CN1744891A - 2,5－二羟基苯磺酸化合物在治疗以减损一氧化氮产生和/或减损edhf功能调节为基础的疾病中的用途 - Google Patents

2,5－二羟基苯磺酸化合物在治疗以减损一氧化氮产生和/或减损edhf功能调节为基础的疾病中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及2，5－二羟基苯磺酸化合物在制备用于糖尿病患者内皮中调节一氧化氮(NO)合成和/或调节EDHF(内皮产生的超极化因子)的药物中的用途，所述药物的日给药剂量为＜500mg式(I)的2，5－二羟基苯磺酸化合物。

Description

2，5-二羟基苯磺酸化合物在治疗以减损一氧化氮产 生和/或减损EDHF功能调节为基础的疾病中的用途
本发明涉及2，5-二羟基苯磺酸化合物在制备用于糖尿病患者内皮中调节一氧化氮(NO)合成和/或调节EDHF(内皮产生的超极化因子)的药物中的用途，所述药物的日给药剂量为＜500mg通式(I)的2，5-二羟基苯磺酸化合物。
在心血管系统中，一氧化氮(NO)发挥着关键的和各种各样的功能。减少NO产生和/或其功能的减损在多数心血管疾病以及与糖尿病和阳萎有关的疾病中起着主要作用(″一氧化氮：第二信使新的范例(NitricOxide：A New Paradigm for Second Messengers)″，James F.KerwinJr.等，Journal of Medicinal Chemistry，1995，Volume 38，Number22，4343-4362；″血管成形术后一氧化氮产生减少对猪冠状动脉的影响后果：EDHF的重要性(Consequences of reduced production ofNO on vascular reactivity of porcine coronary arteries afterangioplasty：importance of EDHF)″，Thollon等，BritishJournal of Pharmacology，2002，136，1153-1161)。
WO97/37647公开了2，5-二羟基苯磺酸化合物在制备旨在使内皮功能正常化、用于治疗性机能障碍、糖尿病血管并发症以及用于治疗内皮起端的血管疾病药物中的用途。但是，根据现有技术，必须给需要接受该治疗的患者施用较大日剂量的一种或多种这些2，5-二羟基苯磺酸化合物，即每天多达2000mg，以获得所需的有益效果。
出于多种原因，施用大剂量的含2，5-二羟基苯磺酸化合物的药物是危险的。尽管少有发生，这些化合物不希望的副作用是已知的，例如胃肠过劳、皮肤反应、发热、关节痛或血像改变。
此外，许多患者在需要服用大量药物时具有严重的心理问题。因此，该药物的总日剂量通常被均分成若干小剂量，然后在一天中分几次给患者服用。但是，这需要患者遵守严格的服药时间，结果是常常导致患者不能充分顺应。
因此，本发明的目的是提供一种调节糖尿病患者内皮中一氧化氮(NO)合成的药物，以避免现有技术已知药物的缺点。优选的是，该药物还有利于调节EDHF(内皮产生的超极化因子)，一种内皮依赖性血管松弛中的主要因子，例如在下文中所述：″人冠状小动脉对花生四烯酸的扩张依赖于细胞色素P-450单氧合酶和Ca2+-活化的K+通道(Humancoronary arteriolar dilation to arachidonic acid depends oncytochrome P-450 monooxygenase and Ca2+-activated K+channels)″，H.Miura，DD.Guterman，Circ.Res.，83，501-507，1998；″内皮产生的超极化因子。在人皮下阻力动脉中作用的识别与机理(Endothelium-derived hyperpolarizing factor.Identification and mechanisms of action in human subcutaneousresistance arteries)″，Coats等，Circulation，103，1702-1708，2001；″内皮产生的超极化因子在人前臂微循环中的特征(Characterization of endothelium-derived hyperpolarizingfactor in the human forearm microcirculation)″，Halcox等，Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.，280，H2470-H2477，2001；″内皮依赖性超极化的远程抗动脉粥样化机理(Endothelium-dependent hyperpolarization as a remote anti-atherogenicmechahism)″，S.Selemidis，Thomas M.Cocks，TRENDS inPharmacological Science Vol.23 No.5,213，2002)。上述相关文献描述引入本文作为参考并且作为本发明公开内容的一部分。
目前出人意料地发现总日剂量少于500mg的一种或多种下列通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物足以调节糖尿病患者内皮中一氧化氮(NO)的合成。
此外发现，当以总日剂量少于500mg给药时，下列通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物还适用于调节EDHF(内皮产生的超极化因子)。
因此，本发明一方面是至少一种下列通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物在制备用于糖尿病患者内皮中调节一氧化氮(NO)合成和/或调节EDHF(内皮产生的超极化因子)的药物中的用途，
Figure A20038010934300071
其中R表示H或SO3 -，
B表示至少一个阳离子，
n表示1或2，
m表示1或2，
任选地通式I化合物为可药用溶剂化物的形式，所述药物的日给药剂量为＜500mg式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物。
在通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物中，阳离子B可以是任何本领域专业人员公知的生理上可接受的阳离子，例如参见P.HeinrichStahl，Camille G.Wermuth(编者)，″药用盐-性质、选择和应用(Handbook of Pharmaceutical Salts-Properties，Selectionsand Use)″，VerlagHelvetica Chimica Acta，Zurich，Switzerland，Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002，该文献引入本文作为参考，并且作为本发明公开内容的一部分。本领域专业人员可以理解，应该选择阳离子B以使通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物的总电荷为中性。
本发明包括至少两种上述通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物以及这些化合物的混合盐即具有不同阳离子B和/或不同的2，5-二羟基苯磺酸基团的化合物的混合物的用途。
优选的是，通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物的阳离子B选自Ca2+、Mg2+、Na+、K+和[NH4-xRx]+，其中x是0、1、2、3或4，并且R表示支链或直链C1-4-烷基。当x＞1，即如果[NH4-xRx]+阳离子中存两个或多个烷基时，R基团可以是相同或不同的，优选相同的烷基。
优选的药物可以含有一种或多种选自下列一组的化合物：2，5-二羟基苯磺酸钙(羟苯磺酸钙)、2，5-二羟基苯磺酸二乙胺(止血敏)和2，5-二羟基苯-1，4-二磺酸二(二乙胺)(persilate)。特别优选的是，2，5-二羟基苯磺酸钙(羟苯磺酸钙)用于制备本发明的药物。
本发明所用的通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物还可以是溶剂化物形式，特别优选的是水合物。可以使用本领域专业人员公知的试剂和方法制备通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物及其溶剂化物。
2，5-二羟基苯磺酸钙(羟苯磺酸钙)和2，5-二羟基苯磺酸二乙胺(止血敏)的制备方法是已知的，例如参见″The Merck Index″-第十三版，Merck & Co.，R.Rahway，N.J.，USA，2001。所述文献的描述引入本文作为参考，并且作为本发明公开内容的一部分。2，5-二羟基苯-1，4-二磺酸二(二乙胺)(persilate)的制备方法是已知的，例如参见法国专利FR73/17709(公开号2,201,888)。相关的描述引入本文作为参考，并且作为本发明公开内容的一部分。
已发现，总日剂量＜500mg的通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物可以调节糖尿病患者内皮中的一氧化氮(NO)合成以及调节其中的EDHF(内皮产生的超极化因子)功能。
通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物还可以以更低的日剂量给药，例如100至＜500mg、优选150-450mg、特别优选200-400mg。
给与总日剂量＜500mg的通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物可以进一步减少给药的频率和不希望的副作用的程度。给药频率可以减少至每天两次、优选每天一次，由此改善患者的顺应性。
由于通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物可以调节糖尿病患者内皮中的一氧化氮(NO)合成以及调节其中的EDHF(内皮产生的超极化因子)功能，因此这些化合物适用于制备预防和/或治疗以减少一氧化氮(NO)产生和/或减少EDHF功能为基础的疾病的药物(″羟苯磺酸钙：药理学及未来的应用(Calcium Dobesilate：Pharmacology andFuture Approaches)″，T.Tejerina，E.Ruiz，Gen.Pharmac.Vol.31，No.3，357-360，1998)。
优选的是，上述通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物可用于制备预防和/或治疗微循环疾病药物，优选糖尿病性视网膜病、性功能障碍(特别是勃起机能障碍)(″勃起机能障碍的药理学(PharmacologicalAspects of Erectile Dysfunction)″，John A.Thomas，Jpn.J.Pharmacol.89，101-112，2002)、肾病、冠状微循环疾病和/或外周动脉微循环疾病。
根据具体的实施例，本发明药物还可以含有本领域专业人员公知的常规辅助物质作为添加成分。
本发明药物可以采用本领域专业人员公知的标准方法制备，例如参见以下参考书目录：″药剂学：剂型科学(Pharmaceutics：the Scienceof Dosage Forms)″，第二版，Aulton，M.E.(Ed.)ChurchillLivingstone，Edinburgh(2002)；″药学技术百科全书(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)″，第二版，Swarbrick，J.and Boylan J.C.(Eds.)，Marcel Dekker，Inc.NewYork(2002)；″现代药剂学(Modern Pharmaceutics)″，第四版，Banker G.S.and Rhodes C.T.(Eds.)Marcel Dekker，Inc.NewYork 2002和″工业药学的理论与实践(The Theory and Practice ofIndustrial Pharmacy)″，Lachman L.，Lieberman H.and Kanig J.(Eds.)，Lea & Febiger，Philadelphia(1986)。上述相关描述引入本文作为参考并且作为本发明公开内容的一部分。
在本发明优选的实施方案中，所述药物适于口服给药。
对于适于口服给药的药物，可以优选为片剂、胶囊或悬浮液。
本发明药物还可以是多微粒形式，优选为丸剂或颗粒剂，任选地将其压制成片剂、填充在胶囊中或者悬浮在合适的液体中。合适的液体是本领域专业人员已知的。
在本发明优选的实施方案中，所述药物含有至少部分地为持续释放形式的至少一种通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物，任选地为溶剂化物形式。
通过将一种或多种通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物、任选为其溶剂化物至少部分或者全部制成持续释放的形式掺入，可以延长其作用的持续时间，获得持续释放形式的有益效果，例如保持最佳的治疗血浆浓度或组织浓度。
适宜的持续释放形式及其制备材料和方法是本领域专业人员已知的，例如参见下列参考书目录：″缓释药物给药技术(Modified-Release Drug Delivery Technology)″，Rathbone，M.J.Hadgraft，J.and Roberts，M.S.(Eds.)，Marcel Dekker，Inc.，New York(2002)；″药物控释技术手册(Handbook of PharmaceuticalControlled Release Technology)″，Wise，D.L.(Ed.)，MarcelDekker，Inc.New York，(2000)；″控制的药物给药(ControlledDrug Delivery)″，Vol.I，Basic Concepts，Bruck，S.D.(Ed.)，CRC Press Inc.，Boca Raton(1983)以及参见Takada，K.andYoshikawa，H.，″口服药物给药(Oral Drug delivery)″，Encyclopedia of Controlled Drug Delivery，Mathiowitz，E.(Ed.)，John Wiley & Sons，Inc.，New York(1999)，Vol.2，728-742；Fix，J.，″口服药物给药，小肠和结肠(Oral drug delivery，smallintestine and colon)″，Encylopedia of Controlled DrugDelivery，Mathiowitz，E.(Ed.)，John Wiley & Sons，Inc.，NewYork(1999)，Vol.2，698-728。上述相关描述引入本文作为参考并且作为本发明公开内容的一部分。
如果本发明药物含有至少部分地为持续释放形式的至少一种通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物，所述持续释放可以优选通过使用至少一个包衣层或提供含有至少一种持续释放物质的基质得以实现。
所述持续释放物质优选以任选改性的、水不溶性、天然、半合成或合成聚合物、或者天然、半合成或合成蜡或脂肪或脂肪醇或脂肪酸为基础，或者以上述至少两种成分的混合物为基础。
所述用于制备持续释放物质的水不溶性聚合物优选以丙烯酸树脂为基础，所述丙烯酸树脂优选自聚(甲基)丙烯酸酯、特别优选的是聚(C1-4)烷基(甲基)丙烯酸酯、聚(C1-4)二烷基氨基(C1-4)烷基(甲基)丙烯酸酯和/或其共聚物或其混合物，并且尤其特别优选的是：单体摩尔比为2∶1的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit NE30D)，单体摩尔比为1∶2∶0.1的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸乙酯三甲基氯化铵共聚物(Eudragit RS)，单体摩尔比为1∶2∶0.2的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸乙酯三甲基氯化铵共聚物(Eudragit RL)，或者至少两种上述共聚物的混合物。这些包衣物质可以以30％(重量)的水乳胶分散液形式购买到，即Eudragit RS30D、Eudragit NE30D或Eudragit RL30D，并且还可以直接用作包衣目的。
在另一实施方案中，持续释放物质以水不溶性纤维素衍生物(优选烷基纤维素、特别优选乙基纤维素)或者纤维素酯(例如纤维素乙酸酯)为基础。乙基纤维素水分散液可以例如以商标Aquacoat或Surelease购得。
作为天然、半合成或合成蜡、脂肪或脂肪醇，持续释放物质可以以巴西棕榈蜡、蜂蜡、甘油一硬脂酸酯、甘油一山萮酸酯、甘油二三棕榈酸硬脂酸酯(glycerol ditripalmitostearate)、微晶蜡、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇或至少两种这些成分的混合物为基础。
上述持续释放物质的聚合物还可以含有常规的本领域专业人员公知量的生理上可接受的增塑剂。
适宜的增塑剂的实例是亲脂的C6-C40脂肪酸或芳香二酸与C1-C8脂肪醇的二酯例如邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯或癸二酸二乙酯，亲水或亲脂柠檬酸酯例如柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰三丁酯或柠檬酸乙酰三乙酯，聚乙二醇，丙二醇，甘油酯例如甘油三乙酸酯、Myvacet(乙酰化的甘油一酯和甘油二酯，C23H44O5至C25H47O7)、中链甘油三酯(Miglyol)，油酸或者至少两种所述增塑剂的混合物。Eudragit RS和任选的Eudragit RL水分散液优选含有柠檬酸三乙酯。持续释放物质可以含有例如占所用聚合物5-50％重量的一种或多种增塑剂。
持续释放物质还可以含有本领域专业人员已知的其他常规助剂，例如润滑剂、着色剂或表面活性剂。
本发明药物还可以具有至少一个根据pH值而溶解的肠溶衣。由于该包衣，药物可以在不溶的状态下通过胃，并且通式I化合物仅仅在肠道中释放。肠溶衣优选在pH5-7.5溶解。
肠溶衣可以以本领域专业人员已知的任何肠溶物质为基础，例如单体摩尔比为1∶1的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitL)，单体摩尔比为1∶2的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit S)、单体摩尔比为1∶1的甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物(Eudragit L30D-55)、单体摩尔比为7∶3∶1的甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit FS)、虫胶、乙酸-琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素或者至少两种这些成分的混合物，它们可以任选地与上述水不溶性聚(甲基)丙烯酸酯结合使用，优选与Eudragit NE30D和/或Eudragit RL和/或EudragitRS结合使用。
本发明药物的包衣可以通过本领域专业人员已知的常规方法使用，例如参见Johnson，J.L.，″药物片剂包衣(Pharmaceuticaltablet coating)″，Coatings Technology Handbook(第二版)，Satas，D.and Tracton，A.A.(Eds)，Marcel Dekker，Inc.New York，(2001)，863-866；Carstensen，T.，″高级药物固体中的包衣片(Coating Tablets in Advanced Pharmaceutical Solids)″，Swarbrick，J.(Ed.)，Marcel Dekker，Inc.New York(2001)，455-468；Leopold，C.S.，″结肠特定药物给药的包衣剂型(Coateddosage forms for colon-specific drug delivery)″，Pharmaceutical Science & Technology Today，2(5)，197-204(1999)，Rhodes，C.T.and Porter，S.C.，Coatings，inEncyclopedia of Controlled Drug Delivery.Mathiowitz，E.(Ed.)，John Wiley & Sons，Inc.，New York(1999)，Vol.1，299-311。上述相关描述引入本文作为参考并且作为本发明公开内容的一部分。
在另一实施方案中，本发明药物不仅含有持续释放形式的一种或多种通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物，还含有非延迟释放形式的一种或多种通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物。通过与立即释放形式组合，可以达到高的初始剂量，从而使有益效果迅速开始。其后从持续释放形式中的缓慢释放可以防止有益效果减小。
这可以由具有含至少一种通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物的立即释放包衣的药物实现，以使对患者给药后迅速发挥有益效果。
药理学方法：
2，5-二羟基苯磺酸化合物对NO-合成的调节可以按照本领域专业人员已知的方法评价，例如参见″羟苯磺酸钙对兔子分离的主动脉中内皮依赖性松弛因子合成的影响(Effects of calcium dobesllate onthe synthesis of endothelium-dependent relaxing factors inrabbit isolated aorta)″，T.Tejerina etal.，British Journalof Pharmacology(1997)，121，711-716，″羟苯磺酸钙对自发性糖尿病大鼠主动脉响应能力的体外影响(In Vitro Effects ofCalcium Dobesilate on the Responsiveness of SpontaneouslyDiabetic Rat Aorta)″，T.Tejerina etal.，Jpn.J.Pharmacol.，78，391-394(1998)和″羟苯磺酸盐加强大血管和微血管内皮细胞中内皮一氧化氮合酶活性(Dobesilate enhances endothelial nitricoxide synthase-activity in macro-and microvascularendothelial cells)″，Christoph Suschek etal.，British Journalof Pharmacology(1997)，122，1502-1508。上述相关文献描述引入本文作为参考并且作为本发明公开内容的一部分。
在下面的方法中，为了测定EDHF(内皮产生的超极化因子)对于调节人阴茎平滑肌收缩的贡献，为了确定通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物对于内皮依赖性阴茎平滑肌松弛的影响，以及为了测定这些化合物对于勃起反应的影响，在大鼠模型中进行体内试验。
阻力阴茎动脉的血管反应性
小心地除去粘连的小梁组织以分离阴茎小动脉、螺旋动脉(腔直径150-400μm)，这是阴茎深动脉的末端分支，然后给动脉环节(2mm长)装上两根40μm的接在微血管双Halpern-Mulvany肌动描记仪(J.P.Trading，Aarhus，Denmark)上的电线，以记录等长张力。在37℃使血管环节在生理盐溶液(PSS)中平衡30分钟，所述生理盐溶液组成如下(各成分的浓度均以mM计)：119NaCI、4.6KCI、1.5CaCl2、1.2MgCl2、24.9NaHCO3、11葡萄糖、1，2KH2PO4、0.027EDTA水溶液，连续鼓泡通入95％O2/5％CO2混合物以保持pH为7.4。测定在100mg Hg(L100)透壁压原位放松时的血管环节的被动张力和内部周缘。然后将血管环节设置为内部周缘等于L100的90％，此时力的显示接近Mulvany MJ，Halpern W.所述的最大值，参见″在自发性高血压和血压正常大鼠中小阻力动脉的勃起性质(Contractile properties of small resistancearteries in spontaneously hypertensive and normotensiverats)″，Circ.Res.，41，19-26，1977。上述相关文献描述引入本文作为参考并且作为本发明公开内容的一部分。
然后将标本暴露在125mM K+(KPSS，等摩尔NaCI替换在PSS中的KCI)并测量收缩反应。用1μm去甲肾上腺素使动脉收缩(约80％KPSS引起的收缩)，并通过向腔内累积加入化合物评价松弛反应。由于缺乏功能内皮，所以动脉环节在10μm乙酰胆碱中不会松弛。
器官腔研究
将海绵体组织条(3×3×7mm)浸入含PSS的8ml器官腔中，保持在37℃并吹入95％O2/5％CO2混合物以保持pH为7.4。将每一组织条增量地牵张至最佳等长张力，所述等长张力通过对1μM苯福林的最大收缩反应测定，如Sàenz de Tejada等在下文中所述：″一氧化氮样因子介导阴茎海绵体平滑肌非肾上腺素能-非胆碱能神经松弛(A NitricOxide-like factor mediates nonadrenergenic-noncholinergicneurogenic relaxation of penile corpus cavernosum smoothmuscle)″，J.Clin.Invest.88，112-118。上述相关文献描述引入本文作为参考并且作为本发明公开内容的一部分。
用0.5-3μm苯福林使组织收缩(80％KPSS引起的收缩)，并通过向腔内累积加入化合物评价松弛反应。
在麻醉的糖尿病大鼠中对阴茎海绵体神经刺激的勃起反应。
用氯胺酮(60mg/kg)将雄性遗传性糖尿病大鼠(BB/wor大鼠，Mlegaard Breeding and Research，Svensved，Denmark)麻醉。进行手术，解剖并分离右侧海绵体神经(cavernous nerve)至腹部中线切口，并露出阴茎脚(penile crura)至横会阴切口。通过在右脚(rightcrus)插入与可任意处理的压力传感器(Abbott，Sligo，Ireland)和数据获取系统(ADlnstruments，Castle Hill，Australia)连接的23-规针(23-gauge needle)测量阴茎海绵体内压(ICP)。在左侧颈动脉和右侧外颈静脉内插入导管以分别恒定测量血压和输入盐水与药物。用与刺激器和电流放大器(Cibertec，Madrid，Spain)连接的弱铂双极钩电极实施电刺激。电刺激参数由持续1毫秒(ms)和1.5mA电流强度为期1分钟的脉冲组成。通过施加间隔3分钟的1、3和10Hz刺激绘制频率反应曲线。
为了评价通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物对勃起反应的急性影响，以1、3和10Hz的频率进行对照刺激，并且在稳定期后，将溶解在20％羟基-丙基-β-环糊精(HPβCD)或者仅仅赋形剂中的各化合物(10mg/kg)静脉注射给药。在静脉注射各化合物或赋形剂后60分钟重复刺激。
下面通过实施例对本发明进行说明。这些说明仅仅是举例、而非限制本发明的总的精神。
实施例1：
含羟苯磺酸钙的硬明胶胶囊：
羟苯磺酸钙                          0.400克
纤维素                              0.023克
硬脂酸镁                            0.007克
胶态二氧化硅                        0.005克
总重                                0.435克
将上述量的羟苯磺酸钙、纤维素、硬脂酸镁和胶态二氧化硅在常规搅拌器中彻底混合，然后装入常规的硬明胶胶囊中。
实施例2：
含羟苯磺酸钙的片剂：
羟苯磺酸钙                          0.2000克
玉米淀粉                            0.0650克
乳糖                                0.0520克
聚维酮K-30                          0.0175克
柠檬酸一水合物                      0.0125克
硬脂酸镁                            0.0020克
亚硫酸氢钠                          0.0010克
总重                                0.3500克
将上述量的羟苯磺酸钙、玉米淀粉、乳糖、聚维酮K-30、柠檬酸一水合物、硬脂酸镁和亚硫酸氢钠在常规搅拌器中彻底混合，然后在常规压片机中压成片。
药理学方法：
药物与材料：
苯福林、去甲肾上腺素(动脉醇)、乙酰胆碱、消炎痛、NG-硝基-L-精氨酸(L-NNA)、蜂毒明肽、charybdotoxin和羟基-丙基-β-环糊精(HPβCD)得自Sigma Chemical Co.(St.Louis，MO，USA)。咪康唑得自RBI(Natick，MA，USA)。羟苯磺酸钙(二羟基-2，5-苯磺酸钙，Doxium)得自Dr.Esteve Laboratories(Barcelona，Spain)。
数据分析：
松弛反应以在试验结束时向腔内加入0.1mM罂粟碱HCI引起的总松弛(失去紧张)的百分数表示。所有数值均以平均值±标准误差表示。获得完全的浓度-反应曲线或频率-反应曲线，并使用苹果计算机用的StatView软件(StatView sotfware tor Apple computers)、通过方差二因子分析(two-factor analysis of variance，ANOVA)统计检验进行比较。通过测量相对于由平均动脉压力值标准化的大鼠阴茎海绵体神经刺激的阴茎海绵体内压力增加的曲线下面积(AUC)，测定勃起反应。通过二因子ANOVA检验对全部频率-反应曲线进行比较。EDHF在人体海绵体小梁条和人阴茎阻力动脉(resistance arteries(HPRA))的内皮依赖性松弛中的作用：
在小梁组织条中，乙酰胆碱(ACh；1nM至10μM)产生浓度依赖性松弛，这种松弛在用NO合酶(NOS)抑制剂、NG-硝基-L-精氨酸(L-NNA；100uM)和环氧合酶(COX)抑制剂、消炎痛(5μM)的联合治疗后几乎消除。相反，在阴茎动脉中，尽管用L-NNA(100μM)和消炎痛(5μM)治疗显著减少了ACh-引起的松弛，但是在这些动脉中保留了一种重要的松弛成分。这种在NOS和COX抑制作用下由ACh-引起的松弛通过高细胞外K+浓度(35mM)引起的HPRA收缩或者通过用Ca2+-依赖性K+-通道阻滞剂、蜂毒明肽(APA；100nM)和charybdotoxin(CTX；100nM)组合处理动脉得以废除。
羟苯磺酸钙对人阴茎平滑肌内皮依赖性松弛的影响：
羟苯磺酸钙(10μM)显著加强了ACh-引起的HPRA松弛。羟苯磺酸钙(10μM)的加强作用没有受到NOS和COX联合抑制作用的明显影响，但是如果将动脉暴露在高钾浓度(35mM)下，其加强作用就被废止。
将HPRA暴露在阻断ACh引起的松弛作用(这种松弛作用对抗NOS和COX抑制作用)的APA(100nM)和CTX(100nM)的组合物中，可以废止羟苯磺酸钙的加强作用。最终，咪康唑(0.3mM)显著减少羟苯磺酸钙对ACh-引起的对抗NOS和COX抑制的HPRA松弛作用的加强作用。
羟苯磺酸钙在麻醉的糖尿病大鼠中对勃起反应的影响：
对麻醉大鼠进行阴茎海绵体神经电刺激产生频率-依赖性阴茎海绵体内压力(ICP)增加，这种压力的增加无法通过用赋形剂(20％HPβCD)处理得到改变。静脉内施用羟苯磺酸钙(10mg/kg)显著加强了对阴茎海绵体神经刺激的勃起反应。
上述结果表明EDHF参与人阴茎阻力动脉的内皮依赖性松弛。表明羟苯磺酸钙可以调节EDHF。
在上述体外实验中所用羟苯磺酸钙的浓度是经口服给药＜500mg后达到血浆水平的范围内。甚至在此小剂量，羟苯磺酸钙会导致增强的勃起反应。

Claims (25)

1.至少一种通式I的2，5-二羟基苯磺酸化合物在制备用于调节糖尿病患者内皮中一氧化氮(NO)合成和/或调节其中的EDHF(内皮产生的超极化因子)的药物中的用途，
其中R表示H或SO3 -，
B表示至少一个阳离子，
n表示1或2，
m表示1或2，
通式I化合物任选地为可药用溶剂化物的形式，所述药物的日给药剂量为＜500mg上述式I化合物。
2.根据权利要求1的用途，其特征在于阳离子B选自Ca2+、Mg2+、Na+、K+和[NH4-xRx]+，其中x是0、1、2、3或4，并且R表示支链或直链C1-4-烷基，当x＞1时，R基团可以是相同或不同的。
3.根据权利要求1或2的用途，其特征在于通式I化合物是2，5-二羟基苯磺酸钙(羟苯磺酸钙)。
4.根据权利要求1或2的用途，其特征在于通式I化合物是2，5-二羟基苯磺酸二乙胺(止血敏)。
5.根据权利要求1或2的用途，其特征在于通式I化合物是2，5-二羟基苯-1，4-二磺酸二(二乙胺)(persilate)。
6.根据权利要求1-5中任何一项的用途，其特征在于所述药物的日给药剂量为100至＜500mg通式(I)化合物，优选150-450mg，特别优选200-400mg。
7.根据权利要求1-6中任何一项的用途，用于预防和/或治疗以减损一氧化氮(NO)产生和/或减损EDHF功能调节为基础的疾病。
8.根据权利要求1-7中任何一项的用途，用于预防和/或治疗微循环疾病。
9.根据权利要求1-8中任何一项的用途，用于预防和/或治疗视网膜病。
10.根据权利要求1-8中任何一项的用途，用于预防和/或治疗性功能障碍，优选勃起机能障碍。
11.根据权利要求1-8中任何一项的用途，用于预防和/或治疗肾病。
12.根据权利要求1-8中任何一项的用途，用于预防和/或治疗冠状微循环疾病。
13.根据权利要求1-8中任何一项的用途，用于预防和/或治疗外周动脉微循环疾病。
14.根据权利要求1-13中任何一项的用途，其特征在于所述药物适于口服给药。
15.根据权利要求14的用途，其特征在于所述药物为片剂、胶囊或悬浮液。
16.根据权利要求14的用途，其特征在于所述药物为多微粒形式，优选为丸剂或颗粒剂，任选地将其压制成片剂、填充在胶囊中或者悬浮在合适的液体中。
17.根据权利要求1-16中任何一项的用途，其特征在于所述药物含有至少部分地为持续释放形式的至少一种通式I化合物。
18.根据权利要求17的用途，其特征在于所述药物具有含至少一种持续释放物质的至少一个包衣层或基质。
19.根据权利要求18的用途，其特征在于所述持续释放物质以任选改性的、水不溶性、天然、半合成或合成聚合物，或者天然、半合成或合成蜡或脂肪或脂肪醇或脂肪酸为基础，或者以上述至少两种成分的混合物为基础。
20.根据权利要求19的用途，其特征在于所述水不溶性聚合物以丙烯酸树脂为基础，所述丙烯酸树脂优选自聚(甲基)丙烯酸酯、聚(C1-4)二烷基氨基(C1-4)烷基(甲基)丙烯酸酯和/或其共聚物或至少两种上述聚合物的混合物。
21.根据权利要求19的用途，其特征在于所述水不溶性聚合物为纤维素衍生物，优选烷基纤维素，特别优选乙基纤维素，或者纤维素酯。
22.根据权利要求19的用途，其特征在于所述蜡是巴西棕榈蜡、蜂蜡、甘油单硬脂酸酯、甘油单山萮酸酯、甘油二三棕榈酸硬脂酸酯(glycerol ditripalmitostearate)、微晶蜡或至少两种这些成分的混合物。
23.根据权利要求19-22中任何一项的用途，其特征在于所述聚合物与一种或多种增塑剂结合使用。
24.根据权利要求14-23中任何一项的用途，其特征在于所述药物包括肠溶衣。
25.根据权利要求1-24中任何一项的用途，其特征在于所述药物包括至少一个含至少一种通式I化合物的即释包衣。
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