疼症状包括但不限于尿急、尿失禁、尿频和夜尿症。

“OAB湿”在本文中用来描述失禁病人的膀胱活动过度，而“OAB干”在本文中用来描述没有失禁的病人的膀胱活动过度。

“尿急”是指突然强烈地急迫排尿，而几乎没有或根本没有机会延缓排尿。“失禁”的意思是不能控制排泄机能，包括排粪(粪便失禁)和排尿(尿失禁)。“急迫失禁”是指与突然或强烈需要排泄有关的无意尿遗失。“尿压力失禁”是指病人在咳漱、打喷嚏、大笑、锻炼、提重东西或做在膀胱上加压的任何事情时发生尿遗漏的医学病症。“尿频”是指比病人的需要更频繁地排尿。由于一天中个体正常情况下需要排尿的次数变化很大，因此“比病人的需要更频繁”进一步被定义为每天比病人的历史基准更多的次数。“历史基准”进一步被定义为正常或需要时期内病人每天的排尿次数中位数。“夜尿症”是指从睡梦中醒来，以比病人的需要更频繁地排尿。

“神经性膀胱”或“神经性膀胱活动过度”是指如本文进一步描述的、作为由于疾病(包括但不限于中风、帕金森病、糖尿病、多发性硬化、周围性神经疼或脊髓损害)而导致的神经损伤的结果而出现的膀胱活动过度。

“逼尿肌反射亢进”是指以不可抑制的逼肌为特征的病症，其中病人具有一定程度的神经损伤。“逼肌不稳定性”或“不稳定逼肌”是指无神经异常的病症。

“前列腺炎”是指有关前列腺炎症的任何类型的疾病，包括慢性细菌性前列腺炎和慢性非细菌性前列腺炎。“无疼前列腺炎”是指涉及病人主观地描述为不产生或不导致疼痛、包括轻度或一般性不舒服的感觉或症状的前列腺炎。“疼痛前列腺炎”是指涉及病人主观地描述为产生或导致疼痛的感觉或症状的前列腺炎。

“慢性细菌性前列腺炎”在其传统意义上是用来指，与包括前列腺炎症和泌尿及前列腺分泌物阳性细菌培养的症状有关的疾病。“慢性非细菌性前列腺炎”在其传统意义上是用来指，与包括前列腺炎症和泌尿及前列腺分泌物阴性细菌培养的症状有关的疾病。“前列腺疼”在其传统意义上是用来指，通常与如上所述的慢性非细菌性前列腺炎的疼痛症状有关、而无前列腺炎症的疾病。“间质性膀胱炎”在其传统意义上是用来指，涉及包括刺激排泄症状、尿频、尿急、夜尿症和与排泄有关或通过排泄缓解的趾骨弓上或骨盆疼痛的症状的疾病。

“良性前列腺增生”在其传统意义上是用来指，有关前列腺的良性增大的疾病。

“痉挛性膀胱”或“反射性膀胱”在其传统意义上是用来指，伴随脊髓损伤的病症，其中膀胱排空变得不可预见。

“弛缓性膀胱”或“非反射性膀胱”在其传统意义上是用来指，伴随脊髓损伤的病症，其中膀胱肌的反射缺少或缓慢。

“协同失调”在其传统意义上是用来指，伴随脊髓损伤的病症，其中病人的特征是在膀胱收缩时不能使尿括约肌松弛。

术语“活性剂”和“药物活性剂”在本文中可互换使用，是指诱导所需效果即在这种情况下是治疗正常或脊髓损伤病人的无疼膀胱疾病(诸如无疼膀胱活动过度)的化学化合物。本文的主要活性剂是α₂δ亚单位钙通道调节剂，尽管组合治疗也在本发明的范围之内，在组合治疗中，α₂δ亚单位钙通道调节剂与一种或多种附加活性剂一起施用。可通过施用一种组合物中的不同活性剂、同时施用不同组合物中的不同活性剂、或依次施用不同的活性剂来完成这种组合治疗。本发明包括也诱导所需效果的这些化合物或具体提到的化合物类的衍生物或类似物。

本文所用的术语“α₂δ亚单位钙通道调节剂”是指，能够与钙通道的α₂δ亚单位相互作用的活性剂，包括结合作用，诸如Klugbauer等人的(1999)J.Neurosci19：684-691中公开的α₂δ钙通道亚单位的亚类，以便产生生理效应诸如打开、关闭、封闭、上调机能表达、下调机能表达或脱敏通道。除非另有指示，否则术语“α₂δ亚单位钙通道调节剂”的意思包括如本文进一步描述的gabapentin、pregabalin、GABA类似物、gabapentin的稠合二环或三环氨基酸类似物、氨基酸化合物、肽、非肽、肽模拟物以及与α₂δ钙通道亚单位相互作用的其它化合物，以及盐、酯、酰胺、药物前体、活性代谢物和它们的其它衍生物。而且，应该理解，任何盐、酯、酰胺、药物前体、活性代谢物或其它衍生物都是药物可接受的以及具有药物活性的。

术语“肽模拟物”在其传统意义上是用来指，模拟肽的生物活性但在化学性质上不再是肽的分子，包括缺乏氨基酸之间的酰胺键的分子，以及假肽、半肽和peptoids。按照本发明的肽模拟物提供了与肽模拟物所基于的肽活性基的三维布置非常相似的反应性化学部分的空间布置。这种相似的活性位点几何形状的结果是，所述肽模拟物对生物系统具有类似于肽的生物活性的作用。

本文所用的术语“治疗(treating)”和“治疗方案(treatment)”的意思是，缓解与膀胱疾病、特别是无疼膀胱活动过度有关的无疼症状。

药物或药物活性剂的“有效”量或“有效治疗量”是指，药物或活性剂的能够提供所需效果(即如上所述，缓解与没有尿遗失的膀胱疾病、尤其是无疼膀胱活动过度有关的无疼症状)的无毒但足够量。应该认识到，药物或药物活性剂的有效量将根据施用途径、所选择的化合物、以及药物或药物活性剂所施用的处类来改变。还应该认识到，本领域的技术人员通过考虑诸如代谢、生物利用度这些因素，以及影响药物或药物活性剂在本文进一步公开的不同施用途径的单位剂量范围内施用之后的血浆水平的其它因素，可确定合适的有效量。

“药物可接受的”，诸如所列举的“药物可接受的载体”或“药物可接受的酸加成盐”是指，没有生物活性或不需要的材料，即这种材料可掺入施用给病人的药物组合物中，而不会产生任何不需要的生物效应或者以有害的方式与组合物中含有的任何其它组分发生相互作用。诸如“药理活性的”衍生物或代谢物中的“药理活性的”(或简称“活性的”)是指，与母体化合物具有相同类型的药理活性的衍生物或代谢物。当术语“药物可接受的”用来指活性剂的衍生物(例如盐或类似物)时，应该理解，所述化合物对治疗正常和脊髓损伤病人的无疼膀胱疾病诸如无疼膀胱活动过度，也是有药物活性的，即，有治疗效果的。

“持续”服药是指长期施用所选择的活性剂。

“按需”服药，也称作“需要时”、“必要时”服药和“在需要时”服药或施用，是指，在活性开始之前的某一时刻施用单剂量的活性剂，其中需要抑制正常或脊髓损伤病人的膀胱疾病(例如膀胱活动过度)的无疼症状。施用恰恰在这样的活性之前，根据制剂，包括这种活性之前的约0分钟、约10分钟、约20分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时或约10小时。

“短期”是指，药物施用之后任何时间段，高达且包括药物施用之后的约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟或约10分钟。

“快速补偿(offset)”是指，药物施用之后的任何时间段，高达且包括药物施用之后的约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟或约10分钟。

术语“控释”意指，任何含有药物的制剂，其中药物的释放不是立即的，即，用“控释”制剂口服施用不会导致药物立即释放到吸收池内。该术语可与“不立即释放”(如Remington：The Science andPractice of Pharmacy，Nineteenth ed.(Easton，pa.：MackPublishing Company，1995)中所定义的)互换使用。

“吸收池”代表在特定吸收部位施用的药物溶液，而k_r、k_a和k_e分别是1)药物从制剂中释放；2)吸收；3)排除的一级速率常数。对于立即释放剂量形式，药物释放的速率常数k_r远远大于吸收速率常数k_a。对于控释制剂，事实相反，即k_r＜＜k_a，从而药物从剂型中释放出来的速率在药物输送到靶区域的过程中是限速步骤。本文所用的术语“控释”包括任何不立即释放的制剂、即包括(但不限于)缓释、延迟释放和脉冲释放制剂。

术语“缓释”在其传统意义上是用来指，使药物长时间逐步释放的药物制剂，该制剂优选地(虽然不是必需的)使药物的血液水平在药物施用之后的长时间段内基本上恒定，所述时间段诸如高达约72小时、约66小时、约60小时、约54小时、约48小时、约42小时、约36小时、约30小时、约24小时、约18小时、约12小时、约10小时、约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时或约1小时。

术语“延迟释放”在其传统意义上是用来指，使药物在药物施用之后延迟一段时间才开始释放的药物制剂，该制剂优选地(虽然不是必需的)包括高达约10分钟、约20分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时或约12小时的延迟时间。

术语“脉冲释放”在其传统意义上是用来指，以在药物施用之后产生药物的脉冲血浆图形的方式来释放药物的药物制剂。

术语“立即释放”在其传统意义上是用来指，在药物施用之后立即释放药物的药物制剂。

“经皮”药物传送的意思是，药物通过皮肤或粘膜组织进入血流的传送。

术语“表面施用”在其传统意义上是用来指，表面药物或药物活性剂传送到皮肤或粘膜。

术语“口服施用”在其传统意义上是用来指，药物通过嘴来传送，通过胃和消化道来摄取。

术语“吸入施用”在其传统意义上是用来指，气雾形式的药物在吸入过程中通过鼻和嘴、然后通过肺壁来传送。

术语“非肠道”药物传送的意思是，药物进入血流、而不会先通过食管或消化道的传送。非肠道药物传送可以是“皮下”，即药物通过施用在皮肤下面来传送。非肠道药物传送的另一种形式是“肌内”，即药物通过施用到肌肉组织内来传送。非肠道药物传送的另一种形式是“皮内”，即药物通过施用到皮肤内来传送。非肠道药物传送的又一种形式是“静脉内”，即药物通过施用到静脉内来传送。非肠道药物传送的又一种形式是“动脉内”，即药物通过施用到动脉内来传送。非肠道药物传送的另一种形式是“经皮”，即药物通过皮肤进入血流来传送。

非肠道药物传送的再一种形式是“经粘膜”，即药物施用到个体的粘膜表面上，以便使药物经过粘膜组织进入个体的血流内。经粘膜药物传送可以是“颊”或“经颊”，即药物经过个体的颊粘膜进入血流中。本文的经粘膜药物传送的另一种形式是“舌”药物传送，即药物经过个体的舌粘膜进入血流。本文的经粘膜药物传送的另一种形式是“舌下”药物传送，即药物经过个体的舌下粘膜进入血流。经粘膜药物传送的另一种形式是“鼻”或“鼻内”药物传送，即药物经过个体的鼻粘膜进入血流。本文的经粘膜药物传送的又一种形式是“直肠”或“经直肠”药物传送，即药物通过个体的直肠粘膜进入血流。经粘膜药物传送的另一种形式是“尿道”或“经尿道”传送，即药物传送到尿道内，以便药物接触并通过尿道壁。经粘膜药物传送的又一种形式是“阴道”或“经阴道”传送，即药物经过个体的阴道粘膜进入血流。经粘膜药物传送的又一种形式是“阴道周”传送，即药物经过阴道阴唇组织进入血流。

为了实现本发明的方法，将所选择的α₂δ亚单位钙通道调节剂施用给正常和脊髓损伤病人中遭受无疼膀胱疾病(例如无疼膀胱活动过度)的病人。有效治疗量的活性剂可口服、经粘膜(包括颊、舌下、经尿道和直肠)、表面、经皮、吸入或利用任何其它施用途径来施用。

下尿道疾病

在美国下尿道疾病每年影响着数百万男人和女人的生活质量。虽然肾脏过滤血液并产生尿液，但是下尿道关系到该废液的储存和排除，且包括除肾脏之外的尿道的所有其它部分。通常，下尿道包括输尿管、膀胱和尿道。下尿道疾病包括疼痛和无疼膀胱活动过度、前列腺炎和前列腺疼、间质性膀胱炎、良性前列腺增生和脊髓损伤病人的痉挛性膀胱和松弛性膀胱。

膀胱活动过度是能够用药物治疗的疾病，这种病据估计在美国影响着一千七百万至两千万人。膀胱活动过度的症状包括尿频、尿急、夜尿症(由于需要排尿而干扰夜间睡眠)、以及由于需要突然排尿和无法停止的排尿而导致的急迫失禁(意外遗尿)。与压力失禁(与物理动作例如咳嗽、打喷嚏、锻炼等有关的尿遗失)相反，急迫失禁通常与逼肌(即，收缩并使膀胱倾空的膀胱平滑肌)的活动过度有关。

膀胱活动过度没有单一的病因。神经性膀胱活动过度(或神经性膀胱)是由于病症(例如中风、帕金森病、糖尿病、多发性硬化、周围性神经疼或脊髓损害)造成的神经损伤而导致的。在这些情形下，逼肌的活动过度被称作逼肌反射亢进。相反，非神经性膀胱活动过度是由于非神经异常(包括膀胱石、肌肉疾病、尿道感染或药物的副作用)造成的。

由于排尿(排尿行为)的极其复杂性，因此导致膀胱活动过度的精确机理还不可知。膀胱活动过度可以是由泌尿膀胱的感觉神经元的超敏反应导致的，而后者是由多种因素引起的，包括炎症、激素的不平衡和前列腺肥大。由于对脊髓骶骨区的压碎性损伤或者由于导致背根纤维在进入脊髓时损伤的疾病而造成的感觉神经纤维破坏，也可导致膀胱活动过度。此外，使传输信号中断的脊髓或脑干的损伤可导致排尿异常。因此，在调节膀胱活动过度的变化活动中涉及到外周和中枢性机理。

尽管不能肯定膀胱活动过度中是否牵涉到中心机理或外周机理或二者兼有，但是许多建议性机理都隐含调节无疼内脏感觉的神经元和路径。疼痛是令人厌恶或令人不愉快感觉的感知，可通过各种建议性机理来引起。这些机理包括提供有关组织损伤(感受伤害的疼痛)信息的特异性感觉受体的激活，或通过由诸如糖尿病、药物的损伤或毒性剂量之类的疾病导致的神经损伤(神经病疼痛)(参见诸如，A.I.Basbaum and T.M.Jessell(2000)The perception of pain.InPrinciples of Neural Science，4th.ed.；Benevento等人(2002)Physical Therapy Journa182：601-12)。感受伤害可引起疼痛，但并不是所有的激活伤害感受体的刺激都引起疼痛(A.I.Basbaumand T.M.Jessell(2000)The perception of pain.In Principles ofNeural Science，4th.ed.)。来自膀胱的躯体感觉信息被感觉伤害的Aδ和C纤维延迟，这些纤维经背根神经节(DRG)进入脊髓并经第二或第三级神经元凸到脑干和丘脑中(Andersson(2002)Urology59：18-24；Andersson(2002)Urology59：43-50；Morrison，J.，Steers，W.D.，Brading，A.，Blok，B.，Fry，C.，de Groat，W.C.，Kakizaki，H.，Levin，R.，and Thor，K.B.，“Basic Urological Sciences”In：Incontinence(vol.2)Ambrams，P.Khoury，S.，and Wein，A.(Eds)Health Publications，Ltd.，Plymbridge Distributors，Ltd.，Plymouth，UK.，(2002))。感觉传入神经元的许多不同亚类牵涉到来自下尿道的神经传输。这些可分为(但不限于)小直径的、中等直径的、大直径的、有髓的、无髓的、骶骨的、腰的、肽能的、非肽能的、IB4阳性的、IB4阴性的、C纤维、Aδ纤维、高域值或低域值神经元。传输到DRG的感受伤害的输入被认为是沿若干上升路径(包括脊髓丘脑束、脊髓网束、脊髓中脑束、脊髓颈束，并且在一些情况下还包括背柱/内侧丘系束)传达到大脑(A.I.Basbaum and T.M.Jessell(2000)The perception of pain.In Principles of Neural Science，4th.ed.)。还没有完全弄懂的中枢机理被认为是将一些(但不是全部)感受疼痛的信息转换成疼痛的感觉感知(A.I.Basbaum andT.M.Jessell(2000)The perception of pain.In Principles ofNeural Science，4th.ed.)。

目前对膀胱过度活动的治疗方法包括药疗法、饮食修正、膀胱锻炼方案、电刺激和外科手术。目前，抗毒蕈碱药(是抗胆碱能药通用一族的亚类)是用于治疗膀胱过度活动的主要药物。这种治疗方法效果有限且具有副作用例如嘴干、眼干、阴道干、心悸、瞌睡和便秘，已经证实，这些对于一些个体来说是难以忍受的。

虽然在治疗涉及膀胱或其它骨盆内脏器官的疼痛的病症时已经探究许多化合物，但是对于有关膀胱病症例如膀胱活动过度的无疼感觉症状的治疗，所作的工作还相当少。目前对膀胱活动过度的治疗方法包括药疗法、饮食修正、膀胱锻炼方案、电刺激和外科手术。目前，抗毒蕈碱药(是抗胆碱能药通用一族的亚类)是用于治疗膀胱活动过度的首选药物。这种治疗方法效果有限且具有副作用例如嘴干、眼干、阴道干、心悸、瞌睡和便秘，已经证实，这些对于一些个体来说是难以忍受的。

虽然已经暗示，gabapentin、pregabalin和GABA类似物有可能治疗失禁(参见例如，WO00/061135)，但是膀胱活动过度(或OAB)的发生伴随有或没有失禁。近年来，本领域的技术人员认识到，不考虑任何可论证的尿遗失，OAB的主要症状是尿急。例如，最近的研究检查了所有OAB症状对于基于社区的美国人群样品的生活质量的影响(Liberman等人(2001)Urology57：1044-1050)。该研究证实，没有任何可论证的尿遗失的OAB个体与对照组相比其生活质量下降。此外，单单具有尿急症状的个体与对照组相比其生活质量是下降的。

虽然尿急现在据信是OAB的主要症状，但是迄今为止在临床研究中还没有对其进行定量评估。然而，与这种OAB新理解相对应的是，术语OAB湿(有失禁)和OAB干(没有失禁)被提出用来描述这些不同的病人群体(参见例如，WO03/051354)。OAB湿和OAB干的流行据报道在男人和女人中是一样的，在美国为16％的流行率(Stewart等人，“Prevalence of Overactive Bladder in the United States：Results from the NOBLE Program，”Abstract Presented at theSecond International Consultation on Incontinence，July2001，Paris，France)。

前列腺炎和前列腺疼是其它下尿道疾病，据披露，它们影响着大约2-9％的成年男人(Collins M M，等人(1998)“How common isprostatitis？A national survey of physician visits，”Journal ofUrology，159：1224-1228)。前列腺炎与前列腺的炎症有关，且被亚分类为慢性细菌性前列腺炎和慢性非细菌性前列腺炎。慢性细菌性前列腺炎据认为是由于细菌性感染导致的，且通常与诸如前列腺炎症、前列腺液中存在白细胞和/或疼痛之类的症状有关。慢性非细菌性前列腺炎是病因未知的炎症和疼痛状况，其特征在于前列腺分泌物中的发炎细胞过量(尽管缺乏文件证明尿道感染)、以及尿液和前列腺分泌物的细菌培养为阴性。前列腺疼(慢性骨盆疼综合征)是与慢性非细菌性前列腺炎的疼痛症状有关、而没有前列腺炎症的病症。

目前，对前列腺炎和前列腺疼还没有建立治疗方案。所开的处方经常是抗生素，但是对其疗效几乎没有证实。已经建议COX-2选择性抑制剂和α-肾上腺素能阻滞剂用作治疗药物，但是它们的疗效还没有确立。热的坐浴和抗胆碱能药物也用来使症状得到一些缓解。

下尿道疾病对于遭受脊髓损伤的个体尤其成问题。脊髓损伤之后，肾脏继续制尿，并且尿液继续流过输尿管和尿道，因为它们受不随意的神经和肌肉的控制，而存在膀胱-平滑肌协同失调的状况除外。相反，膀胱和括约肌也受随意的神经和肌肉控制，这意味着，通过脊髓从脑传下的输入驱动膀胱和括约肌将膀胱完全排空。脊髓损伤之后，这样的传下输入被中断，因此个体不再随意控制他们的膀胱和括约肌。脊髓损伤还使上传到脑的感觉信号中断，因此这些个体在他们的膀胱充满时不能感到排尿的急迫。

脊髓损伤之后，膀胱经常以两种方式之一受到影响。第一种是被称作“痉挛性”或“反射性”膀胱的状况，其中膀胱充满尿液，而且反射自动触发膀胱排空。这经常发生在损伤在T12/L1水平之上的时候。具有痉挛性膀胱的个体不能确定什么时候膀胱排空或者膀胱是否排空。第二种是“弛缓性”或“非反射性”膀胱，其中膀胱肌肉的反射缺乏或缓慢。这经常发生在损伤在T12/L1水平之下的时候。具有弛缓性膀胱的个体可感受到膀胱过度膨胀或伸展以及尿通过输尿管“回流”进入肾脏。这些疾病的治疗选择机会通常包括间歇性导管插入术、寄居性导管插入术或阴茎套导管插入术，但是这些方法都是侵入式的且多有不便。

泌尿括约肌也受脊髓损伤的影响，从而导致被称作“协同失调”的状况。协同失调涉及到当膀胱收缩时泌尿括约肌不能松弛，包括响应膀胱的收缩而自动收缩，从而防止尿液流过尿道，导致膀胱完全排空以及尿“回流”进入肾脏。协同失调的传统治疗方法包括疗效在某种程度上一致的药疗或外科手术。

外周-中枢效果

哺乳动物的神经系统包括中枢神经系统(CNS，包括脑和脊髓)和外周神经系统(PNS，包括脑和脊髓外面的交感神经元、副交感神经元、感觉神经元、运动神经元和肠神经元)。在按照本发明的活性剂打算作用于中枢(即，通过作用于CNS中的神经元而发挥作用)的情形中，活性剂必须直接施用到CNS内，或者能够绕过或穿过血-脑屏障。血-脑屏障是有效屏蔽出血液中存在的除所选物质目录之外的所有物质、避免它们进入CNS的毛细管墙结构。构成血-脑屏障的脑毛细管的独特形态特征是：1)上皮样高阻密闭接合，所述接合将脑毛细管的所有上皮一起粘接在CNS的血-脑屏蔽区域内；以及2)外周器官上皮中富含的不足胞饮作用或经内皮通道。由于血-脑屏障的独特性质，因此将容易进出身体内的其它组织的亲水性药物和肽阻挡在脑外，或者它们的进入速率非常慢。

通过将活性剂直接输注到脑内，或者通过鼻内施用或吸入适合用嗅觉神经元摄取和逆行运送活性剂的制剂，可有效绕过血-脑屏障。

直接施用到CNS内的最普遍的方法是，将导管植入室系统或鞘内空间内。或者是，修正活性剂，以增强其穿过血-脑屏障的运送。这通常要求药物在脂质中具有一定的溶解度，或者本领域技术人员公知的其它合适修正。例如，活性剂被截断、衍生、潜伏(从亲水性药物转变成脂质可溶的药物)、结合到亲脂部分或主动穿过血-脑屏障的物质上，或者用本领域技术人员公知的标准方式进行修正。参见例如，Pardridge，Endocrine Reviews7：314-330(1986)和US专利4,801,575。

在按照本发明的活性剂打算专门作用于外周(即，通过作用于PNS中的神经元或直接作用于靶组织上来发挥其作用)的情形中，需要修正本发明的化合物，以便它们不通过血-脑屏障。血-脑屏障渗透的原理因此可用来使活性剂对外周靶物具有选择性效力。通常，脂质不溶性药物不会穿过血-脑屏障，对CNS不产生作用。作用于神经系统的基础药物可改变，以便通过药物的四元化、从而减小其脂溶性且使其最终不能运送到CNS，而产生选择性外周作用。例如，带电荷的抗毒蕈碱药甲东莨菪碱溴化物具有外周作用，而不带电荷的抗毒蕈碱药东莨菪碱作用于中枢。本领域的技术人员利用公知的标准化学合成技术能够选择和修正本发明的活性剂，从而添加脂质不可渗透的官能团例如四元胺、硫酸盐、磷酸盐或锍，以避免穿过血-脑屏障运送。这样的修正毕竟是修正本发明的活性剂以便不可渗透到血-脑屏障的唯一方式，其它公知的药学技术也存在且认为是落在本发明的保护范围之内。

钙通道

电压门控钙通道，也称作依赖于电压的钙通道，是允许受控钙流从细胞外环境进入细胞内的多亚单位膜跨越蛋白质。电压门控钙通道的打开和关闭(门控)由含有在电场内移动的带电氨基酸的蛋白电压敏感区域来控制。这些带电基团的移动导致产生导电(打开/激活)或不导电(关闭/失活)状态的通道结构发生构象变化。

电压门控钙通道存在于各种组织内，并且在动物的若干生命过程中都涉及到。通过这些钙通道调节的钙流入细胞内的变化，在不同的人类疾病中都涉及到，这些疾病诸如有癫痫、中风、脑创伤、阿尔茨海默病、多发性梗塞痴呆、其它类痴呆、科尔萨科夫病、由脑或脊髓的病毒感染(人免疫缺陷病毒等)引起的神经病、肌萎缩性侧索硬化、惊厥、癫痫发作、亨廷顿病、遗忘症、或由于供氧减少、中毒或其它有毒物质而导致的对神经系统的损伤(参见例如，US专利5,312,928)。

电压门控钙通道根据其电生理学和药理学性质而被分为T、L、N、P和Q型(参见McCleskey等人的(1991)Curr.TopicsMembr.39：295-326；和Dunlap等人的(1995)Trends.Neurosci.18：89-98)。由于高压激活通道的生物性质有一些重叠，因此可利用药理外形来进一步区分它们。L-型通道对二氢吡啶兴奋剂和拮抗剂是敏感的。N-型通道被肽ω-芋罗毒素GVIA(一种来自圆锥壳软体动物的肽毒素，Conus geographus)所阻滞。P-型通道被来自漏斗网蜘蛛(Agelenopsis aperta)的肽ω-agatoxin VIA所阻滞。第四种高压激活通道(Q-型)已经描述过，尽管Q-和P-型通道是否是不同的分子部分仍然存在争论(Sather等人的(1995)Neuron11：291-303；Stea等人的(1994)Proc.Natl.Acad Sci.USA91：10576-10580；Bourinet等人的(1999)Nature Neuroscience2：407-415)。

电压门控钙通道主要由不同的亚单位：α₁、α₂、β、γ和δ的组合来定义(参见Caterall(2000)Annu.Rev.Cell.Dev.Boil.16：521-55)。十种α₁亚单位、四种α₂δ复合物、四种β亚单位和两种γ亚单位是公知的(参见Caterall，Annu.Rev.Cell.Dev.Boil.，supra；还参见klugbauer等人的(1999)J.Neurosci.19：684-691)。

基于不同亚单位的组合，钙通道可分成三个在结构和功能上相关的族：Ca_v1、Ca_v2和Ca_v3(参见Caterall，Annu.Rev.Cell.Dev.Boil.，supra；Ertel等人的(2000)Neuron 25：533-55)。L-型钙流由α₁亚单位的Ca_v1族来调节(参见Caterall，Annu.Rev.Cell.Dev.Boil.，supra)。Ca_v2通道形成少于40％的氨基酸序列与Ca_v1α₁亚单位相同的一个不同的族(参见Caterall，Annu.Rev.Cell.Dev.Boil.，supra；)。克隆的Ca_v2.1亚单位传导被ω-agatoxin毒素IVA抑制的P-或Q-型电流(参见Caterall，Annu.Rev.Cell.Dev.Boil.，supra；Sather等人的(1993)Neiron 11：291-303；Stea等人的(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：10576-80；Bourinet等人的(1999)Nat.Neurosci.2：407-15)。Ca_v2.2亚单位传导N-型钙流，且对ω-芋罗毒素GVIA、ω-芋罗毒素MVIIA和包括Ziconotide的这些肽的合成版本具有高亲和力(参见Caterall，Annu.Rev.Cell.Dev.Boil.，supra；Dubel等人的(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA89：5058-62；Williams等人的(1992)Science 257：389-95)。克隆的Ca_v2.3亚单位传导被称作R-型的钙流，且对抗特异于L-型钙流的有机拮抗剂和特异于N-型或P/Q-型钙流的肽毒素(参见Caterall，Annu.Rev.Cell.Dev.Boil.，supra；Randall等人的(1995).J.Neurosci15：2995-3012；Soong等人的(1994)Science 260：1133-36；Zhang等人的(1993)Neuropharmacology 32：1075-88)。

活性剂      

γ-氨基丁酸(GABA)类似物是由或基于GABA衍生的化合物。GABA类似物容易购得或容易用本领域技术人员公知的方法来合成。示范性GABA类似物及其盐包括gabapentin和pregabalin，以及下述文献中描述的任何其它GABA类似物：US4,024,175、US 5,563,175、US 6,316,638、WO93/23383、Bryans(1998).J.Med.Chem.41：1838-1845和Bryans等人的(1999)Med.Res.Rev.19：149-177，这些文献作为参考并入本文。可用于本发明实践中的活性剂还包括申请号为20020111338的美国专利申请中公开的那些、如WO99/08670中公开的环形氨基酸、WO99/08670、US6,342,529中公开的组合物、如申请号为20020119197的美国专利申请和US专利5,955,103中公开的控释制剂、以及诸如以下文献中公开的缓释化合物及制剂：WO02/28411、WO02/28881、WO02/28883、WO02/32376、WO02/42414、申请号为20020107208的美国专利申请、申请号为20020151529的美国专利申请和申请号为20020098999的美国专利申请。

Gabapentin(Neurontin，或1-(氨甲基)环己烷基乙酸)是对一些钙通道亚单位具有高结合亲和力的抗惊厥药物，用以下结构式来表示：

Gabapentin是具有以下分子式的一组化合物之一：

其中R₁是氢或低级烷基，n为4、5或6。虽然gabapentin最初是作为用来治疗痉挛的GABA-模拟化合物开发的，但是gabapentin不具有直接的GABAergic作用，并且不阻滞GABA的摄取或代谢(参见Rose等人的(2002)Analgesia 57：451-462)。然而，据发现，Gabapentin对预防抗拒其它抗惊厥剂的病人的部分癫痫发作具有治疗效果(Chadwick(1991)Gabapentin，In Pedley T A，Meldrum BS(eds.)，Recent Advances in Epilepsy，Chruchill Livingstone，NewYork，pp.211-222)。Gabapentin和相关药物pregabalin与钙通道的α₂δ亚单位相互作用(Gee等人的(1996)J.Bio.Chem.271：5768-5776)。

除了其公知的抗惊厥作用之外，gabapentin还表现出能够阻滞由福尔马林和角叉菜胶诱发的伤害感受的紧张阶段，并对机械痛觉过敏和机械/热异常疼痛的神经病疼痛模型具有抑制作用(Rose等人的(2002)Analgesia 57：451-462)。双盲安慰剂对照试验已经表明，对有关糖尿病外周神经病、带状疱疹后神经痛和神经病痛的疼痛症状具有治疗效果(参见诸如，Backonja等人的(1998)JAMA280：1831-1836；Mellegers等人的(2001)Clin.J.Pain 17：284-95)。

Pregabalin，即(S)-(3-氨甲基)-5-甲基己酸或(S)-异丁基GABA，是另一种GABA类似物，已经探究出其作为抗惊厥剂的用途(Bryans等人(1998)J.Med.Chem.41：1838-1845)。Pregabalin已经表现出对钙通道的α₂δ亚单位比gabapentin甚至具有更高的结合亲和力(Bryans等人的(1999)Med.Res.Rev.19：149-177)。

对钙通道的α₂δ亚单位显现出结合亲和力的其它GABA类似物包括(但不限于)顺式-(1S，3R)-(1-(氨甲基)-3-甲基环己烷)乙酸、顺式-(1R，3S)-(1-(氨甲基)-3-甲基环己烷)乙酸、1α，3α，5α-(1-(氨甲基)-(3，5-二甲基环己烷)乙酸、(9-(氨甲基)二环[3.3.1]壬-9-基)乙酸和(7-(氨甲基)二环[2.2.1]庚-7-基)乙酸(Bryans等人的(1998)J.Med.Chem.41：1838-1845；Bryans等人的(1999)Med.Res.Rev.19：149-177)。

Gabapentin的稠合二环或三环氨基酸类似物也已经鉴定为可用于本发明。这样的化合物包括例如：

1、如WO99/21824中公开的环形氨基酸(以下所示)，以及它们的衍生物和类似物；

2、如申请号为60/160725的美国专利申请中公开的二环氨基酸(以下所示)，包括那些被公开具有高度活性(象利用由猪脑组织衍生的[3H]和α₂δ亚单位在放射性配体结合测定法中所测定的那样)的二环氨基酸；以及

3、如申请号为GB2374595的英国专利申请中公开的二环氨基酸类似物(以下所示)，以及它们的衍生物和类似物；

用于本发明的其它活性剂包括与钙通道的α₂δ亚单位结合的任何化合物。已经被鉴定为钙通道调节剂的化合物包括在以下文献中公开的物质：US6,316,638、US6,492,375、US6,294,533、US6,011,035、US6,387,897、US6,310,059、US6,294,533、US6,267,945、WO01/49670、WO01/46166和WO01/45709。如Gee等人所描述的，通过进行α₂δ结合亲和力的研究，能够确定这些化合物对钙通道的α₂δ亚单位具有结合亲和力的鉴定结果(Gee等人的(1996)J.Biol.Chem.271：5768-5776)。如Gee等人所描述的，通过进行α₂δ结合亲和力的研究，还能够确定另一些化合物(包括其它GABA类似物)对钙通道的α₂δ亚单位具有结合亲和力的鉴定结果(Gee等人的(1996).J.Biol.Chem. 271：5768-5776)。

制剂

本发明的制剂包括(但不限于)按需、短期、快速补偿、控释、缓释、延迟释放和脉冲释放制剂。

一种或多种附加活性剂可与α₂δ亚单位钙通道调节剂同时或依次施用。附加活性剂通常是(虽然不是必需的)对正常和脊髓损伤病人的无疼膀胱病症有治疗效果的一类，和/或能够增强α₂δ亚单位钙通道调节剂的作用的活性剂。合适的二级活性剂包括(但不限于)三环抗抑郁药、度罗西汀(duloxetine)、文拉法辛、一元胺再摄取抑制剂(包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI’s)和5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI’s))、gabapentin、pregabalin、5-HT₃拮抗剂、5-HT₄拮抗剂和/或不抑制α₂δ亚单位钙通道调节剂的作用的任何活性剂。

用作本发明中的附加活性剂的5-HT₃拮抗剂包括(但不限于)：

a.Ondansetron[1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮(cf.Merck Index，twelfth edition，item6979)；

b.Granisetron[内-1-甲基-N-(9-甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-基)-1H-咪唑-3-甲酰胺](cf.Merck Index，twelfth edition，item4557)；

c.Dolasetron[1H-吲哚-3-羧酸(2α，6α，8α，9α，β)-辛氢-3-氧代-2，6亚甲基-2H-喹嗪-8-基酯](cf.Merck Index，twelfthedition，item 3471)；

d.吲哚-3-基-羧酸-内-8-甲基-8-氮杂-二环[3，2，1]-辛-3-基-酯，也称作tropisetron(cf.Merck Index，twelfth edition，item9914)；

e.4，5，6，7-四氢-5-[(1-甲基-吲哚-3-基)羰基]苯并咪唑(也参见ramosetron，US5,344,927)；

f.(+)-10-甲基-7-(5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚-6-酮(也参见fabesetron，EP0361317)；

g.[N-(1-乙基-2-咪唑啉-2-基-甲基)-2-甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺(也参见lintopride，Chem.Abstr.No.107429-63-0)；以及

h.2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮(也参见alosetron，EP0306323)。

可用作本发明的附加活性剂的5-HT₄拮抗剂包括(但不限于)苯并吡喃、苯并噻喃和苯并呋喃衍生物(如US6,127,379中所公开的)。

任何活性剂都可以以盐、酯、酰胺、药物前体、活性代谢物、衍生物等形式来施用，只要这些盐、酯、酰胺、药物前体或衍生物在药理上是合适的(即在本发明的方法中是有效的)即可。所述活性剂的盐、酯、酰胺、药物前体和其它衍生物可利用合成有机化学领域技术人员公知的标准方法来制备，并且诸如在J.March，Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms and Structure，4th Ed中有所描述(New York：Wiley-Interscience，1992)。例如，酸加成盐利用传统方法用游离碱来制备，并且涉及到与合适的酸发生反应。用于制备酸性添加盐的合适酸包括有机酸和无机酸，有机酸诸如有乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等，无机酸诸如有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。酸加成盐通过用合适的碱进行处理可重新转变成游离碱。在本文中活性剂的特别优选的酸性添加盐是用有机酸制备的盐。相反，用药物可接受的碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、三甲基胺等、以类似的方式来制备可存在于活性剂上的酸部分的碱性盐。

酯的制备涉及到可存在于药物分子结构内的羟基和/或羧基的官能化。酯一般是游离醇基的酰基取代衍生物，即由分子式为RCOOH的羧酸衍生的部分，其中R是烷基，且优选是低级烷基。酯利用传统的氢解或水解法可重新转变成游离酸(如果需要的话)。酰胺和药物前体也可利用本领域技术人员公知的或相关文献中描述的技术来制备。例如，酰胺可利用合适的胺反应剂、用酯来制备，或者通过用酐或酰基氯与氨或低级烷基胺反应来制备。药物前体一般通过一个部分的共价附着来制备，从而生成这样的化合物：即该化合物在治疗上是失活的，直到被个体的代谢系统修正为止。

Gabapentin的一组制剂是由Pfizer Inc.出售的、商品名为Neurontin^的那些制剂。Neurontin^胶囊、Neurontin^片剂和Neurontin^口服液以下列形式来提供：含有100mg、300mg和400mggabapentin的印刻硬壳胶囊、含有600mg和800mg gabapentin的椭圆形的膜包覆的片剂或含有250mg/5ml gabapentin的口服液。胶囊的失活成分是乳糖、玉米淀粉和滑石。100mg的胶囊壳含有明胶和二氧化钛。300mg的胶囊壳含有明胶、二氧化钛和黄色氧化铁。400mg的胶囊壳含有明胶、红色氧化铁、二氧化钛和黄色氧化铁。片剂的失活成分是poloxamer 407、copolyvidonum、玉米淀粉、硬脂酸镁、羟丙基纤维素、滑石、小烛树蜡和纯净水。口服液的失活成分是甘油、木糖醇、纯净水和人造冷草莓茴芹香料。除了这些制剂之外，gabapentin和制剂通常在下述专利文献中有所描述：US 6,645,528；US6,627,211；US 6,569,463；US 6,544,998；US 6,531,509；6,495,669；US 6,465,012；US6,346,270；US 6,294,198；US 6,294,192；US 6,207,685；US 6,127,418；US 6,024,977；US 6,020,370；US 5,906,832；US 5,876,750；and US 4,960,931.

所述活性剂的其它衍生物和类似物可利用合成有机化学领域技术人员公知的标准技术来制备，或者参照相关文献来推断。此外，手性活性剂可以是纯异构体形式的，或者可以作为异构体的外消旋混合物来施用。

药物组合物和剂型

合适的组合物和剂型包括片剂、胶囊、囊片、药丸、胶帽、锭剂、分散剂、悬浮液、溶液、糖浆、经皮片、凝胶、粉末、稀糊剂、糖锭、霜、糊、膏药、洗剂、圆片、栓剂、用于鼻和口服施用的液态喷雾剂、用于吸入的干粉或气雾制剂，等等。而且，本领域的普通技术人员能够容易地推断出包括这些组合物和剂型的合适制剂，其中包括本文别处所描述的那些制剂。

口服剂型

口服剂型包括片剂、胶囊、囊片、溶液、悬浮液和/或糖浆，并且还包括可以包封也可以不包封的许多颗粒、珠、粉或小球。这些剂型利用药剂领域公知的并且在有关文献(例如Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy，20^thEdition，Gennaro，A.R.，Ed(Lippincot t，Williams andWilkins，2000))中有所描述的常规方法来制备。片剂和胶囊代表最方便的口服剂型，其中采用固态药物载体。

片剂可以利用标准片剂加工方法和设备来制造。形成片剂的一种方法是，对含有活性剂的粉状、结晶状或粒状组合物单独或与一种或多种载体、添加剂等一起进行直接压制。直接压制的一种替换方法是，片剂利用湿式制粒法和干式制粒法来制备。片剂还可以用潮湿或易处理的材料着手进行模制而不是压制；然而，压制和制粒技术都是优选的。

然后，除了活性剂之外，利用本发明的方法为口服施用制备的片剂通常含有其它材料例如粘合剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、防腐剂、染色剂、调味剂等。粘合剂用来使片剂具有粘着性质，由此确保片剂在压制之后仍然完整无缺。合适的粘合材料包括(但不限于)淀粉(包括玉米淀粉和成胶前淀粉)、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇、丙二醇、蜡和天然及合成树胶例如阿拉伯树胶藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素等)和Veegum。稀释剂一般是增加块体积所必需的，以便最终提供实际大小的片剂。合适的稀释剂包括磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和粉状糖。润滑剂用来使片剂容易制造；合适润滑剂的实例包括诸如蔬菜油(例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油)、甘油、硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸。硬脂酸盐(如果存在的话)优选地表现为不超过含有药物的核心的约2％。崩解剂用来使片剂容易崩解，且通常是淀粉、粘土、纤维素、藻酸铵、树胶或交联聚合物。填充剂包括诸如二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、滑石、高岭土、粉状纤维素和微晶纤维素之类的材料，以及可溶性材料例如甘露醇、尿素、蔗糖、乳糖、右旋糖、氯化钠和山梨醇。稳定剂用来抑制或延迟药物的诸如氧化反应之类的分解反应。表面活性剂可以是阴离子、阳离子、两性或非离子表面活性剂。

剂型还可以是胶囊，其中含有活性剂的组合物可以液态或固态的形式(包括颗粒诸如小粒、珠、粉或小球)作成胶囊。合适的胶囊是硬的或软的，且通常用明胶、淀粉或纤维素材料制成，明胶胶囊是优选的。二片明胶硬胶囊优选是密封的，诸如用明胶带等来密封。(参见例如以上提到的Remington：The Science and Practice ofPharmacy)，其描述了用于制备胶囊状药物的材料和方法。如果含有活性剂的组合物存在于液态形式的胶囊中，那么为了溶解活性剂，液态载体是必需的。所述载体必须与所述胶囊材料和药物组合物的所有组分相容，并且必须适合摄取。

固态剂型，无论是片剂、胶囊、囊片，还是颗粒，如果需要的话，都可以进行包衣，以便实现延迟释放。具有延迟释放包衣的剂型可以利用标准的包衣方法和设备来制造。这样的方法是本领域技术人员公知的并且在相关书籍(例如以上提到的Remington)中有所描述。通常，在制备固态剂型之后，就用包衣盘、无空气喷涂技术、流化床包衣技术等来施加延迟释放包衣组合物。延迟释放包衣组合物包括聚合材料，例如丁酸纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素氢邻苯二甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸酯、二氧丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、由丙烯酸、甲基丙烯酸和/或它们的酯形成的聚合物及共聚物。

缓释剂型使药物长时间释放，并且可以是也可以不是延迟释放。通常，正如本领域普通技术所理解的，通过将药物分散到逐渐生物蚀解的(可水解的)材料(例如不溶性塑料、亲水性聚合物或脂肪化合物)的基质内，或者通过用这样的材料包衣固态、含有药物的剂型，来制备缓释剂型。不溶性塑料材料包括例如聚氯乙烯或聚乙烯。可用来提供缓释包衣或基质纤维素聚合物的亲水性聚合物包括(不限于)：纤维素聚合物例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素六氢邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素六氢邻苯二甲酸酯和羧甲基纤维素钠；优选地由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯等形成的丙烯酸聚合物和共聚物，例如丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯的共聚物，而且丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲基氨乙酯氯化物的三元共聚物(以Eudragit RS为商品名来出售)是优选的；乙烯基聚合物和共聚物例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯、乙烯基醋酸巴豆酸共聚物和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；玉米蛋白；以及紫胶、充氨紫胶、紫胶-乙酰醇和紫胶n-丁基硬脂酸酯。用作缓释基质材料的脂肪化合物通常包括(但不限于)蜡(例如巴西棕榈蜡)和甘油三硬脂酸酯。

经粘膜的组合物和剂型

虽然本发明的组合物可以口服施用，但是其它施用方式也是合适的。例如，可有利地采用经粘膜的施用。经粘膜施用利用适合应用于粘膜组织的任何类型的制剂或剂量单位来完成。诸如，所选择的活性剂以粘附片或贴剂(patch)的方式施用到颊粘膜上、通过将固态剂型放到舌头下面进行舌下施用、通过将固态剂型放到舌头上进行向舌施用、以小滴或鼻喷雾的形式进行鼻施用、通过吸入气雾制剂、非气雾剂液态制剂或干粉、置于直肠内或直肠附近(“经肠”制剂)来施用、或者以栓剂、药膏等形式施用到尿道中。

优选的颊制剂一般包括有效治疗量的所选活性剂和可生物蚀解的(可水解的)聚合物载体，所述载体也用来将剂型粘附到颊粘膜上。颊剂量单位的制作是为了能够在预定的时间段内蚀解掉，其中药物的传送实质上是彻底的。时间段一般在约1小时-约72小时的范围内。优选的颊药物传送优选发生经历约2小时-约24小时的时间段。短期使用的颊药物传送优选应该发生经历约2小时-约8小时的时间段内、更优选的是约3小时-约4小时的时间段。按需颊药物传送优选地发生经历约1小时-约12的时间段内，更优选约2小时-约8小时的时间段，最优选的是约3小时-约6小时的时间段。缓释颊药物传送优选地发生经历约6小时-约72的时间段内，更优选约12小时-约48小时的时间段，最优选的是约24小时-约48小时的时间段。颊药物传送正象本领域技术人员所理解的那样，避免了口服药物施用所遇到的那些缺陷，例如吸收慢、由于存在于胃肠道内的流体而使活性剂降解，和/或在肝脏内首过失活。

颊剂量单位中的活性剂的“有效治疗量”当然取决于活性剂的效力和预期的剂量，而后者又取决于特定个体经历的治疗方案、具体反应等。颊剂量单位通常含有约1.0wt.％-约60wt.％的活性剂，优选约1wt.％-约30wt.％量级的活性剂。关于可生物蚀解的(可水解的)聚合物载体，应该理解，实质上任何这样的载体都能够使用，只要所需的药物释放特性不危及安全，并且载体与待施用的α₂δ亚单位钙通道调节剂和颊剂量单位的任何其它组分相容即可。通常，所述聚合物载体包括粘附到颊粘膜的湿表面上的亲水性(水溶性及水溶胀的)聚合物。本文所用的聚合物载体的实例包括丙烯酸聚合物及共聚物，例如被称作“carbomer”的那些聚合物(Carbopol^，可从B.F.Goodrich得到，是一种这样的聚合物)。其它合适的聚合物包括(但不限于)：水解聚乙烯醇；聚环氧乙烷(例如Sentry Polyox^水溶性树脂，从UnionCarbide购得)；聚丙烯酸酯(例如Gantrez^，可从GAF得到)；乙烯基聚合物及共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；右旋糖苷；瓜耳胶；果胶；淀粉；以及纤维素聚合物例如羟丙基甲基纤维素(例如Methocel^，可从Dow Chemical Company得到)、羟丙基纤维素(例如Klucel^，可从Dow得到)、羟丙基纤维素酯(参见例如，Alderman的US4,704,285)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素丁酯等。

其它组分也可并入本文所述的颊剂型中。这些附加组分包括(但不限于)崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、调味剂、着色剂、防腐剂等。可使用的崩解剂的实例包括(但不限于)交联聚乙烯吡咯烷酮例如聚乙烯聚吡咯烷酮(例如Polyplasdone^，可从GAF得到)、交联羧甲基纤维素例如croscarmelose(例如Ac-di-sol^，可从FMC得到)、藻酸及羧甲基淀粉钠(例如Explotab^，可从Edward MedellCo.，Inc.得到)、甲基纤维素、琼脂膨润土及藻酸。合适的稀释剂是那些通常可用于利用压缩技术制备的药物制剂的稀释剂，例如磷酸二钙二水合物(例如Di-Tab^，可从Stauffer得到)、通过与糊精共结晶而处理的糖(例如共结晶的蔗糖和糊精，诸如DiPak^，可从Amstar得到)、磷酸钙、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、糖粉等。粘合剂如果使用的话，是指那些增强粘附力的。这样的粘合剂的实例包括(但不限于)淀粉、明胶和糖例如蔗糖、葡萄糖、糖蜜和乳糖。特别优选的润滑剂是硬脂酸盐和硬脂酸，最佳润滑剂是硬脂酸镁。

舌下和向舌剂型包括片剂、霜剂、膏剂、锭剂、糊剂以及活性组分混合到可崩解的基质内的任何其它固态剂型。用于舌下和向舌传送的片剂、霜剂、膏剂或糊剂包括有效治疗量的所选活性剂和一种或多种适合舌下及向舌药物施用的常规无毒载体。本发明的舌下和向舌剂型能够用常规工艺来制备。舌下和向舌剂量单位的制作是为了能够快速崩解。剂量单位完全崩解的时间长短一般在约10秒钟-约30分钟的范围内，最佳时间为低于5分钟。

其它组分也可并入本文所述的舌下和向舌剂型内。这些附加组分包括(但不限于)粘合剂、崩解剂、湿润剂、润滑剂等。可使用的粘合剂的实例包括水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮；淀粉溶液、明胶溶液等。合适的崩解剂包括干淀粉、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单酸甘油酯、乳糖等。湿润剂如果使用的话，包括甘油、淀粉等。特别优选的润滑剂是硬脂酸盐和聚乙二醇。可掺入舌下和向舌剂型内的附加组分是本领域技术人员所公知的，或者显而易见的(参见例如以上提到的Remington：The Science and Practiceof Pharmacy)。

对于经尿道施用，所述制剂包括尿道剂型，其含有所述活性剂和一种或多种所选择的载体或赋形剂例如水、硅氧烷、蜡、凡士林、聚乙二醇(“PEG”)、丙二醇(“PG”)、脂质体、糖(例如甘露醇和乳糖)和/或各种其它材料，特别优选的是聚乙二醇及其衍生物。

根据所施用的特定活性剂，需要在尿道剂型中掺入经尿道渗透增强剂。合适的经尿道渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜(“DMSO”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、N，N-二甲基乙酰胺(“DMA”)、癸基甲基亚砜(“C10MSO”)、聚乙二醇单月硅酸酯(“PEGML”)、甘油单月硅酸酯、卵磷脂、1-取代的氮杂环庚-2-酮，特别是1-n-十二烷基环化氮杂环庚-2-酮(从Nelson Research & DevelopmentCo.，Irvine，Calif.购得，商标为Azone^)、SEPA(从MacrochemCo.，Lexington，Mass.购得)、表面活性剂如上所述，包括诸如Tergitol^、Nonoxynol-9^和TWEEN-80^以及低级醇例如乙醇。

经尿道药物的施用，如US5,242,391、5,474,535、5,686,093和5,773,020中所解释的，能够利用各种尿道剂型以许多不同的方式来完成。例如，所述药物可从柔性管、挤瓶、泵或气雾剂喷射引入尿道。所述药物还可包含在被吸收、熔融或生物蚀解在尿道中的包衣、小球或栓剂内。在某些实施方案中，药物包括在阴茎插入物的外表面上的包衣内。优选的是(虽然不是必需的)，药物从尿道内的至少约3cm处传送，优选从尿道内的至少约7cm处传送。通常，从尿道内至少约3cm-约8cm处的传送与本发明的方法结合将提供有效的结果。

含有PEG或PEG衍生物的尿道栓剂可利用常规技术(例如压缩模制、热模制等)来方便地配制，这正如本领域技术人员所理解的以及有关文献和药物书籍中所描述的，例如以上提到的Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，其公开了尿道栓剂形式的药物组合物的典型制备方法。PEG和PEG衍生物优选具有约200-约2,500g/mol的分子量，更优选约1,000-约2,000g/mol的分子量。合适的聚乙二醇衍生物包括聚乙二醇脂肪酸酯例如聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇脱水山梨醇酯例如聚山梨酸酯，等等。根据特定的活性剂，还可以优选，尿道栓剂含有一种或多种增溶剂、以便有效地增大活性剂在PEG或其它经尿道载体中的溶解度。

期望以能够使活性剂控释或缓释的尿道剂型来传送活性剂。在这样的情形中，剂型包括可生物相容的、可生物降解的材料，一般为可生物降解的聚合物。这些聚合物的实例包括聚酯、聚烷基氰丙烯酸酯、聚原酸酯、聚酐、白蛋白、明胶和淀粉。正如例如WO96/40054中所解释的，这些和其它聚合物可用来提供能够使药物控释和缓释的可生物降解的微粒，从而使所需的给药频率最小。

所述尿道剂型优选包括栓剂，所述栓剂的长度在约2-约20mm的量级上，优选约5-约10mm，宽度小于约5mm，优选小于约2mm。所述栓剂的重量一般在约1mg-约100mg的范围内，优选约1mg-约50mg的范围。然而，本领域的技术人员应该理解，栓剂的大小根据药物的效力、制剂的性质以及其它因素来改变。

经尿道的药物传送可涉及到“主动”传送机理诸如离子电渗疗法、电穿孔法或扩音法(phonophoresis)。以这种方式用于传送药物的设备和方法在本领域内是公知的。离子电渗相助的药物传送诸如在以上提到的WO96/40054中有所描述。简言之，活性剂借助于从外电极到包含在尿道探头内或固定到尿道探头上的第二电极的电流，被驱动穿过尿道壁。

优选的经肠剂型包括肠栓剂、霜剂、膏剂和液态制剂(灌肠剂)。用于经肠传送的栓剂、霜剂、膏剂或液态制剂包括有效治疗量的所选磷酸二酯酶抑制剂以及适合经肠药物施用的一种和多种常规无毒载体。本发明的经肠剂型可利用常规工艺来制造。经肠剂量单位的制作是为了快速泵解或者经历几个小时的时间崩解。完全崩解的时间长短优选地在约10分钟-约6小时的范围内，最好小于约3小时。

其它组分也可掺入本文所述的经肠剂型内。附加组分包括(但不限于)硬化剂、抗氧化剂、防腐剂等。可用的硬化剂的实例包括诸如石蜡、白蜡和黄蜡。优选的抗氧化剂如果使用的话，包括亚硫酸氢钠和偏亚硫酸氢钠。

优选的阴道或阴道周剂型包括阴道栓剂、霜剂、膏剂、液态制剂、阴道栓、塞、凝胶、糊、泡沫或喷雾剂。用于阴道或阴道周传送的栓剂、霜剂、膏剂、液态制剂、阴道栓、塞、凝胶、糊、泡沫或喷雾剂包括有效治疗量的所选活性剂以及适合阴道或阴道周药物施用的一种和多种常规无毒载体。本发明的阴道或阴道周形式可利用常规工艺来制造，这些工艺如以上的Remington：：The Science and Practice ofPharmacy中所公开的(还参见下述美国专利中适用的药剂：US6,515,198；6,500,822；6,417,186；6,416,779；6,376,500；6,355,641；6,258,819；6,172,062；和6,086,909)。阴道或阴道周剂量单位的制作是为了快速泵解或者经历几个小时的时间崩解。完全崩解的时间长短优选地在约10分钟-约6小时的范围内，最好小于约3小时。

其它组分也可掺入本文所述的阴道或阴道周剂型内。附加组分包括(但不限于)硬化剂、抗氧化剂、防腐剂等。可用的硬化剂的实例包括诸如石蜡、白蜡和黄蜡。优选的抗氧化剂如果使用的话，包括亚硫酸氢钠和偏亚硫酸氢钠。

活性剂还可在鼻内或通过吸入来施用。用于鼻施用的组合物通常是作为喷雾或以滴形来施用的液态制剂，尽管鼻内施用(例如吹入法)的粉末制剂也是公知的。

吸入制剂可作为喷雾来制备，所述喷雾可以是活性剂溶解于载体(例如推进物)中的溶液喷雾，或者是活性剂悬浮或分散在载体和任选溶剂中的分散喷雾。用于吸入的非喷雾制剂可采用液态、一般为含水悬浮液，尽管也可采用水溶液。在这种情形中，载体一般是氯化钠溶液，该溶液具有使制剂相对于正常体液是等渗的浓度。除了载体之外，液态制剂还含有水和/或赋形剂，所述赋形剂包括抗菌防腐剂(例如苯扎氯铵、苯索氯铵、氯代丁醇、苯乙醇、硫柳汞及其组合)、缓冲剂(例如柠檬酸、偏磷酸钾、磷酸钾、醋酸钠、柠檬酸钠、以及这些物质的组合)、表面活性剂(例如多乙氧基醚、月硅基硫酸钠、失水山梨糖醇单棕榈酸酯及其组合)、和/或悬浮剂(例如琼脂、膨润土、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、黄芪胶、veegum及其组合)。用于吸入的非喷雾制剂还包括干粉制剂、特别是吹入制剂，其中粉末具有约0.1μm-约50μm的平均粒径，优选约1μm-约25μm的平均粒径。

表面制剂

表面制剂可以是适合应用于身体表面的任何形式，并且可包括诸如膏、霜、凝胶、洗剂、溶液、糊等，和/或为了含有脂质体、微胞和/或微球而制备。本文优选的表面制剂是膏、霜和凝胶。

膏剂正如药剂领域所公知的，是一般以凡士林或其它凡士林衍生物为基质的半固态制剂。正如本领域技术人员所理解的，待使用的具体膏剂基质是能够使药物最佳传送、并且优选地还能够提供其它所需的特征例如润肤性等的物质。当与其它载体一起使用时，膏剂基质应该是惰性的、稳定的、不刺激和不敏感的。正如以上的Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，pp1399-1404中所解释的，膏剂基质可分为四类：油质基质；可乳化的基质；乳状基质；和水溶性基质。油质膏剂基质包括例如蔬菜油、从动物身上获得的脂肪、以及从石油中获得的半固态碳氢化合物。可乳化的膏剂基质也称作吸收膏剂基质，含有很少或根本不含有水，并且包括诸如硫酸羟基硬脂、无水羊毛脂和亲水性凡士林。乳状膏剂基质是油包水(W/O)乳剂和水包油(O/W)乳剂，并且包括诸如十六醇、甘油基单硬脂酸酯、羊毛脂和硬脂酸。优选的水溶性膏基基质是用不同分子量的聚乙二醇制备的物质(参见以上的Remington：The Science and Practice of Pharmacy)。

霜剂正如本领域所公知的，是水包油或油包水的粘稠液体或半固态乳剂。膏剂基质是可水洗的，且含有油相、乳化剂和水相。油相也称作“内”相，通常是由凡士林和脂肪醇(例如十六醇或十八烷醇)组成的。水相的体积经常(虽然不是必需的)超过油相，且通常含有湿润剂。霜剂中的乳化剂通常是非离子、阳离子、阴离子或两性表面活性剂。

正如在药剂领域工作的人员所理解的，凝胶是半固态、悬浮型系统。单相凝胶含有在整个载体液体中基本上均匀分布的有机大分子，但是还优选地含有醇和任选地含有油。优选的“有机大分子”即胶凝剂，是交联的丙烯酸聚合物例如“carbomer”族聚合物，诸如在商业上获得的商标为Carbopol^的羧基聚亚烷基。还优选的是亲水性聚合物，例如聚环氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；树胶例如龙须胶和黄原胶；藻酸钠；以及明胶。为了制备均匀的凝胶，可加入分散剂例如醇或甘油，或者通过研碎、机械混合和/或搅拌来分散胶凝剂。

本领域技术人员公知的多种添加剂可包括在表面制剂中。例如，稳定剂可用来稳定某些活性剂。对于具有罕有的透过皮肤或粘膜组织的渗透低速的那些药物，需要在制剂中包括渗透增强剂；合适的增强剂如本文别的地方所述。

经皮施用

本发明的化合物还可利用常规经皮药物传送系统、通过皮肤或粘膜组织来施用，其中活性剂包含在层压结构(一般称作经皮“贴剂”)中，该结构用作固定到皮肤上的药物传送装置。经皮药物传送涉及到被动扩散，或者其可利用电运输法例如离子电渗疗法容易实施。在一般的经皮“贴剂”中，药物组合物包含在位于上背层下面的一个层或“储器”中。层压结构可包含一个储器，或者其可包含多个储器。在一种被称作“单片”系统的贴剂中，储器是由药物可接受的接触粘合材料聚合物基质构成的，所述粘合材料用来在药物传送过程中将系统固定到皮肤上。合适的皮肤接触粘合材料的实例包括(但不限于)聚乙烯、聚硅氧烷、聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚氨基甲酸乙酯等。或者是，含有药物的储器与皮肤接触粘合剂是分开的不同层，而粘合剂在储器下面，在这种情形下，储器可以是如上所述的聚合物基质，也可以是液态或水凝胶储器，或者采用一些其它形式。

这些叠层中的背层作为该装置的上表面，其功能是作为层压结构的主要结构部件，且使装置具有更大的柔性。为背层所选择的材料应该是活性剂和所存在的任何其它材料基本上可以渗透的，背层优选地是由柔性弹性材料片或膜制成的。适用于背层的聚合物的实例包括聚乙烯、聚丙烯、聚酯等。

在储存过程中以及使用之前，所述层压结构包括释放衬垫。恰恰在使用之前，将该层从装置上除去，以便暴露出其基面即药物储器或分开的接触粘合层，从而系统固定到皮肤上。释放衬垫应该是用药物/载体不可渗透的材料制成的。

经皮药物传送系统此外还可含有皮肤渗透增强剂。也就是说，由于皮肤对一些药物固有的渗透性太低，从而治疗水平的药物不能透过合理大小的未破皮肤区域，因此需要将皮肤渗透增强剂与这些药物共同施用。合适的增强剂是本领域内所公知的，并且包括诸如以上在经粘膜组合物中提到的那些增强剂。

非肠道施用

非肠道施用如果使用的话，其特征通常是注射，包括肌肉内、腹膜内、静脉内(IV)和皮下注射。注射制剂可制成常规形式，可以是液态溶液或悬浮液；在注射之前适合溶解或悬浮在液体中的固态形式，或者是乳剂。优选的是，利用合适的分散或湿润剂和悬浮剂、按照本领域内公知的技术来配制无菌注射悬浮液。无菌注射制剂还可以是在无毒非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液。在可采用的可接受的载体和溶剂中，有水、Ring’s溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油在常规上用作溶剂或悬浮介质。就在最近修正的非肠道施用的方法涉及到慢释或缓释系统的使用(参见例如US3,710,795)。

鞘内施用

鞘内施用如果使用的话，其特征通常是直接施用到鞘内空间(其中流体流到脊髓周围)。

用于鞘内施用的一种通用系统是从Medtronic Inc.购得的APT鞘内治疗系统。APT鞘内系统采用通过外科手术置于腹部皮肤下面的小泵，用于将药物直接传送到鞘内空间中。药物通过也是用外科手术放置的被称作导管的小管来传送。药物然后直接施用到与GI道病症有关的传送感觉和运动信号中所涉及的脊髓细胞中。

从Medtronic购得的通用于鞘内施用的另一种系统是，完全植入的可编程的SynchroMed^输注系统。SynchroMed^输注系统具有在外科手术过程中一起放到身体内的两个部分：导管和泵。导管是小软管。一端与泵的导管口相连，另一端放到鞘内空间中。泵是大约1英寸(2.5cm)厚、2英寸(8.5cm)直径约6盎司(205g)重的圆形金属装置，其将规定量的药物直接储存和释放到鞘内空间中。它是用钛(一种药用级轻金属)制成的。储器是泵内容纳药物的空间。填充口是泵的升高中心部分，通过它来重新填充泵。医生或护士将针刺过病人皮肤并通过填充口来填充泵。一些泵具有侧导管进出口，从而允许医生绕过泵将其它药物或无菌溶液直接注射到导管内。

SynchroMed^泵将受控量的药物通过导管自动传送到脊髓周围的鞘内空间中，这是最有效的。由医生规定的精确剂量、速率和时间利用程序器(即控制泵的存储器的外部计算机样的设备)。有关病人处方的信息被存储到泵的存储器内。医生利用程序器能够容易地查看该信息。程序器通过无线电信号与泵相通，从而使得医生能够告知泵在任何给定时间如何工作。医生还能够用程序器来改变你的药物剂量。

鞘内施用的方法包括上述那些从Medtronic获得的方法，以及本领域技术人员公知的其它方法。

其它剂型和药物传送系统

与传统的药物传送途径相比，一些控释技术依赖于大分子和合成小分子的修正，以便使它们在体内主动吸收而不是被动吸收。例如，XenoPort Inc.采用这样的技术：采用现存的分子并对它们重新加工，从而产生改善以下药物特性的新化学部分(独特分子)：1)延长了药物的较短半衰期；2)克服了吸收不良的问题；和/或3)解决了药物不能良好地分布到靶组织上的问题。延长药物的较短半衰期的技术包括，采用具有慢分裂速率以释放药物经历一段时间的药物前体或者在小肠和大肠内运送、从而能够使用口服缓释运送系统的药物前体，以及能够采用主动运送系统的药物。这些适合用于本发明的控释制剂、片剂、剂型和药物传送系统的实例，在转让给Xenoport Inc.的下述美国和PCT专利公开本文中有所描述：US20030158254；US20030158089；US20030017964；US2003130246；WO02100172；WO02100392；WO02100347；WO02100344；WO0242414；WO0228881；WO0228882；WO0244324；WO0232376；WO0228883；andWO0228411。一些其它控释技术依赖于促进或增强胃滞留的方法，例如由Depomed Inc.开发的那些方法。由于许多药物在胃和小肠上部能够得到最好的吸收，因此Depomed已经开发出在餐后或进食过程中在胃内溶胀的片剂，从而这些片剂能够象不消化的食物那样来处理。这些片剂因此安全和中性地在胃内停留6、8或更多小时，并以所需的速率和时间将药物传送到上胃肠部位。这方面的具体技术包括：1)在胃液中慢慢蚀解、从而以几乎恒定的速率传送药物的片剂(尤其是可用于高度不溶的药物)；2)将具有不同特征的药物组合成一个片剂的双层片剂(例如高度不溶的药物在蚀解层，而可溶性药物在分散层，以便对二者进行缓释)；以及3)经历所需的时间段既能够同时传送药物也能够依次传送药物的组合片剂(快速作用药物初始突释，然后是另一种药物的慢和持续的传送)。适用于本发明并且在餐后或进食过程中依赖于胃潴留的这些控释制剂的实例，包括转让给Depomed Inc.的下述专利中的片剂、剂型和药物传送系统：US 6,488,962；US 6,451,808；US 6,340,475；US 5,972,389；US 5,582,837；and US 5,007,790.适用于本发明并且在餐后或进食过程中依赖于胃潴留的这些控释制剂的实例，包括转让给Depomed Inc.的下述美国和PCT专利申请公开文本中的片剂、剂型和药物传送系统：US20030147952；US20030104062；US20030104053；US20030104052；US20030091630；US20030044466；US20030039688；US20020051820；WO0335040；WO0335039；WO0156544；WO0132217；WO9855107；WO9747285；and WO9318755.。

其它控释系统包括ALZA Coporation基于下述技术开发的那些系统：1)口服传送的渗透技术；2)通过贴剂的经皮传送；3)通过静脉注射的脂质体传送；4)通过植入体的长期传送的渗透技术；以及5)被设计成在几天至一个月的时间内传送活性剂的储库技术。ALZA口服传送系统包括：利用渗透来为溶解性不好和高度溶解的药物提供高达24小时的精确控释药物传送的那些系统，以及传送满足高度药物负荷要求的高药物剂量的那些系统。ALZA控释经皮传送系统使具有单一应用的药物通过完整无缺的皮肤传送一个星期那么长，从而改善了药物的吸收以及将恒定量的药物长时间传送到血流中。ALZA脂质体传送系统涉及到，由于其独特的聚乙二醇(PEG)包衣而逃避免疫系统识别的脂质纳粒，从而将药物精确运送到身体的疾病特异的区域。ALZA还开发了渗透驱动系统，这种系统能够在高达1年的时间内连续运送小药物、肽、蛋白质、DNA和其它生物活性大分子，用于针对系统或组织的治疗方法。最后，ALZA储库注射治疗方法被设计成，在几天至一个月的时间内利用用于稳定大分子的非水聚合物溶液和独特的传送特性来传送生物药物活性剂和小分子。

适用于本发明的控释制剂、片剂、剂型和药物传送系统的实例，在转让给ALZA Corporation的下述专利中有所描述：US 4,367,741；US4,402,695；US 4,418,038；US 4,434,153；US 4,439,199；US 4,450,198；US 4,455,142；US 4,455,144；US 4,484,923；US 4,486,193；US 4,489,197；US 4,511,353；US4,519,801；US 4,526,578；US 4,526,933；US 4,534,757；US 4,553,973,US 4,559,22；US 4,564,364；US 4,578,075；US 4,588,580；US 4,610,686；US 4,618,487；US4,627,851；US 4,629,449；US 4,642,233；US 4,649,043；US 4,650,484；US 4,659,558；US 4,661,105；US 4,662,880；US 4,675,174；US 4,681,583；US 4,684,524；US4,692,336；US 4,693,895；US 4,704,119；US 4,705,515；US 4,717,566；US 4,721,613；US 4,723,957；US 4,725,272；US 4,728,498；US 4,743,248；US 4,747,847；US4,751,071；US 4,753,802；US 4,755,180；US 4,756,314；US 4,764,380；US 4,773,907；US 4,777,049；US 4,781,924；US 4,786,503；US 4,788,062；US 4,810,502；US4,812,313；US 4,816,258；US 4,824,675；US 4,834,979；US 4,837,027；US 4,842,867；US 4,846,826；US 4,847,093；US 4,849,226；US 4,851,229；US 4,851,231；US4,851,232；US 4,853,229；US 4,857,330；US 4,859,470；US 4,863,456；US 4,863,744；US 4,865,598；US 4,867,969；US 4,871,548；US 4,872,873；US4,874,388；US4,876,093；US 4,892,778；US 4,902,514；US 4,904,474；US 4,913,903；US 4,915,949；US 4,915,952；US 4,917,895；US 4,931,285；U84,946,685；US 4,948,592；US4,954,344；US 4,957,494；US 4,960,416；US 4,961,931；US4,961,932；US 4,963,141；US 4,966,769；US 4,971,790；US 4,976,966；US 4,986,987；US 5,006,346；US5,017,381；US 5,019,397；US 5,023,076；US 5,023,088；US 5,024,842；US 5,028,434；US 5,030,454；US 5,071,656；US 5,077,054；US 5,082,668；US 5,104,390；US5,110,597；US 5,122,128；US 5,125,894；US 5,141,750；US 5,141,752；US 5,156,850；US 5,160,743；US 5,160,744；US 5,169,382；US 5,171,576；US 5,176,665；US5,185,158；US 5,190,765；US 5,198,223；US 5,198,229；US 5,200,195；US 5,200,196；US 5,204,116；US 5,208,037；US 5,209,746；US 5,221,254；US 5,221,278；US5,229,133；US 5,232,438；US 5,232,705；US 5,236,689；US 5,236,714；US 5,240,713；US 5,246,710；US 5,246,711；US 5,252,338；US 5,254,349；US 5,266,332；US5,273,752；US 5,284,660；US 5,286,491；US 5,308,348；US 5,318,558；US 5,320,850；US 5,322,502；US 5,326,571；US 5,330,762；US 5,338,550；US 5,340,590；US5,342,623；US 5,344,656；US 5,348,746；US 5,358,721；US 5,364,630；US 5,376,377；US 5,391,381；US 5,402,777；US 5,403,275；US 5,411,740；US 5,417,675；US5,417,676；US 5,417,682；US 5,423,739；US 5,424,289；US 5,431,919；US 5,443,442；US 5,443,459；US 5,443,461；US 5,456,679；US 5,460,826；US 5,462,741；US5,462,745；US 5,489,281；US 5,499,979；US 5,500,222；US 5,512,293；US 5,512,299；US 5,529,787；US 5,531,736；US 5,532,003；US 5,533,971；US 5,534,263；US5,540,912；US 5,543,156；US 5,571,525；US 5,573,503；US 5,591,124；US 5,593,695；US 5,595,759；US 5,603,954；US 5,607,696；US 5,609,885；US 5,614,211；US5,614,578；US 5,620,705；US 5,620,708；US 5,622,530；US 5,622,944；US 5,633,011；US 5,639,477；US 5,660,861；US 5,667,804；US 5,667,805；US 5,674,895；US5,688,518；US 5,698,224；US 5,702,725；US 5,702,727；US 5,707,663；US 5,713,852；US 5,718,700；US 5,736,580；US 5,770,227；US 5,780,058；US 5,783,213；US5,785,994；US 5,795,591；US 5,811,465；US 5,817,624；US 5,824,340；US 5,830,501；US 5,830,502；US 5,840,754；US 5,858,407；US 5,861,439；US 5,863,558；US5,876,750；US 5,883,135；US 5,897,878；US 5,904,934；US 5,904,935；US 5,906,832；US 5,912,268；US 5,914,131；US 5,916,582；US 5,932,547；US 5,938,654；US5,941,844；US 5,955,103；US 5,972,369；US 5,972,370；US 5,972,379；US 5,980,943；US 5,981,489；US 5,983,130；US 5,989,590；US 5,995,869；US 5,997,902；US6,001,390；US 6,004,309；US 6,004,578；US 6,008,187；US 6,020,000；US 6,034,101；US 6,036,973；US 6,039,977；US 6,057,374；US 6,066,619；US 6,068,850；US6,077,538；US 6,083,190；US 6,096,339；US 6,106,845；US 6,110,499；US 6,120,798；US 6,120,803；US 6,124,261；US 6,130,200；US 6,146,662；US 6,153,678；US6,174,547；US 6,183,466；US 6,203,817；US 6,210,712；US 6,210,713；US 6,224,907；US 6,235,712；US 6,245,357；US 6,262,115；US 6,264,990；US 6,267,984；US6,287,598；US 6,289,241；US 6,331,311；US 6,333,050；US 6,342,249；US 6,346,270；US 6365183；US 6,368,626；US 6,387,403；US 6,419,952；US 6,440,457；US6,468,961；US 6,491,683；US 6,512,010；US 6,514,530；US 6534089；US 6,544,252；US 6,548,083；US 6,551,613；US 6,572,879；and US 6,596,314.

适用于本发明控释制剂、片剂、剂型和药物传送系统的其它实例，在转让给ALZA Corporation的下述美国和PCT专利申请公开文本中有所描述：US20010051183；WO0004886；WO0013663；WO0013674；。WO0025753；WO0025790；WO0035419；WO0038650；WO0040218；WO0045790；WO0066126；WO0074650；WO0119337；WO0119352；WO0121211；WO0137815；WO0141742；WO0143721；WO0156543；WO3041684；WO03041685；WO03041757；WO03045352；WO03051341；WO03053400；WO03053401；WO9000416；WO9004965；WO9113613；WO9116884；WO9204011；WO9211843；WO9212692；WO9213521；WO9217239；WO9218102；WO9300071；WO9305843；WO9306819；WO9314813；WO9319739；WO9320127；WO9320134；WO9407562；WO9408572；WO9416699；WO9421262；WO9427587；WO9427589；WO9503823；WO9519174；WO9529665；WO9600065；WO9613248；WO9625922；WO9637202；WO9640049；WO9640050；WO9640139；WO9640364；WO9640365；WO9703634；WO9800158；WO9802169；WO9814168；WO9816250；WO9817315；WO9827962；WO9827963；WO9843611；WO9907342；WO9912526；WO9912527；WO9918159；WO9929297；WO9929348；WO9932096；WO9932153；WO9948494；WO9956730；WO9958115；and WO9962496.。

Andrx Corporation也开发了适用于本发明的药物传送技术，包括：1)小丸状脉冲传送系统(“PPDS”)；2)单组合物渗透片系统(“SCOT”)；3)溶解度调节水凝胶系统(“SMHS”)；4)延迟脉冲水凝胶系统(“DPHS”)；5)稳定的小丸(pellet)传送系统(“SPDS”)；6)粒状调节水凝胶系统(“GMHS”)；7)小丸状片系统(“PELTAB”)；8)多孔片系统(“PORTAB”)；以及9)稳定片传送系统(“STDS”)。PPDS利用用特定聚合物和药剂包衣的小丸来控制微包覆药物的释放速率，并且是为了与需要脉冲释放的药物一起使用而设计的。SCOT采用多种渗透调节剂和聚合物包衣来提供零级药物释放。SMHS采用水凝胶基剂量系统，该系统避免了用其它缓释水凝胶制剂所普遍观察到的“初始突释效应”，并且无需采用增加制造成本的特殊包衣或结构就能够达到缓释的目的。DPHS是为了与水凝胶基质产物一起使用而设计的，其特征在于，初始是零级药物释放，随后是通过混合所选的水凝胶聚合物以获得延迟脉冲而达到的快速释放。SPDS将药物的小丸核心与保护性聚合物外层合并，并且是为不稳定药物专门设计的，而GMHS将水凝胶和结合聚合物与药物合并，且形成压成片形的颗粒。PELTAB通过用水不溶性聚合物包衣离散药物晶体或小丸以使其能够抵抗胃肠道内的液体作用，而实现控释，这些包衣小丸然后被压成片剂。PROTAB通过将渗透核心与连续的聚合物包衣和水溶性组分合并而实现控释，所述的水溶性组分使核心膨胀并产生可释放出药物的微孔通道。最后，STDS包括双层包衣技术，该技术无需用包衣层来分开肠包衣层和omeprazole核心。

适用于本发明的控释制剂、片剂、剂型和药物传送系统的实例，在转让给Andrx Corporation的下述美国专利中有所描述：US 5,397,574；US5,419,917；US 5,458,887；US 5,458,888；US 5,472,708；US 5,508,040；US 5,558,879；US 5,567,441；US 5,654,005；US 5,728,402；US 5,736,159；US 5,830,503；US5,834,023；US 5,837,379；US 5,916,595；US 5,922,352；US 6,099,859；US 6,099,862；US 6,103,263；US 6,106,862；US 6,156,342；US 6,177,102；US 6,197,347；US6,210,716；US 6,238,703；US 6,270,805；US 6,284,275；US 6,485,748；US 6,495,162；US 6,524,620；US 6,544,556；US 6,589,553；US 6,602,522；and US 6,610,326.。

适用于本发明控释制剂、片剂、剂型和药物传送系统的实例，在转让给Andrx Corporation的下述美国和PCT专利申请公开文本中有所描述：US20010024659；US20020115718；US20020156066；WO0004883；WO0009091；WO0012097；WO0027370；WO0050010；WO0132161；WO0134123；WO0236077；WO0236100；WO02062299；WO02062824；WO02065991；WO02069888；WO02074285；WO03000177；WO9521607；WO9629992；WO9633700；WO9640080；WO9748386；WO9833488；WO9833489；WO9930692；WO9947125；and WO9961005.

药物传送途径的一些其它实例主要有非口服的药物传送，提供蛋白质、肽和小分子的非肠道、经粘膜和表面传送。例如，由AtrixLaboratories出售的Atrigel^药物传送系统包括生物可降解的聚合物，这些聚合物与生物可降解的缝合线中所用的类似，可溶解在生物相容的载体中。这些药物可以在制造时与液态传送系统混合，或者根据产品，随后由医生在使用时加入。液态产品通过小规格针头进行的皮下或肌肉注射，或者通过套管置于可接近的组织部位，都导致载体被组织液中的水取代，并且随后沉淀，从聚合物形成为固态膜或植入体。当聚合物基质经历几天至几个月的时间生物降解时，包裹在所述植入体内的药物然后以受控的方式释放。这些药物传送系统的实例包括Atrix’s Eligard^，Atridox^/Doxirobe^，Atrisorb^FreeFlow^TM/Atrisorb^-D FreeFlow、骨生长产品以及其它产品，如转让给Atrix Laboratories的下述美国和PCT专利申请公开文本中所描：US RE37950；US 6,630,155；US 6,566,144；US 6,610,252；US6,565,874；US 6,528,080；US 6,461,631；US 6,395,293；US 6,261,583；US 6,143,314；US 6,120,789；US 6,071,530；US 5,990,194；US 5,945,115；US 5,888,533；US5,792,469；US 5,780,044；US 5,759,563；US 5,744,153；US 5,739,176；US 5,736,152；US 5,733,950；US 5,702,716；US 5,681,873；US 5,660,849；US 5,599,552；US5,487,897；US 5,368,859；US 5,340,849；US 5,324,519；US 5,278,202；US 5,278,201；US20020114737，US20030195489；US20030133964；US 20010042317；US20020090398；US20020001608；and US2001042317.

Atrix Laboratories Inc.还出售用于经历几分钟至几小时的时间非口服的经粘膜传送药物的技术。例如，Atrix’s BEMA^TM(可生物蚀解的粘膜粘附的圆片)药物传送系统包括预先形成的用于局部或全身传送的可生物蚀解的圆片。这些药物传送系统的实例包括US专利6,245,345中所述的那些。

由Atrix Laboratories Inc.出售的其它药物传送系统主要有表面药物传送系统。例如，SMP^TM(溶剂颗粒系统)使高度水不溶性药物能够表面传送。该产品通过将溶解的药物与药物的微粒悬浮液合并，而使受控量的溶解药物渗透皮肤的表层。SMP^TM系统分阶段工作，由此：1)产品施加到皮肤表面；2)毛囊附近的产品聚集在皮肤毛孔；3)药物容易分配到皮肤油内；以及4)药物通过整个区域扩散。相反，MAC^(粘膜皮肤吸收系统)是提供缓释药物传送的耐水性表面凝胶。MCA^形成湿或干表面的粘的膜，其中1)产品施加到皮肤或粘膜表面上；2)产品形成粘的耐湿膜；以及3)粘附的膜在几小时至几天的时间内使药物缓释。又一种产品BCP^TM(生物相容的聚合物系统)提供作为伤口康复的保护膜而施加的非细胞毒凝胶或液体。这些系统的实例包括Orajel^-Ultra MouthSore Medicine以及转让给Atrix Laboratories Inc.的下述美国专利和申请中所述的那些US 6,537,565；US 6,432,415；US 6,355,657；US5,962,006；US 5,725,491；US 5,722,950；US 5,717,030；US 5,707,647；US 5,632,727；and US20010033853.。

剂量和施用

活性剂在上述任何剂型及组合物中的浓度都是非常不同的，且取决于各种因素(包括组合物或剂型的种类、相应的施用方式、特定活性剂的性质和活性和预计的药物释放特性)。

优选的剂型含有一个单位剂量的活性剂，即一个治疗有效剂量。对于霜、膏等剂型，“单位剂量”需要在待施加的具体量制剂中提供一个单位剂量的活性剂浓度。当然任何特定活性剂的单位剂量都将取决于活性剂和施用方式。对于α₂δ亚单位钙通道调节剂(包括gabapentin、pregabalin、GABA类似物、gabapentin的稠合二环或三环氨基酸类似物、氨基酸化合物、以及与α₂δ钙通道亚单位相互作用的其它化合物)，口服施用的单位剂量在约1mg-约10,000mg的范围内，一般在约100mg-约5,000mg的范围内；对于局部施用，合适的单位剂量可更低些。或者是，对于α₂δ亚单位钙通道调节剂(包括gabapentin、pregabalin、GABA类似物、gabapentin的稠合二环或三环氨基酸类似物、氨基酸化合物、以及与α₂δ钙通道亚单位相互作用的其它化合物)，口服施用的单位剂量高于约1mg、约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825m g、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1100mg、约1125mg、约1150mg、约1175mg、约1200mg、约1225mg、约1250mg、约1275mg、约1300mg、约1325mg、约1350mg、约1375mg、约1400mg、约1425mg、约1450mg、约1475mg、约1500mg、约1525mg、约1550mg、约1575mg、约1600mg、约1625mg、约1650mg、约1675mg、约1700mg、约1725mg、约1750mg、约1775mg、约1800mg、约1825mg、约1850mg、约1875mg、约1900mg、约1925mg、约1950mg、约1975mg、约2000mg、约2025mg、约2050mg、约2075mg、约2100mg、约2125mg、约2150mg、约2175mg、约2200mg、约2225mg、约2250mg、约2275mg、约2300mg、约2325mg、约2350mg、约2375mg、约2400mg、约2425mg、约2450mg、约2475mg、约2500mg、约2525mg、约2550mg、约2575mg、约2600mg、约3000mg、约3500mg、约4000mg、约4500mg、约5000mg、约5500mg、约6000mg、约6500mg、约7000mg、约7500mg、约8000mg、约8500mg、约9000mg、或约9500mg。药剂领域的普通技术人员容易推断出其它α₂δ亚单位钙通道调节剂的合适单位剂量，以及可并入本发明的剂型内的其它种类的活性剂的合适单位剂量。

对于α₂δ亚单位钙通道调节剂(包括gabapentin、pregabalin、GABA类似物、gabapentin的稠合二环或三环氨基酸类似物、氨基酸化合物、以及与α₂δ钙通道亚单位相互作用的其它化合物)，经粘膜、表面、经皮和非肠道施用的单位剂量在约1ng-约10,000mg的范围内，一般在约100ng-约5,000mg的范围内。或者是，对于α₂δ亚单位钙通道调节剂(包括gabapentin、pregabalin、GABA类似物、gabapentin的稠合二环或三环氨基酸类似物、氨基酸化合物、以及与α₂δ钙通道亚单位相互作用的其它化合物)，经粘膜、表面、经皮、膀胱内和非肠道施用的单位剂量高于约1ng、约5ng、约10ng、约20ng、约30ng、约40ng、约50ng、约100ng、约200ng、约300ng、约400ng、约500ng、约1μg、约5μg、约10μg、约20μg、约30μg、约40μg、约50μg、约100μg、约200μg、约300μg、约400μg、约500μg、约1mg、约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1100mg、约1125mg、约1150mg、约1175mg、约1200mg、约1225mg、约1250mg、约1275mg、约1300mg、约1325mg、约1350mg、约1375mg、约1400mg、约1425mg、约1450mg、约1475mg、约1500mg、约1525mg、约1550mg、约1575mg、约1600mg、约1625mg、约1650mg、约1675mg、约1700mg、约1725mg、约1750mg、约1775mg、约1800mg、约1825mg、约1850mg、约1875mg、约1900mg、约1925mg、约1950mg、约1975mg、约2000mg、约2025mg、约2050mg、约2075mg、约2100mg、约2125mg、约2150mg、约2175mg、约2200mg、约2225mg、约2250mg、约2275mg、约2300mg、约2325mg、约2350mg、约2375mg、约2400mg、约2425mg、约2450mg、约2475mg、约2500mg、约2525mg、约2550mg、约2575mg、约2600mg、约3000mg、约3500mg、约4000mg、约4500mg、约5000mg、约5500mg、约6000mg、约6500mg、约7000mg、约7500mg、约8000mg、约8500mg、约9000mg、或约9500mg。药剂领域的普通技术人员容易推断出其它α₂δ亚单位钙通道调节剂的合适单位剂量，以及可并入本发明的剂型内的其它种类的活性剂的合适单位剂量。

对于α₂δ亚单位钙通道调节剂(包括gabapentin、pregabalin、GABA类似物、gabapentin的稠合二环或三环氨基酸类似物、氨基酸化合物、以及与α₂δ钙通道亚单位相互作用的其它化合物)，鞘内施用的单位剂量在约1fg-约1mg的范围内，一般在约100fg-约1ng的范围内。或者是，对于α₂δ亚单位钙通道调节剂(包括gabapentin、pregabalin、GABA类似物、gabapentin的稠合二环或三环氨基酸类似物、氨基酸化合物、以及与α₂δ钙通道亚单位相互作用的其它化合物)，鞘内施用的单位剂量高于约1fg、约5fg、约10fg、约20fg、约30fg、约40fg、约50fg、约100fg、约200fg、约300fg、约400fg、约500fg、约1pg、约5pg、约10pg、约20pg、约30pg、约40pg、约50pg、约100pg、约200pg、约300pg、约400pg、约500pg、约1ng、约5n g、约10ng、约20ng、约30ng、约40ng、约50ng、约100n g、约200ng、约300ng、约400ng、约500ng、约1μg、约5μg、约10μg、约20μg、约30μg、约40μg、约50μg、约100μg、约200μg、约300μg、约400μg、或约500μg。药剂领域的普通技术人员容易推断出其它α₂δ亚单位钙通道调节剂的合适单位剂量，以及可并入本发明的剂型内的其它种类的活性剂的合适单位剂量。

当然施用给特定个体的特定活性剂的有效治疗量将取决于许多因素，这些因素包括具体活性剂、组合物或剂型的浓度、所选择的施用方式、被治疗的个体的年龄和总体状况、个体状况的严重程度以及处方大夫所知的其它因素。

在一个优选实施方案中，药物施用是以按需为基础的，且不包括慢性药物施用。利用立即施用剂型，按需施用涉及到在需要抑制膀胱活动过度症状的活性开始之前立即施用药物，但是通常在这种活性开始之前的约0分钟-约10小时，优选在这种活性开始之前的约0分钟-约5小时，最优选在这种活性开始之前的约0分钟-约3小时。利用缓释剂型，一个剂量能够在约1小时-约72小时、一般为约8小时-约48小时的长时间内提供治疗效果，这取决于制剂。也就是说，释放周期可以随特定缓释聚合物的选择和相对量来改变。然而，如果需要的话，药物施用可在进行中的剂量制度的范围内即在一个礼拜一次、一个礼拜两次、一日一次等基础上来完成。

包装药盒

在另一个实施方案中，包装盒包含待施用的药剂，即该药剂含有有效治疗量的用于治疗正常和脊髓损伤病人的无疼膀胱病症(例如无疼膀胱活动过度)的所选活性剂、在储存过程中和使用之前用于容纳制剂的容器(优选是密封的)、和以有效治疗正常和脊髓损伤病人的无疼膀胱病症(例如无疼膀胱活动过度)的方式来完成药物施用的说明书。说明书一般是写在包装插入物和/或标签上的说明。根据制剂的种类和预计的施用方式，包装盒还可包括用于施用制剂的装置。制剂可以是本文所述的任何合适制剂。例如，制剂可以是含有单位剂量的所选活性剂的口服剂型。包装盒可包含同一药剂的多个不同剂量制剂。包装盒还可包含不同活性剂的多个制剂。

本文所提到的许多修正和其它实施方案意在使这些发明相关的技术领域中的技术人员从前述描述和相关附图所呈现的教导中获益。因此，应该理解，本发明并不局限于所公开的具体实施方案，而且修正和其它实施方案都包括在后面所附实施方案的范围内。虽然本文采用了具体术语，但是它们仅仅在普通的和描述意义上使用，而并不具有限定目的。

本文提到的所有专利、专利申请和出版物借此作为参考全文引入本文。

实施例

通过施用α₂δ亚单位钙通道调节剂来治疗无疼尿道病症的方法

以下描述α₂δ亚单位钙通道调节剂的施用对被刺激膀胱模型的膀胱容量的作用。期望这些结果将证实如本文所述的α₂δ亚单位钙通道调节剂对治疗正常和脊髓损伤病人的无疼下尿道病症的效果。

这些方法包括：采用包括膀胱的尿道病症的良好接受模型，所述模型使用膀胱内施用的硫酸鱼精蛋白(如Chuang等人的(2003)Urology 61：664-70中所述)。这些方法还包括：采用包括膀胱的尿道病症的良好接受模型，所述模型使用膀胱内施用的醋酸(如Sasaki等人的(2002)J.Urol.168：1259-64所述)。脊髓损伤病人的治疗效果可以用如Yoshiyama等人的(1999)Urology 54：929-33中所述的方法来测试。此外，由于经过与α₂δ钙通道亚单位结合而减小了神经活性，从而导致钙通道功能性阻滞(Sarantopoulos等人的RegAnesth Pain Med 27：47，2002)，而后者减小了来自这些神经元的神经兴奋和神经传递素的释放，因此这些方法还包括：采用尿道功能感觉表达的良好接受模型，包括检查对从膀胱感觉神经元记录的高阈值激活的钙流的作用(如Yoshimura & de Groat(1999)J.Neurosci19：4644-4653中所述)。

实施例1-尿道上皮的渗透/生理性钾模型

方法

用尿烷(1.2g/kg)麻醉雌性大鼠(250-275g BW)，并且插入充有盐水的颈静脉管(PE-50)，以便进行静脉药物施用。经过中线腹部切口，PE 50导管插入用于膀胱填充和压力记录的膀胱顶。为了保持进出膀胱以便使填充膀胱内压测量排空，腹部的洞口用盐水润湿，并通过用薄塑料片覆盖而封闭。精银或不锈钢线电极经皮插入外尿道括约肌(EUS)，用于进行肌电描记(EMG)。

盐水和所有后续的输注物经过膀胱填充导管以0.055ml/min的速率连续输注30-60分钟，从而得到下尿道活动的基线(持续的膀胱内压测量；CMG)。膀胱压力迹线用作膀胱和尿道出口活动的直接测量，而EUS-EMG阶段激起和排空用作持续的膀胱内的膀胱内压测量过程中的下尿道活动的间接测量。对照期之后，将10mg/ml的硫酸鱼精蛋白(PS)盐水溶液输注30分钟，以便使尿道上皮扩散屏障渗透。PS处理之后，将输注物切换到300mM KCl盐水，以便诱发膀胱刺激。一旦建立稳定水平的下尿道活动过度(20-30分钟)，就静脉施用伴随所选活性剂剂量增大的媒介，以便构造累积剂量反应关系，并将它们对LUT功能的作用监测20分钟。例如，一组实验考察0、100、300、1000、3000、10000、30000μg/kg gabapentin的剂量，而另一组实验考察30-300mg/kg gabapentin的剂量。在对照盐水膀胱内压测量期和每个后序的治疗期(膀胱内压测量输注物和静脉药物施用的切换)终止时，输注泵停止，通过经输注导管收回流体而排空膀胱，并且以相同流速构建一个填充膀胱内压测量图，以便确定刺激方案和后序的药物施用所引起的膀胱容量的变化。

结果和结论

静脉gabapentin导致与剂量依赖的膀胱容量的增大，这正如通过对用硫酸鱼精蛋白/KCl技术持续刺激膀胱过程中的大鼠(n＝6)进行填充膀胱内压测量所测量的。图1表示出正常动物在膀胱内输注盐水(SAL；对照输注物)过程中、以及随后通过膀胱内输注硫酸鱼精蛋白/KCl(KCl)而导致膀胱刺激过程中的平均(±SEM)膀胱容量。一旦刺激成立，就将盐水(载体)和30、100和300mg/kg的gabapentin以30分钟的间隔依次静脉施用。注意，载体对由于刺激而导致的膀胱容量减小没有明显的作用，但是gabapentin的全身施用以剂量依赖的方式(P＝0.0108，弗里德曼检验)使刺激效果(膀胱容量减小)逆转，尽管连续膀胱内传送刺激物。注意，在任何所检查的剂量，血压都无药物诱导的变化。

gabapentin逆转刺激诱导的膀胱容量减小的能力表明该化合物对膀胱c-纤维活性的直接作用。

实施例2-稀醋酸模型

方法

动物的制备：用尿烷(1.2g/kg)麻醉雌性大鼠(250-275g BW)，并且颈静脉插入充有盐水的导管，以便进行静脉药物施用。经过中线腹部切口，喇叭形削尖的PE 50导管插入用于膀胱填充和压力记录的膀胱顶，并通过结扎来固定。为了保持进出膀胱以便排空，腹部的洞口用盐水润湿，并通过用薄塑料片覆盖而封闭。精银或不锈钢线电极经皮插入外尿道括约肌(EUS)，用于进行肌电描记(EMG)。

实验设计：盐水经过膀胱填充导管以0.055ml/min的速率连续输注60分钟，从而得到下尿道活动的基线(持续的膀胱内压测量；CMG)。对照期之后，将0.25％的醋酸盐水溶液以相同的流率输注到膀胱内，以诱发膀胱刺激。AA输注30分钟之后，以20分钟的间隔进行3次载体注射，以确定载体的作用如果有的话。以30分钟的间隔静脉施用半对数剂量增大的所选活性剂、gabapentin(30、100和300mg/kg；n＝11)或pregabalin，(10、30和100mg/kg；n＝7)，以便构造累积剂量反应关系。在控制盐水膀胱内压测量期终止、第三次载体注射以及每个后序治疗之后的20分钟，输注泵停止，经输注套管排空膀胱，并且以相同流速构建一个填充膀胱内压测量图，以便确定刺激方案和后序的膀胱内药物施用所引起的膀胱容量的变化。用加热垫将身体温度保持在37℃。

数据分析

用一个填充膀胱内压测量术来评估膀胱容量。利用为累积剂量反应研究的非参数ANOVA重复测量(弗里德曼试验)和Dunn’s MultipleComparision post-test来分析数据。在一些情形下，比较由最后的载体测量(AA/Veh 3)作出。P＜0.050是非常显著的。

结果和结论

静脉gabapentin在稀醋酸模型中导致剂量依赖的膀胱容量的增大，这正如对持续刺激膀胱过程中的大鼠(n＝5)进行填充膀胱内压测量所测量的。图2表示出由于连续膀胱内输注稀醋酸而导致的膀胱活动过度前(Sal)后(剩余组)的膀胱容量。gabapentin以递增的剂量进行静脉输注。注意，gabapentin能够以与剂量有关的方式使由醋酸导致的膀胱容量减小发生部分逆转。该效应在30-300mg/kg(p＝0.0031，弗里德曼检验)的剂量范围内在统计学上是显著的，并且300mg/kg的反应明显高于AA/V eh 3(p＜0.05，Dunn’s MultipleComparision test)。

当将额外的鼠加入到上述的实验组(n＝11)并将数据归一化为刺激前的盐水对照值并表达为Mean±SEM时，gabapentin导致醋酸诱导的膀胱容量减小(P＜0.0001)剂量依赖地逆转到刺激前对照值的约50％(P＜0.01)。图3表示出静脉gabapentin对醋酸诱导的膀胱容量减小的作用，其中数据被归一化为刺激前的盐水对照值并表达为Mean±SEM)。注意，导致醋酸诱导的膀胱容量减小(P＜0.0001)剂量依赖地逆转到刺激前对照值(P＜0.01)的约50％。

pregabalin与gabapentin具有类似的作用(p＝0.0061)，导致返回到刺激前对照值的42％(P＜0.05)(具有所试验的剂量范围)。图4表示出静脉pregabalin对醋酸诱导的膀胱容量减小的作用，其中数据被归一化为刺激前的盐水对照值并表达为Mean±SEM)。pregabalin与gabapentin具有类似的作用(P＝0.0061)，导致返回到刺激前对照值的42％(P＜0.05)(具有所试验的剂量范围)。

Pregabalin和gabapentin都证实对膀胱活动过度的稀醋酸模型的效果，强烈显示出对哺乳动物的膀胱活动过度的效果。

实施例3-膀胱感觉神经元钙流模型

方法

膀胱传入神经元的标记：用isoflurane深度麻醉成年雌性Sprague-Dawley大鼠(150-300g)。通过腹部皮肤和肌肉组织做腹部中线切口，从而暴露出膀胱。将荧光染料坚牢蓝(4％)5次注射到膀胱平滑肌壁内，以便标记支配膀胱的主要传入纤维。用无菌盐水漂洗该区域，以便消除染料的非特异性传播，并封闭切口。鼠恢复12-14天，以便使坚牢蓝从远端运送到背根节(DRG)神经元的细胞体上。在体外利用荧光光学对标记的神经元进行鉴定。涉及到鼠的所有实验程序都在实验动物健康和使用委员会支持的方案下进行。

神经元的培养：对注射了坚牢蓝的鼠实施安乐死，并且从脊椎柱上解剖出腰部(L6)加骶骨(S₁)的DRG。将DRGs在37℃下置于Dulbecco的改性Eagles培养基(DMEM)中40分钟，该介质含有0.3％的胶原酶B。将细胞溶液在不含钙/镁的Dulbecco的磷酸盐缓冲盐水溶液中与0.25％的胰酶交换，然后在37℃下消化15分钟。在新鲜DMEM中洗涤之后，神经节通过用火磨的Pasteur移液管进行一系列的研碎而分裂。将DRG细胞在聚-L-赖氨酸处理的玻璃盖片上进行平铺。在用10％的FBS、NGF和100U/ml的青霉素/链霉素补充的1ml DEMEM中，以每个盖片0.5DRG的密度平铺细胞。涉及到鼠的所有实验程序都在实验动物健康和使用委员会支持的方案下进行。试剂浓度、温育时间等可发生较小的偏差并且希望给出相似的结果。

在记录之前将神经元在37℃下于含有FITC标记的植物凝集素BSI-B4(IB4，10mg/ml)的培养基中温育5分钟。盖片在放置到记录室中之前用细胞外记录液洗涤1分钟，所述记录室被安装在用荧光光学装备的倒装显微镜台上。用数字照相机系统捕获神经元图像。

电生理学：神经元的电生理学评估发生在平铺的一天之内。从染料标记的DRG神经元获得整个细胞片夹的记录。记录是在细胞外记录液(pH7.4，340mOsM)中获得的，所述记录液含有(mM)155TEA Cl、5BaCl2、5 4-AP、10 HEPES和10葡萄糖。片夹电极从硼硅酸盐玻璃上拉起并火磨光到2-4Mohm的尖电阻。内部的移液管记录液(pH7.4，310mOsM)含有(mM)140KCl、9EGTA、2MgCl2、1CaCl2、4Mg-ATP、0.3 Tris-GTP和10 HEPES。溶液中所用的试剂浓度和种类可发生偏差并且希望给出相似的结果。

利用标准的电生理学方案从DRG神经元记录钙流。电流(current)在此处被称作钙流，尽管通过这些钙通道的电流实际上是由钡离子承载的。神经元被电压夹在-80mV。钙流利用片夹放大器来记录，并在3-10kHz进行数字化以便获取。神经元输入电阻和膜电容由-50mV的支持电位电压脉冲的钙流响应幅度和动力学来确定。为了全部进行记录，将串联电阻补偿50-70％。利用标准的P/4方案在线抵消漏电流。在对照过程和药物施加过程中每15秒传送-80mV至0mV的去极化步骤，以便确定药物对钙流的作用。记录基线响应，直到获得稳态峰幅度为止，并且确保响应的动力学是稳定的。在实验过程中显现出动力学的长期持续或不可逆转的变化的响应是相当不稳定的并且不能用于分析。所有的数据获取和分析都利用标准的细胞电生理学软件来执行。电生理学方案的细节可发生偏差并且希望给出相似的结果。

细胞在记录室内以约0.5ml/min的速率用细胞外溶液来灌注。拮抗剂通过浴槽施加到各个细胞中。施加拮抗剂直到获得稳态的药物效果为止(一般为1-5分钟)。所有试剂都是从所建立的供货人那里购买的，除非另外指明。所有的数据都表达为±SEM。

结果和结论

膀胱传入神经元在体外的DRG培养物中被鉴定为坚牢蓝阳性神经元。从膀胱传入神经元仅记录了钙流，这是因为所有的钙流都完全被CdCl2(0.1mM，未显示数据)所阻滞。图5A表示出30μM的gabapentin浴用之前(对照)和浴用过程中的典型内钙流。Gabapentin使钙流峰在六个膀胱传入神经元中减小85+1％(图5B)，从而证实，α₂δ钙通道亚单位对膀胱感觉神经元的调谐能够导致神经元兴奋减小。

Gabapentin减小膀胱传入神经元钙流峰的能力，证实，α₂δ钙通道亚单位对膀胱感觉神经元的调节能够导致神经元兴奋减小，强烈显现出对哺乳动物的膀胱活动过度的效果。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1、一种用于治疗无意外尿遗失的OAB或良性前列腺增生症状的方法，包括施用有效治疗量的α₂δ亚单位钙通道调节剂，所述调节剂是从由Gabapentin和Pregabalin构成的组中选择的。

2、如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述α₂δ亚单位钙通道调节剂包含在药物制剂中。

3、如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述α₂δ亚单位钙通道调节剂以按需为基础来施用。

4、如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述α₂δ亚单位钙通道调节剂在活动开始前的约0-约3小时来施用，其中期望抑制所述症状。

5、如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述α₂δ亚单位钙通道调节剂是口服、经粘膜、舌下、颊内、鼻内、经尿道、直肠、通过吸入、在表面、经皮、非胃肠道、鞘内、阴道、阴道周施用的。

6、如权利要求1所述的方法，其特征在于，无意外尿遗失的OAB或良性前列腺增生的症状是尿频。

7、如权利要求1所述的方法，其特征在于，无意外尿遗失的OAB或良性前列腺增生的症状是尿急。

8、如权利要求1所述的方法，其特征在于，无意外尿遗失的OAB或良性前列腺增生的症状夜尿症。

9、如权利要求1所述的方法，其特征在于，gabapentin每天是以约600mg-约2400mg的量施用的。

10、如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述药物制剂还包括附加活性剂。

11、如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述附加活性剂是从以下物质构成的组中选择的：三环抗抑郁药、度洛西丁、文法拉辛、一元胺再摄取抑制剂、gabapentin、pregabalin、5-HT₃拮抗剂和5-HT₄拮抗剂。

12、一种治疗夜尿症的方法，包括施用有效治疗量的α₂δ亚单位钙通道调节剂，所述调节剂是从由Gabapentin和Pregabalin构成的组中选择的。

13、一种用于治疗尿频的方法，包括施用有效治疗量的α₂δ亚单位钙通道调节剂，所述调节剂是从由Gabapentin和Pregabalin构成的组中选择的。

14、一种用于治疗尿急的方法，包括施用有效治疗量的α₂δ亚单位钙通道调节剂，所述调节剂是从由Gabapentin和Pregabalin构成的组中选择的。

15、一种药物组合物，包括从由Gabapentin和Pregabalin构成的组中选择的α₂δ亚单位钙通道调节剂，其中所述α₂δ亚单位钙通道调节剂的有效治疗量足以治疗无意外尿遗失的OAB或良性前列腺增生的症状。

16、如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述α₂δ亚单位钙通道调节剂以约50mg-约2400mg的量存在。

17、如权利要求16所述的药物组合物，其特征在于，所述α₂δ亚单位钙通道调节剂以约约200mg的量存在。

18、如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述α₂δ亚单位钙通道调节剂是为口服、经粘膜、舌下、颊内、鼻内、经尿道、直肠、吸入、表面、经皮、非胃肠道、鞘内、阴道或阴道周施用配制的。

19、如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述症状是尿频。

20、如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述是尿急。

21、如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述是夜尿症。

Claims (32)

1、一种用于治疗干性OAB的方法，包括给需要的个体施用有效治疗量的活性剂，其中所述活性剂是α₂δ亚单位钙通道调节剂，或其药物可接受的盐、酯、酰胺、药物前体或活性代谢物。

2、如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性剂包含在药物制剂中。

3、如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述药物制剂是单位剂量的制剂。

4、如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性剂以按需为基础来施用。

5、如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性剂在活动开始前来施用，其中期望抑制没有遗尿的无疼膀胱病症的症状。

6、如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述活性剂在活动开始前的约0-约3小时来施用，其中期望抑制所述无疼膀胱病症的症状。

7、如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述制剂是控释剂型。

8、如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述制剂是延迟释放剂型。

9、如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述制剂是缓释剂型。

10、如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述制剂是缓释剂型。

11、如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述缓释剂型使药物在约6小时-约8小时的时间段内释放。

12、如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性剂是口服施用的。

13、如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述活性剂是口服施用的。

14、如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述药物制剂是从以下剂型构成的组中选择的：片剂、胶囊、囊片、溶液、悬浮液、糖浆、颗粒、小珠、粉末和小丸。

15、如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性剂是经粘膜使用的。

16、如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述活性剂是在舌下施用的。

17、如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述活性剂是在口腔施用的。

18、如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述活性剂是在鼻内施用的。

19、如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述活性剂是经尿道施用的。

20、如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述活性剂是在直肠施用的。

21、如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述活性剂是通过吸入施用的。

22、如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性剂是在表面施用的。

23、如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性剂是经皮施用的。

24、如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性剂是在非肠道施用的。

25、如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性剂是在鞘内施用的。

26、如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性剂是从以下物质构成的组中选择的：

a.gabapentin；

b.pregabalin；以及

c.上述物质的衍生物和类似物。

27、如权利要求26所述的方法，其特征在于，gabapentin每天是以约600mg-约2400mg的量施用的。

28、如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述药物制剂还包括附加活性剂。

29、如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述附加活性剂是从以下物质构成的组中选择的：三环抗抑郁药、度洛西丁、文拉法辛、一元胺再摄取抑制剂、gabapentin、pregabalin、5-HT₃拮抗剂、5-HT₄拮抗剂、以及这些物质的衍生物和类似物。

30、一种治疗无遗尿的无疼膀胱病症的方法，包括给需要的个体施用有效治疗量的活性剂，其中所述活性剂是α₂δ亚单位钙通道调节剂，或其药物可接受的盐、酯、酰胺、药物前体或活性代谢物。

31、一种用于治疗无遗尿的无疼膀胱病症并适合经粘膜药物施用的药物制剂，包括有效治疗量的α₂δ亚单位钙通道调节剂，或者其药物可接受的的盐、酯、酰胺、药物前体或活性代谢物，以及适合经在颊、舌下、鼻内、直肠或通过吸入进行粘膜药物传送的载体，其中α₂δ亚单位钙通道调节剂是gabapentin，并且每天以约600mg-约2400mg的量施用。

32、一种在无遗尿的无疼膀胱病症的治疗中供病人使用的包装药盒，包括α₂δ亚单位钙通道调节剂药物制剂；在储存过程中和施用之前用于容纳药物制剂的容器；以及以有效治疗无遗尿的无疼膀胱病症的方式来完成药物施用的说明书。

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