CN1729017A - 用于减轻体重的制剂和方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及制剂和以口服制剂的形式同时使用胰蛋白酶抑制剂及游离的必需氨基酸来减轻体重的方法。

Description

用于减轻体重的制剂和方法

本发明涉及通过与膳食一起摄取本发明的配方来减轻体重。

一个体重70千克的人每24小时平均消耗10MJ的能量。在该能量中，45％来自糖类，20％来自蛋白质，而35％来自脂肪。这些数字相当于约260克糖类、120克蛋白质和90克脂肪。也显然每单位重量的后组营养物的能含量是其它两组的两倍多。用餐后，这些产能营养物通过消化酶降解成最适于从胃肠道吸收进入血流的形式。平均来说，85％的糖类、95％的脂肪及80％的蛋白质被吸收。链型糖类被降解成单糖，蛋白质被降解成肽和氨基酸，而脂肪被降解成游离的脂肪酸和胆固醇。除了是能量来源以外，营养物还被机体用作组织、细胞、酶、抗体等的构件。这种用途几乎仅限于蛋白质。蛋白质由20种L-氨基酸组成。这些氨基酸中的十一种可以由人体合成(非必需氨基酸)，而九种氨基酸人体不能产生(必需氨基酸)。因此，后者必须从饮食中获得。成人每日的蛋白质需求约为60克，其中必需氨基酸约占该量的9克。在从食物蛋白质摄取不足的情况下，肝脏能够从糖类和脂肪合成足够的所有非必需氨基酸。但是，如果食物中缺乏必需氨基酸，受影响的人将发生表现为恶性营养不良的吸收不良综合征。这种疾病主要发生在发展中国家。

如果吸收的食物中所含的能量的量超过机体的能量消耗，多余的量以脂肪的形式储存在机体内。在工业化世界中，人们膳食丰富，这经常导致超重，并且有相关的对健康的不利作用。

已经证明难以通过治疗消除超重或者显著地将其降低。可利用的治疗选择包括少食、低热量饮食、消耗能量的锻炼和药理治疗。这些备选方案每种都需要患者具有高的减肥促动因素，并且接受连续的精神支持。即使如此，通常也达不到正常体重，并且任何合理的好结果都趋于被治疗结束后逐渐回复到最初体重而抹灭。

目前已知的食欲抑制药，例如安非拉酮、芬氟拉明和西布曲明与诸如失眠症、血压升高的副作用有关，并且在前述两种药物的情况中，还有药物依赖。此外，芬氟拉明已经引起心瓣膜疾病，导致它在大多数国家中已经撤出市场。使用奥利司他，一种脂肪吸收抑制剂，治疗肥胖要求对减轻体重具有良好的促动因素，并且要求低脂肪饮食。奥利司他也具有特定的副作用，限制它的使用。

本发明为上述事务的不令人满意的状态提供补救。

在用餐后，腾空进入(empty into)稍微远离幽门的十二脂肠的肝胰管开始排放胰蛋白酶原，一种由胰腺分泌的非活性酶原。十二脂肠壁含有称为肠激酶的酶。肠激酶将该非活性的胰蛋白酶原转化成活性的胰蛋白酶，胰蛋白酶然后将食糜所含的蛋白质分解成肽。此外，胰蛋白酶激活负责消化食物蛋白质的其它酶。胰蛋白酶还通过自催化机理激活任何残留的胰蛋白酶原。50-100毫克因进食而分泌的胰蛋白酶可以将正常膳食中所含的总共30-60克的蛋白质分解成肽。没有胰蛋白酶的作用，将不会发生蛋白质的这种消化。

上述情况在某些胰腺疾病中发生，有时进展到完全停止胰蛋白酶分泌。这些病人不得不与膳食一起服用消化食物蛋白质从而补偿缺乏胰蛋白酶分泌的酶制剂(例如Pancreatin.Twin Laboratories Inc.，Hauppauge，NY，USA)。

胰蛋白酶的作用可以受到胰蛋白酶抑制剂的阻止，它们大多数是天然的蛋白质。在胰蛋白酶的存在下，这些化合物与胰蛋白酶结合，形成非活性的复合物。已知的胰蛋白酶抑制剂包括α1-抗胰蛋白酶、trypstatin、α2-巨球蛋白、大豆胰蛋白酶抑制剂、蛋白胰蛋白酶抑制剂和抑肽酶。它们每一种都可以商购，并且后一物质还作为医药产品注册(例如Trasylol.Bayer AG，Leverkusen，Germany)。举例来说，在专利文献JP 2-250823(A)和US 5607671中已经公开了在消化道中治疗性口服给予胰蛋白酶抑制剂和胰蛋白酶失活剂。

本发明旨在阻止蛋白质的吸收。这通过与膳食一起口服给予上述胰蛋白酶抑制剂之一而得到实现，其中该胰蛋白酶抑制剂沿着消化道移动到肠中的胰蛋白酶作用位点。举例来说，当根据本发明使用大豆胰蛋白酶抑制剂(Il-S型.Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO，USA)时，一重量单位的抑制剂能够使2.5重量单位的由胰腺分泌入十二脂肠的的胰蛋白酶失活。因为胰蛋白酶的作用因此受到抑制，所以食物中所含的蛋白质不被消化并且不能被吸收。这导致人为的蛋白质吸收不良，其不可避免地导致体重减轻。

然而，胰蛋白酶抑制剂的这种单独使用不仅引起体重减轻，而且长期使用甚至引起吸收不良综合征。因此，本发明包括与该胰蛋白酶抑制剂一起联合口服给予所需量的游离形式的所有必需氨基酸。所述必需氨基酸是L-苯丙氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸和L-缬氨酸。尽管体重减轻，这些必需氨基酸防止吸收不良综合征的发生。在所有氨基酸中，只有上述几种构成本发明的一部分。因为非必需氨基酸不起本发明所需的作用，所以它们在本发明的实施方案中不能用作活性物质。游离的氨基酸从消化道被完全吸收，并且它们的吸收不受胰蛋白酶抑制剂的影响。

本发明使得吸收的食物蛋白质及其中的能量的量降低，而不引起必需氨基酸的缺乏。结果体重减轻，而不干扰机体的营养状态。

为了实现上述效果，本发明具有权利要求中所述的特征。

因为通过胃中的盐酸和胃蛋白酶的作用可以改变蛋白质结构，所以胰蛋白酶抑制剂优选在直至已经通过胃才释放活性物质的配方中被传输到肠中的胰蛋白酶作用位点。这可以通过在药物配方中应用“程序性递送模式”来实现。

举例来说，用于这一目的的可应用的技术是与保护活性物质不受胃液消化作用的肠溶衣组合的微颗粒化。适于本发明的实施方案的肠溶衣包括聚乙酸乙烯酯(Colorcon.Colorcon Inc.，West Point，PA，USA)和专利文献JP 2-250823(A)中描述的丙烯酸衍生物。

当环境pH超过4.7时，所述肠溶衣溶解。因为该pH正是从十二脂肠开始的肠的特征，所以在胃以下的该所期望的位置准确地完成活性物质的释放。然后，它与食糜中的胰蛋白酶混合，引起胰蛋白酶活性的抑制。

本发明实现了以下优于现有技术的新的和意料之外的优点：

-试图减轻体重的人不必以任何方式改变他/她的日常饮食，即便这种特有的饮食是其超重的原因。

-不需要改变其消化的每日食物量，即他/她每日从食物摄取的能量，即便那些非常相同的膳食中所含的能量的量是引起其超重的原因。

该人仍然将减轻体重。

本发明的创造性进一步由以下事实得到增强，即

-它不涉及控制试图减轻体重的人的饥饿感或食欲，以及

-所涉及的人决不需要克制、限制或调节他/她的饥饿或食欲。

示例性实施方案

本发明的制剂的一剂如下：

大豆胰蛋白酶抑制剂        150毫克

L-苯丙氨酸                250毫克

L-组氨酸                  200毫克

L-异亮氨酸                200毫克

L-亮氨酸                  250毫克

L-赖氨酸                  200毫克

L-甲硫氨酸      200毫克

L-苏氨酸        200毫克

L-色氨酸        150毫克

L-缬氨酸        200毫克

举例来说，所述剂量(2克)可以与经批准的赋形剂一起配方成含有一剂粉末的小药袋或胶囊，或者配方成含粉末的片剂，或者经批准的赋形剂和活性组分的水溶液。

总共五剂(10克)上述配方在上述药物配方之一中与每日膳食一起食用。该量对于满足所有必需氨基酸的每日需求是充分且足够的。

根据本发明，可以将使胰蛋白酶失活的无毒化合物用于胰蛋白酶抑制。蛋白质胰蛋白酶抑制剂举例来说可以通过用聚乙酸乙烯酯(Colorcon)包衣微颗粒来肠溶包封。可以给予这种颗粒自身，或者举例来说，可以与必需氨基酸一起在明胶胶囊中给药，或者尽管在同一餐中，但可以作为两个单独的制剂来给药。

Claims (3)

1、用于减轻体重的口服制剂，其特征在于该制剂的配方同时含有游离形式的所有必需氨基酸，此外还含有胰蛋白酶抑制剂作为活性物质。

2、胰蛋白酶抑制剂和必需氨基酸用于生产权利要求1的用于减轻体重的口服制剂的用途。

3、胰蛋白酶抑制剂和必需氨基酸在用于减轻体重的治疗方法中的用途，在所述方法中

a)以口服制剂的形式给予胰蛋白酶抑制剂以阻止从消化道吸收食物所含的蛋白质，以及

b)以口服制剂的形式给予游离的必需氨基酸以补偿所述未吸收的蛋白质中所含的必需氨基酸。