CN1744902B - 治疗癌症的药物组合 - Google Patents
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Abstract
根据本发明，提供了一种可有效治疗癌症的药物组合，所述药物组合含有至少一种式(I)的活性化合物：
Description
本申请要求提交于2001年3月23日的美国临时申请第No.60/277,975号和提交于2001年10月25日的美国临时申请第No.60/330,601号的权益。
发明领域
本发明涉及用于治疗癌症的药物组合。特别地，本发明的药物组合涉及二氧戊环核苷和至少再一种选自核苷类似物和/或化学治疗剂的治疗剂。
发明背景
癌症在美国是第二大致死原因。估计西方世界约有30％的人死于癌症。肺癌、结肠直肠癌、乳腺癌和前列腺癌是四大杀手。
已发现许多核苷类似物具有抗癌活性。据报道(Weitman等，Clinical CancerResearch(2000)，6(4)，1574-1578页和Giles等，Journal of ClinicalOncology(2001)，19(3)，762-771页以及Gourdeau等，Cancer Chemother.Pharmacol.(2001)，47(3)，236-240页)，troxacitabine(β-L-二氧戊环胞苷，β-L-OddC，TroxatylTM)这些核苷类似物对于治疗各种癌症(例如实体瘤、成人白血病和淋巴瘤)具有强烈活性。
其它重要的已知可治疗癌症的核苷类似物有阿糖胞苷(Ara-C)、氟达拉滨、吉西他滨和克拉曲滨。在治疗白血病时，阿糖胞苷和蒽环类抗生素的组合已被广泛研究。尽管常规的组合治疗方案对疗效有所改进，但仍需要发现其它具有强烈抗肿瘤活性的药物组合。此外，一旦复发，现在的治疗对大多数癌症都无效。
本发明提供了troxacitabine和其它核苷类似物和/或化学治疗剂的组合，它具有强大的抗肿瘤活性并对抗癌的新型组合治疗的开发有极大帮助。
发明概述
一方面，本发明提供了一种可在哺乳动物中有效治疗癌症的新型药物组合，所述药物组合包含至少一种式(I)的活性化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中B是胞嘧啶或5-氟胞嘧啶，R选自H、一磷酸盐、二磷酸盐、三磷酸盐、被C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基取代的羰基和
其中各个Rc独立选自含有H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和羟基保护基团的组；
以及至少再一种选自核苷类似物和/或化学治疗剂的治疗剂。
本发明的药物组合对癌症治疗有效，尤其是在患者中治疗选自肺癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、肝细胞癌、白血病和淋巴瘤的癌症。
另一方面，本发明的药物组合对癌症治疗有效，尤其是在患者中治疗选自肺癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、肝细胞癌和淋巴瘤的癌症。
另一方面，本发明的药物组合对癌症治疗有效，尤其是治疗白血病。
另一方面，本发明的药物组合对癌症治疗有效，尤其是治疗胰腺癌。
另一方面，提供了治疗癌症患者的方法，包括对所述患者施用治疗有效量的式(I)的化合物和至少再一种治疗剂。
另一方面，提供了治疗癌症患者的方法，尤其是治疗选自肺癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、肝细胞癌、白血病和淋巴瘤的癌症，包括对所述患者施用治疗有效量的式(I)的化合物和至少再一种治疗剂。
另一方面，提供了治疗癌症患者的方法，特别是白血病以外的癌症，包括对所述患者施用治疗有效量的式(I)的化合物和至少再一种治疗剂。
另一方面，提供了治疗癌症患者的方法，尤其是治疗选自肺癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、肝细胞癌和淋巴瘤的癌症，包括对所述患者施用治疗有效量的式(I)的化合物和至少再一种治疗剂。
另一方面，提供了治疗癌症患者的方法，尤其是治疗顽固性白血病，包括对所述顽固性白血病患者施用治疗有效量的式(I)的化合物和至少再一种治疗剂。优选的是，再一种治疗剂不是阿霉素。同时，式(I)的化合物与再一种治疗剂的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
另一方面，提供了一种药物制剂，所述药物制剂含有式(I)的化合物和至少再一种治疗剂的组合以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。优选的是，再一种治疗剂不是阿霉素。同时，式(I)的化合物与再一种治疗剂的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
本发明另一方面是式(I)的化合物和至少再一种治疗剂在制造用于治疗哺乳动物癌症的药物中的应用。优选的是，再一种治疗剂不是阿霉素。同时，式(I)的化合物与再一种治疗剂的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
附图说明
图1表示单一和组合给予的troxacitabine和吉西他滨在MiaPaCa人胰腺癌异种移植物模型中的肿瘤生长抑制结果。
图2表示单一和组合给予的troxacitabine和吉西他滨在Panc-01人胰腺癌异种移植物模型中的肿瘤生长抑制结果。
图3表示在CCRF-CEM白血病细胞系上测试的troxacitabine和Ara-C组合物的CalcuSyn分析结果。
发明详述
本发明提供了一种用来治疗哺乳动物癌症的新型药物组合，它包含至少一种式(I)的活性化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中B是胞嘧啶或5-氟胞嘧啶，R选自H、一磷酸盐、二磷酸盐、三磷酸盐、被C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基取代的羰基和
其中各个Rc独立选自含有H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和羟基保护基团的组；
以及至少再一种选自核苷类似物和/或化学治疗剂的治疗剂。
在一个实施方案中，R是H。
在一个实施方案中，B是胞嘧啶。
在一个实施方案中，R是H，B是胞嘧啶。
在一个实施方案中，B是5-氟胞嘧啶。
在一个实施方案中，式I的化合物是(-)-β-L-二氧戊环-胞苷(β-L-OddC)。
在一个实施方案中，式I的化合物是(-)-β-二氧戊环-5-氟-胞苷(5-FddC)。
在另一个实施方案中，本发明的式(I)的化合物主要为(-)对映异构体形式。
在再一个实施方案中，本发明药物组合中出现的式(I)的化合物为(-)对映异构体的形式，且至少有95％不是相应的(+)对映异构体。
在一个实施方案中，本发明药物组合中出现的式(I)的化合物为(-)对映异构体的形式，且至少有97％不是相应的(+)对映异构体。
在一个实施方案中，本发明药物组合中出现的式(I)的化合物为(-)对映异构体的形式，且至少有99％不是相应的(+)对映异构体。
精通此领域的技术人员应该知道，上述式(I)的化合物至少有两个手性中心。因此式(I)的化合物以两种不同的光学异构体形式存在(即(+)或(-)对映异构体或β-L和β-D)。所有这类对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)都包括在本发明的范围之内。用此领域已知的方法可得到单一的光学异构体或对映异构体，这些方法有手性HPLC、酶法拆分和手性助剂(chiral auxiliary)等。或者，可用光学活性起始物质合成式(I)的化合物的对映异构体。
在一个实施方案中，再一种治疗剂是核苷类似物。
在一个实施方案中，再一种治疗剂是胞嘧啶核苷类似物。
在一个实施方案中，再一种治疗剂是胞嘧啶核苷类似物，选自阿糖胞苷或吉西他滨。较好的是，式(I)的化合物与再一种治疗剂的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在另一个实施方案中，再一种治疗剂是阿糖胞苷。较好的是，式(I)的化合物与阿糖胞苷的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在另一个实施方案中，再一种治疗剂是吉西他滨。较好的是，式(I)的化合物与吉西他滨的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在一个实施方案中，再一种治疗剂是化学治疗剂。
在另一个实施方案中，再一种治疗剂是伊达比星。式(I)的化合物与伊达比星的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在一个实施方案中，至少一种本发明的式(I)的化合物与阿糖胞苷、吉西他滨，伊达比星或它们的组合一起使用。优选的是，式(I)的化合物与再一种治疗剂的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在另一个实施方案中，如上述定义的这种组合的各个组分可单独的或以组合的药物制剂的形式相继施用或同时施用。
上述组合可以药物制剂的形式供方便地使用，因此，含有上述组合和药学上可接受的载体的药物制剂构成了本发明的再一方面。
在本发明的一个实施方案中，本发明药物组合中出现的式(I)的化合物是(β-L-OddC)，至少再一种治疗剂选自阿糖胞苷、吉西他滨和伊达比星。优选的是，β-L-OddC与再一种治疗剂的比例为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在一个实施方案中，本发明的药物组合是含有β-L-OddC的治疗剂和至少再一种选自阿糖胞苷、吉西他滨和伊达比星的治疗剂的协同组合。
在一个实施方案中，本发明的药物组合是β-L-OddC和阿糖胞苷。较好的是，β-L-OddC与阿糖胞苷的比例为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在一个实施方案中，本发明的药物组合是β-L-OddC和吉西他滨。较好的是，β-L-OddC与吉西他滨的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在一个实施方案中，本发明的药物组合是β-L-OddC和伊达比星。较好的是，β-L-OddC与伊达比星的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在患者中治疗选自肺癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、肝细胞癌、白血病和淋巴瘤的癌症的组合。优选的是，再一种治疗剂不是阿霉素。同时，式(I)的化合物与再一种治疗剂的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在患者中治疗选自肺癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、肝细胞癌和淋巴瘤的癌症的组合。优选的是，再一种治疗剂不是阿霉素。同时，式(I)的化合物与再一种治疗剂的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗髓性白血病的如上定义的组合，其中，再一种治疗剂优选不是阿霉素，且式(I)的化合物与再一种治疗剂的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗急性髓性白血病的如上定义的组合，其中，再一种治疗剂优选不是阿霉素，且式(I)的化合物与再一种治疗剂的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗慢性髓性白血病的如上定义的组合，其中，再一种治疗剂优选不是阿霉素，且式(I)的化合物与再一种治疗剂的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗顽固性/复发性白血病的如上定义的组合，其中，再一种治疗剂优选不是阿霉素，且式(I)的化合物与再一种治疗剂的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗胰腺癌的如上定义的组合。
另一方面，本发明提供了一种治疗癌症患者的方法，它包括对所述患者施用治疗有效量的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中B是胞嘧啶或5-氟胞嘧啶，R选自H、一磷酸盐、二磷酸盐、三磷酸盐、被C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基取代的羰基和
其中各个Rc独立选自含有H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和羟基保护基团的组；
以及至少再一种选自核苷类似物和/或化学治疗剂的治疗剂。
在另一个实施方案中，提供了治疗癌症患者的方法，该患者患有选自肺癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、肝细胞癌、白血病和淋巴瘤的癌症。式(I)的化合物与再一种治疗剂的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在另一个实施方案中，提供了治疗癌症患者的方法，该患者患有选自肺癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、肝细胞癌和淋巴瘤的癌症。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过对患者施用治疗有效量的式(I)的化合物以及至少再一种选自核苷类似物和/或化学治疗剂的治疗剂来治疗髓性白血病的方法。优选的是，再一种治疗剂不是阿霉素，式(I)的化合物与再一种治疗剂的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过对患者施用治疗有效量的式(I)的化合物以及至少再一种选自核苷类似物和/或化学治疗剂的治疗剂来治疗急性髓性白血病的方法。优选的是，再一种治疗剂不是阿霉素，且式(I)的化合物与再一种治疗剂的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过对患者施用治疗有效量的式(I)的化合物以及至少再一种选自核苷类似物和/或化学治疗剂的治疗剂来治疗慢性髓性白血病的方法。优选的是，再一种治疗剂不是阿霉素，且式(I)的化合物与再一种治疗剂的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过对患者施用治疗有效量的式(I)的化合物以及至少再一种选自核苷类似物和/或化学治疗剂的治疗剂来治疗处于急变期(blastic phase)的慢性髓性白血病的方法。优选的是，再一种治疗剂不是阿霉素，且式(I)的化合物与再一种治疗剂的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过对患者施用治疗有效量的式(I)的化合物以及至少再一种选自核苷类似物和/或化学治疗剂的治疗剂来治疗顽固性/复发性白血病的方法。优选的是，再一种治疗剂不是阿霉素，且式(I)的化合物与再一种治疗剂的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过对患者施用治疗有效量的式(I)的化合物以及至少再一种选自核苷类似物和/或化学治疗剂的治疗剂来治疗已用阿糖胞苷治疗的顽固性/复发性白血病患者的方法。优选的是，再一种治疗剂不是阿霉素，且式(I)的化合物与再一种治疗剂的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过对患者施用治疗有效量的式(I)的化合物以及至少再一种选自核苷类似物和/或化学治疗剂的治疗剂来治疗顽固性/复发性白血病患者的方法，该患者已用阿糖胞苷进行治疗且对阿糖胞苷具有抗性。优选的是，再一种治疗剂不是阿霉素，且式(I)的化合物与再一种治疗剂的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过对患者施用β-L-OddC和阿糖胞苷来治疗已用阿糖胞苷治疗的顽固性/复发性白血病患者的方法，其中，β-L-OddC与阿糖胞苷的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过对患者施用β-L-OddC以及至少再一种选自阿糖胞苷、吉西他滨和伊达比星的治疗剂来治疗白血病患者的方法，其中，β-L-OddC与再一种治疗剂的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过对患者施用β-L-OddC以及至少再一种选自阿糖胞苷、吉西他滨和伊达比星的治疗剂的协同组合来治疗白血病患者的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过对患者施用β-L-OddC和阿糖胞苷来治疗白血病患者方法，其中，β-L-OddC与阿糖胞苷的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过对患者施用β-L-OddC和吉西他滨来治疗白血病患者方法，其中，β-L-OddC与吉西他滨的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过对患者施用β-L-OddC和伊达比星来治疗白血病患者方法，其中，β-L-OddC与伊达比星的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过对患者施用β-L-OddC以及至少再一种选自阿糖胞苷、吉西他滨和伊达比星的治疗剂来治疗癌症患者的方法，其中，β-L-OddC与再一种治疗剂的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过对患者施用β-L-OddC以及至少再一种选自阿糖胞苷、吉西他滨和伊达比星的治疗剂来治疗癌症患者的方法，尤其是选自肺癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、肝癌、白血病和淋巴瘤的癌症，其中，β-L-OddC与再一种治疗剂的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过对患者施用β-L-OddC以及至少再一种选自阿糖胞苷、吉西他滨和伊达比星的治疗剂来治疗白血病以外的癌症患者的方法，其中，β-L-OddC与再一种治疗剂的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过对患者施用β-L-OddC以及至少再一种选自阿糖胞苷、吉西他滨和伊达比星的治疗剂来治疗癌症患者的方法，尤其是选自肺癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、肝细胞癌和淋巴瘤的癌症，其中，β-L-OddC与再一种治疗剂的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过对患者施用β-L-OddC以及至少再一种选自阿糖胞苷、吉西他滨和伊达比星的治疗剂的协同组合来治疗癌症患者的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过对患者施用治疗有效量的式(I)的化合物以及至少再一种选自核苷类似物和/或化学治疗剂的治疗剂来治疗胰腺癌的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过对患者施用β-L-OddC和吉西他滨来治疗胰腺癌患者的方法。
还提供了存在于本发明的药物组合的所述式(I)的化合物的药学上可接受的盐。术语通式(I)的化合物的药学上可接受的盐是指那些衍生自药学上可接受的无机酸和有机酸以及无机碱和有机碱的盐。合适的酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、延胡索酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯-对-磺酸(toleune-p-sulphonic)、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、蚁酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其它的酸如草酸，尽管它们本身是药学上不可接受的，但在得到本发明的化合物及其药学上可接受的酸加成盐时可能是有用的中间体。
衍生自合适的碱的盐包括碱金属(如钠)、碱土金属(如镁)、铵和NR4+(这里R是C1-4烷基)的盐。
下文提及本发明的药物组合包括了通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
除非另有说明，所使用的所有技术和科学术语与本发明所属技术领域的一般技术人员的常规理解有着相同的含义。当用于本说明书时，术语“白血病”表示急性髓性白血病或急性髓样白血病(AML)，慢性髓性白血病或慢性髓样白血病(CML)，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，急性淋巴细胞性白血病(ALL)，毛细胞性白血病(HCL)，骨髓异常增生综合征(MDS)或急变期的慢性髓性白血病(CML-BP)以及这些白血病所有的亚型，这些亚型是用精通此领域的技术人员熟知的形态学、组织化学和免疫学技术确定的。
术语“髓性白血病”是指急性和慢性髓性白血病(AML，CML)，它们包括各骨髓成分(例如白细胞、红细胞和巨核细胞)并包括这些白血病所有的亚型，这些亚型是用精通此领域的技术人员熟知的形态学、组织化学和免疫学技术确定的。
术语“顽固性/复发性白血病”是指已经接受过治疗的患者，这种患者要么对化学治疗剂的治疗无反应，要么对治疗有反应但然后复发。
术语“患者”被定义为任何病人。
术语“烷基”是指未取代或取代的(被卤素、硝基、CONH2、COOH、O-C1-6烷基、O-C2-6链烯基、O-C2-6炔基、羟基、氨基或COOQ，其中Q是C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基)直链、支链或环状烃基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、氟己基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。术语烷基也包括其中有一个或多个氢原子被卤素取代的烷基，优选的卤素是氟(如CF3-或CF3CH2-)。
术语“链烯基”和“炔基”是指含有至少一个不饱和基团的烷基(如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯基、2-丁烯基、2-丁烯基、乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基)。
术语“芳基”是指芳香性残基(如苯基和萘基)。
术语“羟基保护基团”是有机化学领域熟知的。这种保护基团可在T.Greene，Protective Groups In Organic Synthesis，(John Wiley & Sons，1981)中找至。羟基保护基团的例子包括但不限于乙酰基-2-硫乙酯、新戊酰氧基甲酯和异丙氧基羰基氧基甲酯。
在一个实施方案中，第一种式(I)的化合物用于患者的剂量约在1mg/m2-8mg/m2之间；第二种治疗剂阿糖胞苷用于患者的剂量约在0.1g/m2-6g/m2之间。
在另一个实施方案中，第一种式(I)的化合物用于患者的剂量约在1mg/m2-8mg/m2之间；第二种治疗剂吉西他滨用于患者的剂量约在0.1g/m2-6g/m2之间。
在另一个实施方案中，第一种式(I)的化合物用于患者的剂量约在1mg/m2-8mg/m2之间；第二种治疗剂伊达比星用于患者的剂量约在1mg/m2-30g/m2之间。
在另一个实施方案中，β-L-OddC的用药剂量为第1-5天每天在30分钟内用6mg/m2，阿糖胞苷的用药剂量为第1-5天每天在2小时内用1g/m2。
在另一个实施方案中，β-L-OddC的用药剂量为第1-5天每天在30分钟内5mg/m2，伊达比星的用药剂量为第1-3天每天在2小时内用12g/m2。
应该知道，治疗所需的本发明药物组合物的量不仅随所选特定化合物而变化，还随用药途径、需治疗疾病的特性以及患者的年龄和情况发生变化，并最终由治疗医生决定。然而，通常，合适的剂量在每天每千克体重约0.1-750mg的范围内，优选在每天每千克体重0.5-500mg的范围内，最好在每天每千克体重1-300mg的范围内。
所需剂量可简单地以单剂量出现，或以间隔合适时间的分次剂量出现，如每天2、3、4或更多次剂量。
本发明的药物组合可简单地以单位剂型用药。
理想的是，活性成分的施用应使活性成分的血浆峰值浓度达到约1-75μM，优选约为2-50μM，最好约为3-30μM。例如，这可通过静脉注射0.1-5％的活性成分溶液实现，活性成分可任选地溶于盐水，或通过口服施用含有约1-500mg活性成分的药丸实现。可通过连续输注每小时提供约0.01-5.0mg/kg活性成分，或通过含有约0.4-15mg/kg活性成分的间歇式输注，来维持所需的血液水平。
上述组合通常被用来制造药物制剂，这种药物制剂含有上述组合以及药学上可接受的载体，这构成了本发明的再一方法。
该组合的各个组分可相继施用或同时施用，以单独的方式或组合的药物制剂的方式。
当化合物(I)或其药学上可接受的盐与第二种治疗剂联合使用时，各种化合物的剂量可与单独使用这种化合物时相同或不同。合适的剂量是精通此领域的技术人员容易知道的。
为得到式(I)的化合物和另一种治疗剂联合使用的有利效果，它们可以较宽的比例施用。在一个实施方案中，式(I)的化合物与本发明另一种治疗剂的比例在1∶250-250∶1之间。优选的是，另一种治疗剂不是阿霉素。
在一个实施方案中，本发明中式(I)的化合物与另一种治疗剂的比例在1∶50-50∶1之间。优选的是，另一种治疗剂不是阿霉素。
在一个实施方案中，本发明中式(I)的化合物与另一种治疗剂的比例在1∶20-20∶1之间。优选的是，另一种治疗剂不是阿霉素。
在再一个实施方案中，可使用的本发明化合物∶第二种治疗剂的比例约为1∶1-1∶15。在再一个实施方案中，可使用的本发明化合物∶第二种治疗剂的比例约为1∶1-1∶10。在再一个实施方案中，可使用的本发明化合物∶第二种治疗剂的比例约为1∶1-1∶5。在再一个实施方案中，可使用的本发明化合物∶第二种治疗剂的比例约为1∶1-1∶3。优选的是，另一种治疗剂不是阿霉素。如果再加入一种治疗剂，则比例将相应调节。
尽管在治疗时本发明的化合物可以化学原料药的形式施用，但优选将活性成分制成药物制剂。本发明还提供了含有式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物和一种或多种药学上可接受的载体以及任选地其它治疗和/或预防成分的药物制剂。就与所述制剂的其它成分相容且对其接受者无害而言，该载体必需是“可接受的”。
药物制剂包括那些适合通过口、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道或非肠道(包括肌肉内、皮下和静脉内)用药的制剂，或者为适合通过吸入或吹入用药的形式。合适的话，所述制剂可按常规以分离的剂量单位出现，并可用药学领域熟知的任何方法制造。所有的方法都包括使活性成分与液体载体或细分的固体载体或这两者接触的步骤，然后，如果必要的话，将产品成形为所需的制剂。
适合口服用药的药物制剂可按常规以分离的单位出现，如胶囊剂、扁囊剂(cachet)或片剂，它们都含有预定量的活性成分；作为粉剂或颗粒剂；作为溶液剂、悬浮剂或作为乳剂。所述活性成分也可以大药丸、药糖剂或糊剂的形式出现。供口服用药的片剂和胶囊剂可含有常规的赋形剂，如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或润湿剂。可用此领域熟知的方法对片剂进行包衣。口服液体制剂可为，例如，水性或油性悬浮剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是在使用前用水或其它合适载体重建的干产品形式。这种液体制剂可含有常规的添加剂，如悬浮剂、乳化剂、非水性载体(包括食用油)或防腐剂。
本发明的药物组合还可被制成供非肠道用药的形式(例如，通过注射，如一次注射或连续输注)，并可以安瓿、预装注射器、小体积输注的单位剂型出现，或存在于添加有防腐剂的多剂量容器中。所述组合可为存在于油性或水性载体中的悬浮剂、溶液剂或乳剂的形式，并可含有悬浮剂、稳定剂和/或分散剂等配方成分。或者，所述活性成分可为粉末形式，所述粉末是通过无菌分装灭菌固体或将溶液冷冻干燥获得的，在使用前需用合适的载体如灭菌无热原的水重建。
本发明的药物组合还可被制成通过静脉给药直接用于中枢神经系统的制剂形式。此外，也可对心脏用药。
为对表皮进行局部用药，本发明的药物组合可被制成软膏剂、霜剂或洗剂，或作为透皮贴剂。这种透皮贴剂可含有渗透增强剂，如里哪醇、香芹酚、麝香草酚、柠檬醛、薄荷醇和叔-茴香脑。软膏剂和霜剂可用，例如，水性或油性基质并加入合适的增稠剂和/或胶凝剂制成。洗剂可用水性或油性基质制成，它通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适合在口中局部施用的制剂包括锭剂，它含有加在调味基质中的活性成分，所述调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶；软锭剂，它含有加在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分；以及漱口剂，它含有加在合适的液体载体中的活性成分。
适合直肠用药的药物制剂，其中所述载体是固体，最好是单位剂量的栓剂形式。合适的载体包括可可脂和其它此领域通常使用的物质，可将此活性成分与软化或熔化的载体(或多种载体)混合然后在模中骤冷并成形，这样可方便地形成栓剂。
适合阴道用药的制剂可以是阴道栓剂、阴道塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式，除活性成分外其中还可含有此领域已知的合适载体。
供鼻内给药的本发明的药物组合可作为液体喷雾剂或可分散的粉末或为滴剂的形式。滴剂可用含水或不含水基质制成并含有再一种分散剂、增溶剂或悬浮剂。液体喷雾剂通常是通过加压包装输递的。
供吸入给药的本发明的药物组合通常是通过吹入器、喷雾器或加压包装或其它输递气溶胶喷雾的常规方法输递的。加压包装可包括合适的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体。如果是加压的气溶胶，可通过阀门确定剂量单位以输递一定的量。
或者，为通过吸入或吹入给药，本发明的药物组合还可以是干粉组合物的形式，例如是化合物和适合的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。所述粉末组合物可以单位剂型出现，例如为胶囊或药筒的形式，或者用明胶或泡罩包装，可在吸入器或吹入器的帮助下从中施用粉末。
需要时可使用能持续释放活性成分的上述制剂。
提供以下实施例是为了阐述本发明的各种实施方案，而不是要限制其范围。式(I)的化合物，包括但不限于β-L OddC，它是按照PCT公开号WO96/07413A1，WO97/21706和WO00/47759的描述由Shire BioChem公司合成的。
实施例1
评价仅用β-L OddC对顽固性白血病患者的效果
进行了一项研究以研究作为单一制剂的β-L OddC在顽固性/复发性白血病患者中的活性。该研究包括治疗患有顽固性或复发性急性髓性(AML)或淋巴细胞性(ALL)白血病，骨髓异常增生综合征(MDS)，或急变期的慢性髓性白血病(CML-BP)的患者。在研究中总共治疗了42名患者。其结果是，共有39名患者可评价反应。结果是，在16名可评价的AML患者中有2人完全缓解并有1人部分缓解(18％)。
实施例2
评价β-L OddC与Ara-C合用的效果
进行研究以确定β-L OddC与Ara-C合用对顽固性/复发性白血病患者的安全性和功效。该研究中，大多数顽固性患者已经用Ara-C进行治疗。该研究包括用β-LOddC和Ara-C的组合治疗顽固性急性髓性白血病(AML)，骨髓异常增生综合征(MDS)或急变期的慢性髓性白血病(CML-BP)患者。
给予患者的组合的开始剂量(0水平)是，连续5天每天在30分钟内静脉(IV)施用β-L OddC 5mg/m2，同时第1-5天每天在2小时内IV施用Ara-C 1g/m2。
研究中共有49名患者。用0水平处理的头两名患者出现了3级皮疹。接下来的三人用-1水平(4mg/m2 β-L OddC/0.75g/m2 Ara-C)治疗，没有出现皮疹。然后修改方案以在用强的松进行预防的情况下再加大剂量。对另13名患者采用0水平和强的松治疗。在第二个循环的治疗后有两名患者出现3级皮疹并有1名患者出现3级手足综合征。然后决定相对于0水平的剂量再加大Ara-C或β-L OddC的剂量。对7名患者采用5mg/m2 β-L OddC/1.25g/m2 Ara-C，并对19名患者采用6mg/m2β-LOddC/1g/m2 Ara-C。最后5名患者用6mg/m2 β-L OddC/1.25g/m2 Ara-C治疗。剂量限制性毒性是肝转氨酶上升(transaminitis)。根据所得结果，供进一步研究的建议剂量为连续5天每天在30分钟内IV施用β-L OddC 6mg/m2，同时第1-5天每天在2小时内IV施用Ara-C 1g/m2，并每天给予25mg强的松。
按以下反应标准评价结果：完全缓解(CR)或血小板未恢复的完全缓解(CRp)，而所有其它反应被认为是失败的。CR是指外周血恢复正常，而骨髓含有5％或更少的原始细胞、骨髓的细胞正常或过多，粒细胞计数为1X109/L或更高，血小板计数为100X109/L或更高持续至少4周。CRp的含义如CR，但血小板计数＜100X109/L。
7名患者出现CR(4AML，1CML-RP和2MDS)并有4名患者出现CRp(4AML)。该结果等于用β-L OddC和Ara-C的组合得到了22％(11/49)的反应率。基于所得结果并与实施例1的结果相比可见，在顽固性/复发性白血病患者中将β-L OddC和Ara-C联用具有有益效果，其中包括已用Ara-C治疗过的患者。
实施例3
对白血病细胞系CRRF-CEM联用β-L OddC和Ara-c
用标准MTT分析测定β-L OddC和Ara-c的组合对CRRF-CEM细胞存活的作用。该分析是基于四唑鎓化合物在具代谢活性的细胞和活细胞的线粒体脱氢酶作用下变成可溶性甲
衍生物的还原作用。某一时间点上490nm处的吸光度与培养物中的活细胞数正比。为确定β-L OddC和Ara-c的组合具加和的、拮抗的还是协同的作用，使用了线性曲线拟合(中位效应分析，见图3)，采用CalcuSyn软件(Biosoft，Ferguson，MO)，该软件基于Chou和Talalay开发的算法Adv.Enz.Regulation 22，1984，27-55页。产生了剂量反应曲线以确定在2小时和72小时的连续暴露时造成50％细胞死亡的浓度(IC50)，在72小时时对两种暴露时间进行MTT分析。然后基于各种药物的IC50得到药物组合，使其比例恒定以确定该组合是加和的、协同的还是拮抗的。使用同一实验中单独使用各药所得的结果和它们联合使用的效果(见表1)，用CalcuSyn软件得到了各种组合的组合指数(CI’s)，重复三次。CI小于1说明是协同的，CI等于1说明是加和的，CI大于1说明是拮抗的。
表1
Troxacitabine/araC组合物
对CCRF-CEM细胞的细胞毒作用的CalcuSyn分析(CI)
n＝3，重复三次
n＝3，重复三次
＊CI：组合指数(CI＜1说明是协同的；CI＝1说明是加和的；CI＞1说明是拮抗的)
实施例4
评价β-L OddC与伊达比星联合使用的效果
进行研究以确定β-L OddC与伊达比星合用对顽固性白血病患者的安全性和功效。该研究包括用β-L OddC和伊达比星的组合物治疗顽固性急性髓性白血病(AML)，骨髓异常增生综合征(MDS)或急变期的慢性髓性白血病(CML-BP)患者。
给予患者的组合的开始剂量(0水平)是，连续5天每天在30分钟内静脉(IV)施用β-L OddC 5mg/m2，同时第1-3天每天快速(1-5分钟)静脉输注伊达比星12mg/m2。
研究中共有20名患者。用0水平处理的4名患者中有两人出现了3级粘膜炎。这两名患者之一同时还出现了3级手足综合征。对16名患者采用-1水平(4mg/m2β-LOddC/9mg/m2伊达比星)治疗。这些患者中有两人出现了严重的不良反应(SAEs)：一人出现了GI出血，另一人出现了肝毒性发作。16名AML患者中有2个CRs，2名MDS患者中有1个Cr，2个CML-Bp患者中有1个Cr。基于所得结果进一步研究的推荐剂量为-1水平。
实施例5
评价β-L OddC与吉西他滨联合使用的效果
用β-L OddC和吉西他滨的组合进行体内研究评价。在这些研究中使用MiaPaCa和Panc-01人胰腺癌异种移植物模型，步骤如下：
(i)评价Troxacitabine±吉西他滨对MiaPaCa人胰腺癌异种移植物作用的方法
用套针在重约20g的雌性裸小鼠皮下植入人类肿瘤碎片，该碎片是从裸小鼠宿主皮下生长的肿瘤获得的。当肿瘤约58mg大时(接种后12天)将动物配对分成治疗组和对照组。每组都有10只小鼠，每只小鼠在耳上都有标答并对它们分别进行实验。在配对后第一天给予初剂量。按qdx5方案按10mg/kg和25mg/kg的剂量静脉施用Troxacitabine。按q3dx4方案按40mg/kg和80mg/kg的剂量腹膜内施用吉西他滨(Eli Lilly，Lot#4MT16M)。此外，按相同的途径、剂量和方案一起施用一系列troxacitabine和吉西他滨的组合。
每周将小鼠称重两次，并且每周两次用测径器测量肿瘤大小，从第一天开始。用熟知的公式(W2xL)/2将这些肿瘤测量值转换成肿瘤重量(mg)。当对照组的肿瘤大小平均值达到1克时停止实验。实验结束后将小鼠称重、杀死并切除肿瘤。将肿瘤称重并计算每组的平均肿瘤重量。在这些模型中，用100％减去经处理的肿瘤平均重量的变化/对照肿瘤平均重量的变化x100(ΔT/ΔC)即为各组的肿瘤生长抑制率(TGI)。
在这些异种移植物模型中，一些药物会使肿瘤变小。采用这些试剂时，肿瘤的最终重量从开始治疗的第一天时它的重量中减去。这个差值除以最初肿瘤重量并转化为百分缩小率。可用出现了肿瘤消退的组中小鼠的数据来计算肿瘤缩小百分率的平均值。如果肿瘤在小鼠中完全消失，则它被认为是完全缓解或肿瘤完全消失。
(ii)Panc.-01人胰腺癌异种移植物：用(i)中所述类似的方法来评价Troxacitabine±吉西他滨对Panc.-01人胰腺癌异种移植物的作用。
(iii)确定最大耐受剂量(MTD)
进行初步研究以确定troxacitabine和troxacitabine/吉西他滨组合物的MTD。按qdx5方案对没有肿瘤的雌性裸小鼠静脉施用Troxacitabine。当剂量为10mg/kg时没有出现死亡或体重减轻。当剂量为25mg/kg时未出现死亡但在第五天时平均体重下降了1％。其后直到方案结束在第23天时体重才增加，这说明qdx5方案的最大耐受剂量超过25mg/kg。
在四组小鼠中测试troxacitabine和吉西他滨的组合物，采用10和25mg/kgtroxacitabine(途径和方案如上)和40和80mg/kg吉西他滨(按q3dx4方案腹膜内施用)。10mg/kg troxacitabine和40mg/kg吉西他滨的组合未致死，但第5天时体重下降了6％且直到第12天体重也未增加。10mg/kg troxacitabine和80mg/kg吉西他滨的组合实际上造成了较小的体重减轻(第5天时4.8％)且体重恢复得更快。25mg/kg troxacitabine和40mg/kg吉西他滨的组合在第5天造成了5.6％的体重减轻，而最高剂量的组合，25mg/kg troxacitabine和80mg/kg吉西他滨，在第5天时造成了4％的减轻。所有剂量组体重都迅速恢复。
表2表示了单一和联合给予的troxacitabine和吉西他滨对MiaPaCa人胰腺癌异种移植物模型的肿瘤生长抑制结果。表示该结果的图给在图1中。
表3表示了单一和联合给予的troxacitabine和吉西他滨对Panc-1人胰腺癌异种移植物模型的肿瘤生长抑制结果。表示该结果的图给在图2中。
通过替换那些一般或特定描述的上述实施例所用的本发明的反应物和/或操作条件可重复上述实施例并获得类似的成功。
尽管已根据制造过程和特定化合物阐述了本发明，但在不背离本发明精神和范围的情况下显然可对本发明进行变化和修改。
Claims (45)
1.用于在哺乳动物中治疗癌症的药物组合产品，其特征在于，所述药物组合产物含有至少一种式(I)的活性成分：
或其药学上可接受的盐，
其中B是胞嘧啶或5-氟胞嘧啶，R选自H、一磷酸盐、二磷酸盐、三磷酸盐、被C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基取代的羰基和
其中各个Rc独立选自含有H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和羟基保护基团的组；
以及至少再一种治疗剂，所述治疗剂是选自阿糖胞苷或吉西他滨的胞嘧啶核苷化合物，
其中式(I)化合物和所述胞嘧啶核苷化合物以1∶250-250∶1的协同比例出现。
2.如权利要求1所述的药物组合产品，其中，R是H。
3.如权利要求1所述的药物组合产品，其中，B是胞嘧啶。
4.如权利要求1所述的药物组合产品，其中，R是H，B是胞嘧啶。
5.如权利要求1所述的药物组合产品，其中，B是5-氟胞嘧啶。
6.如权利要求1所述的药物组合产品，其中，所述式I的化合物是(-)-β-L-二氧戊环-胞苷。
7.如权利要求1所述的药物组合产品，其中，所述式I的化合物是(-)-β-二氧戊环-5-氟-胞苷。
8.如权利要求1所述的药物组合产品，其中，所述式I的化合物主要为(-)对映异构体形式。
9.如权利要求1所述的药物组合产品，其中，所述式I的化合物至少有97％不是相应的(+)对映异构体。
10.如权利要求1-9任一项所述的药物组合产品，其中，至少再一种治疗剂是阿糖胞苷。
11.如权利要求1-9任一项所述的药物组合产品，其中，至少再一种治疗剂是吉西他滨。
12.如权利要求1所述的药物组合产品，其中，所述式(I)化合物是β-L-OddC，再一种治疗剂是阿糖胞苷。
13.如权利要求1所述的药物组合产品，其中，所述式(I)化合物是β-L-OddC，再一种治疗剂是吉西他滨。
14.如权利要求1-13中任一项所述的药物组合产品，其中，所述式(I)化合物和所述至少一种治疗剂以1∶50-50∶1的比例出现。
15.如权利要求1-13中任一项所述的药物组合产品，其中，所述式(I)化合物和所述至少一种治疗剂以1∶20-20∶1的比例出现。
16.如权利要求11所述的药物组合产品，其特征在于，吉西他滨和所述式(I)化合物在分开的药物制剂中。
17.式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗癌症患者：
其中B是胞嘧啶或5-氟胞嘧啶，R选自H、一磷酸盐、二磷酸盐、三磷酸盐、被C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基取代的羰基和
其中各个Rc独立选自含有H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和羟基保护基团的基团；
所述药物还包含至少再一种治疗剂，该治疗剂是选自阿糖胞苷或吉西他滨的胞嘧啶核苷化合物，
其中式(I)化合物和所述胞嘧啶核苷化合物以1∶250-250∶1的协同比例出现。
18.如权利要求17所述的应用，其中，所述癌症是白血病。
19.如权利要求17所述的应用，其中，所述癌症是急性髓性白血病或慢性髓性白血病。
20.如权利要求19所述的应用，其中所述癌症是急性髓性白血病。
21.如权利要求19所述的应用，其中所述癌症是慢性髓性白血病。
22.如权利要求17所述的应用，其中，所述癌症是急变期的慢性髓细胞性白血病。
23.如权利要求17所述的应用，其中，所述癌症是顽固性/复发性白血病。
24.如权利要求17所述的应用，其中，所述患者患有顽固性/复发性白血病且已经用阿糖胞苷治疗。
25.如权利要求24所述的应用，其中，所述药物含有治疗有效量的β-L-OddC和阿糖胞苷。
26.如权利要求17所述的应用，其中所述癌症是非白血病的癌症。
27.如权利要求17所述的应用，其中，所述癌症是胰腺癌。
28.如权利要求17所述的应用，其中所述式I的化合物是(-)-β-L-二氧戊环-胞苷。
29.如权利要求17所述的应用，其中所述式I的化合物是(-)-β-二氧戊环-5-氟-胞苷。
30.如权利要求17所述的应用，其中，所述药物含有治疗有效量的β-L-OddC和阿糖胞苷。
31.如权利要求17所述的应用，其中，所述药物含有治疗有效量的β-L-OddC和吉西他滨。
32.如权利要求25所述的应用，其中，R是H，B是胞嘧啶。
33.如权利要求17所述的应用，其中所述再一种治疗剂是阿糖胞苷。
34.如权利要求17所述的应用，其中所述再一种治疗剂是吉西他滨。
35.如权利要求17所述的应用，其中，所述β-L-二氧戊环至少有97％不是相应的(+)对映异构体。
36.如权利要求35所述的应用，其中，所述再一种治疗剂是阿糖胞苷。
37.如权利要求35所述的应用，其中，所述再一种治疗剂是吉西他滨。
38.如权利要求28-37任一项所述的应用，其中所述癌症是急性髓性白血病。
39.如权利要求28-37任一项所述的应用，其中所述癌症是慢性髓性白血病。
40.如权利要求17-37中任一项所述的应用，其中，所述式(I)的化合物和其它治疗剂为适合相继施用于患者的剂型。
41.如权利要求17-37中任一项所述的应用，其中，所述式(I)的化合物和其它治疗剂为适合同时施用于患者的剂型。
42.如权利要求17-37中任一项所述的应用，其中，所述活性成分和治疗剂以1∶50-50∶1的比例出现。
43.如权利要求17-37中任一项所述的应用，其中，所述活性成分和治疗剂以1∶20-20∶1的比例出现。
44.如权利要求37所述的应用，其中所述药物含有所述式(I)化合物和所述吉西他滨，其含量提供了在1mg/m2至8mg/m2的所述式(I)化合物和0.1g/m2至6g/m2的吉西他滨。
45.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂含有权利要求1-16中任一项所述的药物组合产品和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
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| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20100526 |