CN1713912A - 左旋西替利嗪用于治疗常年性过敏性鼻炎的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及左旋西替利嗪用于治疗常年性过敏性鼻炎的药用用途。

Description

左旋西替利嗪用于治疗常年性过敏性鼻炎的用途
发明领域
本发明涉及左旋西替利嗪用于制备有效治疗常年性过敏性鼻炎的药物的用途。
发明背景
国际专利申请94/06429描述了一种利用左旋西替利嗪治疗季节性和常年性过敏性鼻炎的方法。
现在人们已经吃惊地发现左旋西替利嗪具有治疗性，其特别用于治疗常年性过敏性鼻炎。这些活性在右旋西替利嗪中是观察不到的。
发明内容
本发明的目的涉及常年性过敏性鼻炎的治疗。
本发明基于出人意料的认识，即含有左旋西替利嗪、或其药学可接受的盐的药物组合物给药于患者可治疗常年性过敏性鼻炎。
本发明包括一种治疗常年性过敏性鼻炎的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的左旋西替利嗪或其药学可接受的盐。
本发明还包括左旋西替利嗪或其药学可接受的盐制备用于治疗常年性过敏性鼻炎的药物的用途。
本发明涉及左旋西替利嗪或其药学可接受的盐制备用于减轻常年性过敏性鼻炎的症状并改善生活质量的药物的用途。
另一方面，本发明涉及一种通过给予有效剂量的左旋西替利嗪或其药学可接受的盐治疗患者的常年性过敏性鼻炎的方法。
术语“西替利嗪”是指[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸的消旋体及其被称作西替利嗪二盐酸盐的二盐酸盐；它的左旋和右旋对映异构体被称作左旋西替利嗪和右旋西替利嗪。用于制备西替利嗪、其单独的旋光异构体或其药学可接受的盐的方法在欧洲专利EP0058 146、英国专利GB2 225 320、英国专利GB2,225,321、美国专利US5,478,941、欧洲专利申请EP0 601 028、欧洲专利申请EP0 801 064和国际专利申请WO97/37982中描述。
此处所用术语“左旋西替利嗪”是指西替利嗪的左旋对映异构体。更准确而言，它是指包含至少90重量％、优选至少95重量％的其中一种单独的西替利嗪旋光异构体和至多10重量％、优选至多5重量％的另外一种单独的西替利嗪旋光异构体的活性物质。每种单独的旋光异构体可通过常规方法获得，即，从相应的消旋混合物中解析或通过不对称合成获得。每种单独的旋光异构体可通过使用如在英国专利申请号GB2,225,321中公开的常规方法从它的消旋混合物中获得。此外，每种单独的旋光异构体可通过酶生物催化解析从消旋混合物制备，如美国专利号US4,800,162和5,057,427中公开的。
此处所用术语“药学可接受的盐”不仅指与药学可接受的无毒有机和无机酸，如醋酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、抗坏血酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸等的加成盐，还指它的金属盐(例如，钠盐或钾盐)或铵盐、胺盐和氨基酸盐。已经使用左旋西替利嗪二盐酸盐获得了最佳结果。
我们可将患者理解为儿童、青少年和成人。
术语“过敏性鼻炎”，我们理解为在鼻粘膜与过敏原接触后，由IgE-介导的炎症诱导的鼻的症状性疾病。过敏性鼻炎的症状包括鼻溢、鼻堵塞、鼻瘙痒、打喷嚏、眼瘙痒。此处所用术语“常年性过敏性鼻炎”是指症状每周持续超过4天且持续超过4周的疾病。它被细分为轻度和中-重度鼻炎。睡眠正常或正常的每日活动、运动、休闲、正常的工作和学习没有受到影响，或没有不舒服的症状即为“轻度”。睡眠不正常，或每日活动、运动、休闲、或工作或学习的情况受到影响，或有不舒服的症状即为“中-重度”。
治疗有效量的左旋西替利嗪或其药学可接受的盐用于治疗或减轻常年性过敏性鼻炎的影响。剂量主要取决于特定的给药方法和治疗目的。单独剂量的多少和给药方案可以相关病例的单独评估为基础最优确定。确定相关因素所需的方法为专家所熟悉。
优选的每日剂量提供约0.0005mg-约2mg左旋西替利嗪或其药学可接受的盐/kg患者体重。特别优选的每日剂量是约0.001-约2mg/kg患者体重。使用约0.005-1mg/kg患者体重的每日剂量已经获得了最佳结果。所述剂量可每天给予一次，或分成更小的剂量，例如每天1-4次，且优选每天1-3次，并在约24小时的时间周期内给药，以达到总的规定剂量。将本发明的组合物每天两次给予儿童；和每天一次5mg给予成人已经获得最佳结果。给予组合物的准确剂量可根据使用类型、使用方式、患者需要等由有经验的医师确定给药。患者的准确剂量可由有经验的人在考虑到疾病的严重程度、所用的特定制剂、及所包含的其它药物而具体改变。
本发明所用的药物组合物可通过任何常规方式给药。给药途径包括皮内、透皮、缓释给药、肌内、口服和鼻内途径。还可使用任何其它适合的给药途径，例如通过上皮或粘膜皮肤内层吸收。
本发明的药物形式可按照常规方法由药物师制备。所述形式可与其它组分或生物活性剂、药学可接受的表面活性剂、赋形剂、载体、稀释剂和介质一起给药。
本发明的药物组合物包括任何常规的治疗惰性载体。所述药物组合物可包含惰性且药动学活性的添加剂。液体组合物可，例如，采用与水混溶的无菌溶液形式。此外，还可包含常规用作防腐、稳定、保湿、和乳化剂的物质以及改变渗透压的物质，如盐、用于改变pH的物质，如缓冲液、和其它添加剂。如果需要，药物组合物中还可包含抗氧化剂。用于组合物的药学可接受的赋形剂或载体包括生理盐水、缓冲生理盐水、葡萄糖或水。组合物还可包含特定的稳定剂如糖，包括甘露糖和甘露糖醇。载体物质和稀释剂可以是无机或有机的物质，例如，水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶、聚亚烷基二醇等。先决条件是用于制造药物组合物的所有助剂和物质都是无毒的。
药物组合物可通过喷雾吸入给药。可使用用于喷雾吸入给药的任何常规药物组合物。另一优选的给药方式是利用气溶胶。
本发明的药物组合物还可配制用于局部使用。局部使用的组合物可以是水溶液、洗剂或凝胶、油质溶液或混悬液或含脂肪的或乳状软膏。
本发明的药物组合物还可用于利用聚合物基质形式的透皮治疗系统缓慢延迟释放或利用适宜制剂用于口服缓慢释放。
本发明的药物组合物还可口服或直肠给药。它们还可通过鼻滴注、气溶胶或油膏或霜剂的形式给药。可用于口服给药的药物组合物可以是固体或液体，例如，未包衣或包衣的片剂、丸剂、糖锭、明胶胶囊、溶液、糖浆等的形式。就通过直肠途径给药而言，含有本发明化合物的组合物通常以栓剂的形式使用。
药物形式，如片剂、滴剂、栓剂等是通过常规制药方法制备的。本发明的化合物可与固体或液体、无毒且药学可接受的载体混合且还可与分散剂、崩解剂、稳定剂等混合。如果适宜，它还可加入防腐剂、甜味剂、着色剂等。
优选，本发明的药物组合物以用于口服给药的传统形式给药，如薄膜包衣片剂、酊剂、糖锭，和口服液体制剂如糖浆。
使用口服给药形式，特别是液体制剂，如儿童用的糖浆，和成人用的薄膜包衣片剂已经获得最佳结果。例如，患者可接受2个剂量的0.25mg/kg(总的每日剂量：0.50mg/kg/天)左旋西替利嗪二盐酸盐口服溶液10mg/ml/天；1ml溶液包含20滴且1滴左旋西替利嗪二盐酸盐溶液包含0.5mg。
作为本发明组合物的其中一个例子，优选下列薄膜包衣片剂制品：左旋西替利嗪二盐酸盐、硬脂酸镁、纤维素、乳糖和二氧化硅。
作为本发明组合物的其中一个例子，优选下列糖浆制品：左旋西替利嗪二盐酸盐、尼泊金甲酯-和尼泊金丙酯、糖精、和净化水。
本发明的药物组合物用于治疗常年性过敏性鼻炎。这些组合物可减轻常年性过敏性鼻炎的影响。
本发明另一优点是该方法改善生活质量和常年性过敏性鼻炎所有症状的能力。
据信本发明的方法特别适合于在易患常年性过敏性鼻炎的患者中使用。
本发明另一优点是左旋西替利嗪二盐酸盐对鼻炎的作用长达6个月。
左旋西替利嗪二盐酸盐已经显示出对生活质量的作用长达6个月。
左旋西替利嗪二盐酸盐已经显示出在3个月后对鼻充血仍有作用。它可持续3个月。
参考下列实施例进一步定义本发明。
具体实施方式
实施例
相对于左旋西替利嗪二盐酸盐临床作用的研究目的是根据治疗(ITT人群)意向，与安慰剂相比，建立6个月左旋西替利嗪二盐酸盐的治疗是否可改善生活质量和患有常年性过敏性鼻炎的成年患者的临床症状。就临床症状而言，认为降低1个点值是临床相关的。就健康-相关的生活质量而言，认为降低0.36个点值是相关的。功效的二级参数包括不同的治疗持续时间、不同的症状、不同生活质量的调查问卷、被怀疑与过敏性鼻炎有关的并发症的发生率和药物-经济变量。而且还评估了用左旋西替利嗪二盐酸盐进行这种长期治疗的安全性。
该例子的目标人群包括患有常年性过敏性鼻炎、年龄超过18岁的成人[WHO Initiative on Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma(ARIA)，2000，S147-S149页]。为了加入，受治疗者需要在选择期内具有充分的鼻炎症状。排除在初次门诊之前的2周内，具有ENT或眼睛感染的患者。
所述研究是一种使用左旋西替利嗪二盐酸盐进行的、预期、随机、双盲、平行组和安慰剂-对照的研究。
临床症状的严重程度通过T5SS(打喷嚏、鼻溢、鼻瘙痒、眼瘙痒和鼻堵塞)评估，每个的评估值从0到3。对于健康相关的生活质量的影响是使用Rhinocon junctivitis Quality of Life Questionnaire(RQLQ)(E.JUNIPER和G.H.GUYATT，Development and testing of a new measureof health status for clinical trials in rhinoconjunctivitis，Clinical and Experimental Allergy 1991；21：77-83；E.JUNIPER，Measuring Health Related Quality of Life in rhinitis，J.AllergyClin.Immunol.1997；99：S742-9)测量的。
研究治疗持续6个月。治疗期后，患者进入1-周的随访期。
功效的第一终点是在第一个4周内，T5SS值降低至少1个单位。生活质量的第一终点是4周后，RQLQ总值降低至少0.36个单位。
功效的二级参数包括所述研究不同时间点的T5SS，、RQLQ和SF-36调查问卷、6个月内挽救疗法的发生率和持续时间。
功效的考察参数包括所述研究不同时间点的每个单独的鼻炎值、每个RQLQ域和SF-36调查问卷的每个数值范围的平均值、4周和6个月后的Global Evaluation Scale、6个月内怀疑与过敏性鼻炎有关的并发症的发生率和药物-经济的直接和间接成本。
证实了8次随访中每一次的日记簿条目(T5SS、RQLQ、SF-36、间接成本药物-经济参数、伴行疗法、门诊病人会诊和副作用)并将其转换成Clinical Record Form，记录直接成本药物-经济参数。患者进行体检，包括生命体征的测量。在研究开始和结束时，他们还进行了安全性实验室试验，包括女性妊娠试验，且在随访4和7中，他们填写了Global评估数值范围。
由患者在日记卡片上记录副作用并在每次随访中与研究人员讨论。严重的副作用必须立即报告。
使用1片左旋西替利嗪二盐酸盐(5mg)，和其外观、形状和味道类似的匹配的安慰剂。建议的研究剂量为1片/天。
样品大小是以RQLQ调查问卷中与安慰剂相比的40％相对改善为基础的，假设较之安慰剂基线改善了0.9。就该调查问卷而言，这相当于与安慰剂相比的0.36差异。
两个治疗组的基线特征，包括人口统计数据是可比的。
研究表明用左旋西替利嗪二盐酸盐治疗可改善常年性过敏性鼻炎的症状(第一个4周内T5SS的差异：1.14，p＜0.001；整个研究期间均维持该差异)和QOL(第一个4周内与RQLQ Overall Score基线相比的变化：0.48，p＜0.001；整个研究期间均维持该差异)。在所有时间点，还观察到打喷嚏、鼻溢、鼻瘙痒和眼瘙痒的统计学显著性改善。此外，还观察到鼻堵塞的改善，其与前3个月相比在统计学上是不同的(对安慰剂的差异：0.15，p＝0.009)。此外，左旋西替利嗪的长期给药没有特殊的对安全性的担心。
该研究提供左旋西替利嗪对常年性过敏性鼻炎有效的证据。在长期治疗(等于或超过3个月)后，左旋西替利嗪显示对鼻堵塞有效。
                           表I
             治疗第一个4周的平均T5SS(ITT人群)
  治疗   N   基线(SD)平均值   平均值(SD)  校准的平均值(a)(SE)  相对于安慰剂的差异(b)(95％CI)  p-值(c)
  安慰剂Lctz 5mg   271276   8.90(2.26)9.02(2.28)   6.61(2.47)5.53(2.52)  6.56(0.15)5.43(0.15) 1.14[0.75，1.52] ＜0.001
(a)相对于基线值和地区校准的平均值。
(b)安慰剂减左旋西替利嗪二盐酸盐(Lctz)5mg。
(c)p-值是从ANCOVA获得的，其中基线值作为协方差且地区和治疗作为因子。
在表I中，显示用左旋西替利嗪二盐酸盐治疗可改善常年性过敏性鼻炎的症状。
                         表II
治疗第一个4周后，自RQLQ Overall Score基线的变化(ITT人群)
  治疗   N   基线(SD)平均值   平均值(SD) 校准的平均值(a)(SE)   相对于安慰剂的差异(b)(95％CI)  p-值(c)
  安慰剂Lctz 5mg   252257   3.06(0.94)3.04(0.92)   -0.99(1.25)-1.50(1.18) -1.01(0.07)-1.49(0.07) 0.48[0.29，0.67] ＜0.001
(a)相对于基线值和地区校准的平均值。
(b)安慰剂减左旋西替利嗪二盐酸盐5mg。
(c)p-值是从ANCOVA获得的，其中基线值作为协方差且地区和治疗作为因子。
在表II中，显示用左旋西替利嗪二盐酸盐治疗可改善生活质量。
                        表III
治疗第一周和第一个4周、3、4.5和6个月内评价的鼻堵塞症状(ITT人群)
 时期   治疗   N   基线平均值(SD)   平均值(SD)   标准的平均值(a)  (SE)   差异(95％CI)(b)  p-值(c)
 第1周   安慰剂Lctz 5mg   270271   1.851.90   (0.71)(0.69)   1.641.61   (0.77)(0.83)   1.651.58   (0.04)(0.04) 0.07[-0.04；0.18] 0.203
 第一个4周   安慰剂Lctz 5mg   271276   1.851.90   (0.71)(0.69)   1.491.44   (0.74)(0.78)   1.481.40   (0.04)(0.04) 0.08[-0.02；0.19] 0.123
 3个月   安慰剂Lctz 5mg   270276   1.851.90   (0.71)(0.69)   1.331.22   (0.74)(0.78)   1.311.16   (0.04)(0.04) 0.15[0.04；0.26] 0.009
 4.5个月   安慰剂Lctz 5mg   270276   1.851.90   (0.71)(0.69)   1.291.17   (0.74)(0.77)   1.271.11   (0.04)(0.04) 0.15[0.04；0.26] 0.007
 6个月   安慰剂Lctz 5mg   270276   1.851.90   (0.71)(0.69)   1.261.13   (0.74)(0.76)   1.241.08   (0.04)(0.04) 0.16[0.05；0.27] 0.005
(a)相对于基线值和地区校准的平均值。
(b)安慰剂减左旋西替利嗪二盐酸盐。
(c)p-值是从ANCOVA获得的，其中基线值作为协方差且地区和治疗作为因子。
在表III中，显示左旋西替利嗪二盐酸盐在长期治疗后对鼻堵塞有效。
下列缩写词用于实施例中：
T5SS    全部5个症状的值
ITT     意向-治疗
N       数值
SD      标准偏差
SE      平均值的标准误差
Diff.   差异
vs.     对
CI      置信区间
P       所观察到的差异仅为偶然的概率
RQLQ    鼻炎生活质量问卷
ANCOVA  协方差的分析
ENT     耳-鼻-喉
SF-36   医疗结果调查简表(Medical Outcomes Survey ShortForm)36
Lctz    左旋西替利嗪二盐酸盐
记录作用的长期持续时间。试验阳性是由于缺少快速减敏，即，没有“调整”6个月内所需的给药方案。建议的剂量在整个试验过程中持续有效。
在试验过程中，清楚记录了生活质量的(QoL)改善。这对于ARIA是很重要的。药物能够改变患者的QoL达这么长的持续时间这是第一次。这与“缓和疾病”的作用接近。
在试验过程中治疗鼻堵塞。有趣的是，在试验过程中出现鼻堵塞是一种症状的缓解，即作用是逐渐的，这与QoL改善的观察结果一致。
证实了只要给药，左旋西替利嗪二盐酸盐就能够治疗常年性鼻炎，而且能够改善患者的每日活动，超出迄今为止在较短持续时间内观察到的单纯性症状缓解。

Claims (9)

1.左旋西替利嗪或其药学可接受的盐制备用于治疗常年性过敏性鼻炎的药物的用途。
2.左旋西替利嗪或其药学可接受的盐制备用于减轻常年性过敏性鼻炎的症状并改善生活质量的药物的用途。
3.左旋西替利嗪或其药学可接受的盐制备用于治疗鼻溢的药物的用途。
4.左旋西替利嗪或其药学可接受的盐制备用于治疗鼻堵塞的药物的用途。
5.左旋西替利嗪或其药学可接受的盐制备用于治疗鼻痒的药物的用途。
6.左旋西替利嗪或其药学可接受的盐制备用于治疗打喷嚏的药物的用途。
7.左旋西替利嗪或其药学可接受的盐制备用于治疗眼瘙痒的药物的用途。
8.根据权利要求1-7任何一项所述的用途，其中所述盐是左旋西替利嗪二盐酸盐。
9.根据权利要求1-8任何一项所述的用途，其中所述药物适于以每日剂量约0.0005mg-约2mg所述左旋西替利嗪或其所述药学可接受的盐/kg患者体重给药。
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