CN1712398A - 二芳基脒类化合物、其制备方法和其药物组合物与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类新结构的取代二芳基脒类化合物及其可药用酸的盐，这类化合物及其可药用酸的盐的制备和纯化方法，含有它们的药物组合物。这类化合物具有5－羟色胺再摄取抑制活性，动物实验显示了强的抗抑郁作用，可以用于治疗抑郁症，也可以用于治疗与体内5－羟色胺有关的其它精神神经系统疾病。
Description
技术领域
本发明涉及新的二芳基脒类化合物，其制备方法，含有它们的药物组合物，及其作为药物，尤其是作为抗抑郁药物的用途。
背景技术
目前临床用于治疗抑郁症的药物中，5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是最重要、使用最广泛的药物。其代表有氟西汀[Fluoxetine，见USP 4018895(1977)，Ger.pat.2500110(1975)，USP 4314081(1982)]；帕罗西汀[Paroxetine，Ger.pat.2404113(1974)，USP3912743(1975)，USP 4007196(1977)]；舍曲林[Sertraline，EP30081(1981)，USP 4536518(1985)]；西酞普兰[Citalopram，Ger.pat.2657013(1977)，USP 4136193(1979)]；以及氟伏沙明[Fluvaxamine，Neth.pat.Apple 7503310(1975)，USP 4085225(1978)]。5-羟色胺再摄取抑制剂抗抑郁药治疗效果肯定，毒副作用较少，安全性和耐受性较好，在全世界范围内大规模使用。但上述的几种药物仍然存在严重的不足，需进一步提高疗效，减少毒副反应发生率和停药率，特别是解决起效滞后问题。新的更好的以抑制5-羟色胺再摄取作为治疗靶点的新药的研制仍在积极开展中。
美国专利(US 2002123489)也涉及一类苄脒衍生物，据称该类化合物有δ-阿片受体调节作用(激动剂或拮抗剂)。该项专利所申请保护的苄脒类衍生物的分子结构虽也具有二芳基脒结构和哌嗪环，但特别指定在苄基苯环上有羧基或硫代羧基，或羧酸酯，硫代羧酸酯，酰胺，硫代酰胺。本发明所涉及的取代二芳基脒类化合物分子结构与之不同，苄基苯环上没有取代，或有其它不同于羧基和羧酸衍生物的取代，苯环还可以是杂芳环。美国专利(US 2002123489)所公布的全部化合物和本发明涉及的全部化合物无一相同。
本发明涉及的取代二芳基脒类化合物及其可药用酸的盐的制备方法也不同于美国专利(US 2002123489)涉及的苄脒类化合物的制备方法。
另外，美国专利(US 2002123489)涉及的苄脒类化合物是δ-阿片受体调节剂，本发明涉及的取代二芳基脒类化合物是5-羟色胺再摄取抑制剂。
发明内容
本发明的目的是开发治疗或预防抑郁症的新的药物。
本发明人通过深入的研究已经发现下面通式I和II的新的二芳基脒类化合物，对大鼠突触体5-羟色胺再摄取具有抑制活性，在整体动物上有抗抑郁活性，因此可作为治疗或预防抑郁症的药物。
本发明第一方面涉及通式I和II化合物、其立体异构体及其药用盐。
本发明另一方面涉及制备通式I和II化合物、其立体异构体及其药用盐的方法。
本发明再一方面涉及用于预防或治疗抑郁症的药物组合物，其包括至少一个通式I和II化合物、其立体异构体及其药用盐及药用载体或赋形剂。
本发明还涉及通式I和II化合物、其立体异构体及其药用盐在制备用于预防或治疗抑郁症的药物中的应用。
本发明还涉及预防或治疗抑郁症的方法，其包括给需要的包括人类的哺乳动物服用预防或治疗有效量的通式I和II化合物、其立体异构体及其药用盐。
为实现本发明的目的，具体使用如下的技术方案：
本发明涉及通式(I)所示的二芳基脒类化合物或其立体异构体或其药用盐，
其中：
Ar表示芳香环；芳香环包括苯环和C5-14芳香杂环，其中杂原子选自一至三个N，O或S；
优选的芳香杂环包括苯环、吡啶环、呋喃环、吡咯环、噻吩环；
R1选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基，
取代或非取代的C1-18的烷基、取代或非取代的C1-18的烷氧基、
取代或非取代的C1-18的烷硫基[取代基选自卤素、羟基、巯基、
氰基、硝基]，
-COOR9[R9选自氢或C1-6的烷基]，取代或非取代的C3-8脂肪环基[取代基选自C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的烷硫基，卤素、羟基、巯基、氰基、硝基]，取代或非取代的苯基[取代基选自C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的烷硫基，卤素、羟基、巯基、氰基、硝基]，取代或非取代的C5-14杂环基[取代基选自C1-6的的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的烷硫基，卤素、羟基、巯基、氰基、硝基]，R1表示单取代基或多取代基，取代基多个时可以是相同或不同的，取代基可以连接在苯环的各个不同位置；
R1还表示并环方式取代，并环方式可以在2，3位，也可以是在3，4位，可以是并苯环，也可以是并五员或六员杂环，也可以是并部分饱和的5～7员碳环，例如，并苯环形成萘环，并五员或六员杂环可以是并吡啶环、吡喃环、吡咯环、呋喃环、噻吩环；并环可以被取代或非取代的，取代基可以位于并环的任意位置，取代基选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基，取代或非取代的C1-18的烷基、取代或非取代的C1-18的烷氧基、取代或非取代的C1-18的烷硫基[取代基选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基]，
[R7，R8选自氢或C1-6的烷基]，
-COOR9[R9选自氢或C1-6的烷基]，
取代或非取代的C3-8脂肪环基[取代基选自C1-6的烷基、C1-6的
烷氧基、C1-6的烷硫基，卤素、羟基、巯基、氰基、硝基]，
取代或非取代的苯基[取代基选自C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、
C1-6的烷硫基，卤素、羟基、巯基、氰基、硝基]，
取代或非取代的C5-14杂环基[取代基选自C1-6的烷基、C1-6的烷
氧基、C1-6的烷硫基，卤素、羟基、巯基、氰基、硝基]，优选的R1是氢原子、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙氧基、叔丁基、
氟、氯、溴、硝基、氰基，2，3或4-吡啶基，2-吡咯基，2
-呋喃基，2-噻吩基；R2选自氢、羟基、巯基、卤素、硝基、氰基、C1-6的烷基、C1-6的烷
氧基、C1-6的烷硫基、非取代的氨基、C1-6的烷基取代的氨基、
胺磺酰基、磺酸甲酯基，但不包括羧基、硫代羧基、羧酸酯、
硫代羧酸酯、酰胺和硫代酰胺；R2表示的取代基数目可以是
一个，也可以两个或两个以上，当取代基数目是两个或两个以
上时可以是相同或不同的，可以连接在芳环的不同位置上；优选的R2是氢原子、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、乙
氧基、乙硫基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氰基；R3选自氢、C1-6的烷基，R3表示的取代基数目的数目可以是一个取
代基，也可以两个或两个以上，可以在哌嗪环上的不同位置；优选的R3是甲基。
R4，选自氢或C1-6的烷基。
优选的R4是氢和甲基。
两个取代的芳香环可以处于C＝N的同一侧，为顺式构型，按命名规则为E式构型。
两个取代的芳香环可以处于C＝N的两侧，为反式构型，
通式(I)的化合物还可以和药效学上可接受的的无机酸或有机酸成盐；优选的酸是盐酸、硫酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、草酸。
根据本发明，优选的如通式(I)所示的化合物包括但不限定于如通式(Ia)所示的化合物
R1选自氢原子、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙氧基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氰基；
R2选自氢原子、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、乙氧基、乙硫基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氰基；
R3选自氢原子、甲基；
R4选自氢原子、甲基。
根据本发明，优选的如通式(I)所示的化合物包括但不限定于如通式(Ib)所示的化合物
R1氢原子、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、氰基、叔丁基；
R2是甲基、甲氧基、甲硫基、乙氧基、乙硫基；
R3，氢原子、甲基；
R4，氢原子、甲基。
本发明涉及通式(II)所示的二芳基脒类化合物或其立体异构体或其药用盐，
其中：
Ar表示芳香环；芳香环包括苯环和芳香杂环；优选的芳香杂环包括苯环、吡啶环、呋喃环、吡咯环、噻吩环；
R1选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基，取代或非取代的C1-18的烷基、取代或非取代的C1-18的烷氧基、取代或非取代的C1-18的烷硫基[取代基选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基]，
-COOR9[R9选自氢或C1-6的烷基]，取代或非取代的C3-8脂肪环基[取代基选自C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的烷硫基，卤素、羟基、巯基、氰基、硝基]，取代或非取代的苯基[取代基选自C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的烷硫基，卤素、羟基、巯基、氰基、硝基]，取代或非取代的C5-14杂环基[取代基选自C1-6的的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的烷硫基，卤素、羟基、巯基、氰基、硝基]，R1表示单取代基或多取代基，取代基多个时可以是相同或不同的，取代基可以连接在苯环的各个不同位置；
R1还表示并环方式取代，并环方式可以在2，3位，也可以是在3，4位，可以是并苯环，也可以是并五员或六员杂环，也可以是并部分饱和的5～7员碳环，例如，并苯环形成萘环，并五员或六员杂环可以是并吡啶环、吡喃环、吡咯环、呋喃环、噻吩环；并环可以被取代或非取代的，取代基可以位于并环的任意位置，取代基选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基，取代或非取代的C1-18的烷基、取代或非取代的C1-18的烷氧基、取代或非取代的C1-18的烷硫基[取代基选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基]，
-COOR9[R9选自氢或C1-6的烷基]，取代或非取代的C3-8脂肪环基[取代基选自C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的烷硫基，卤素、羟基、巯基、氰基、硝基]，取代或非取代的苯基[取代基选自C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的烷硫基，卤素、羟基、巯基、氰基、硝基]，取代或非取代的C5-14杂环基[取代基选自C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的烷硫基，卤素、羟基、巯基、氰基、硝基]，
优选的R1是氢原子、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙氧基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氰基，2，3或4-吡啶基，2-吡咯基，2-呋喃基，2-噻吩基；
R2选自氢、羟基、巯基、卤素、硝基、氰基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的烷硫基、非取代的氨基、C1-6的烷基取代的氨基、胺磺酰基、磺酸甲酯基，但不包括羧基、硫代羧基、羧酸酯、硫代羧酸酯、酰胺和硫代酰胺；R2表示的取代基数目可以是一个，也可以两个或两个以上，当取代基数目是两个或两个以上时可以是相同或不同的，可以连接在芳环的不同位置上；优选的R2是氢原子、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、乙
氧基、乙硫基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氰基；两个取代的芳香环可以处于C＝N的同一侧，为顺式构型，按命名规则为E式构型。
两个取代的芳香环可以处于C＝N的两侧，为反式构型，通式(II)的化合物还可以和药效学上可接受的的无机酸或有机酸成盐；优选的酸是盐酸、硫酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、草酸。
X表示C2-4的有或没有支链的碳链；
优选的X是-CH2CH2-；
Y是氢或C1-3的烷基，
优选的Y是氢原子和甲基；
R5、R6选自氢或C1-6的烷基。
优选的R5、R6是氢和甲基。
根据本发明，优选的如通式(II)所示的化合物包括但不限定于如通式(IIa)所示的化合物
R1选自氢原子、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙氧基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氰基；
R2选自氢原子、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、乙氧基、乙硫基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氰基；
R3，氢原子、甲基；
R4，氢原子、甲基。
根据本发明，所用术语“C1-6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，举例讲：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，戊基，新戊基，己基等。
根据本发明，所用术语“C1-6的烷氧基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，举例讲：甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基，戊氧基，新戊氧基，己氧基等。
根据本发明，所用术语“C1-6的烷硫基”是指举例讲：甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基或叔丁硫基，戊硫基，新戊硫基，己硫基等。
根据本发明，所用术语“卤素”包括氟、氯、溴、碘。
根据本发明，所用术语“芳香杂环”包括苯环、吡啶环、呋喃环、吡咯环、噻吩环。
根据本发明，式(I)和式(II)化合物可以以立体异构体的形式存在。式(I)和式(II)化合物中存在的不对称中心可具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的立体异构体如对映异构体或非对映体，以及两种或多种立体异构体的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体的任何所需比例的混合物。因此，本发明涉及对映异构体，例如以对映体形式存在的左旋-和右旋-对映体，和不同比例存在的两种对映体的混合物或外消旋体。本发明的化合物存在顺/反异构体，本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物。如果需要，单一立体异构体的制备可根据常规方法拆分混合物，或通过例如立体选择合成制备。如果存在机动的氢原子，本发明也涉及化合物的互变异构形式。
上述式(Ia)和(Ib)所示的化合物或其立体异构体或其药用盐是本发明I化合物的特例或亚类，(Ia)和(Ib)所示的化合物均在本发明式I化合物范围内。上述式(IIa)所示的化合物或其立体异构体或其药用盐是本发明II化合物的特例或亚类，(IIa)所示的化合物均在本发明式II化合物范围内。
根据本发明，本发明式I和式II化合物优选下面的具体化合物或其立体异构体或其药用盐。
表I二芳基脒化合物及其可药用酸的盐的名称、结构式和重要常数
根据本发明还涉及该类取代二芳基脒类化合物及其可药用酸的盐的制备方法。
式I和式II所示化合物的合成路线：
式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，Ar，X，Y，与上面定义相同，HA表示和式(I)化合物成盐的酸。
上述的反应路线是制备式I和式II化合物的通法，其中包括包括如下步骤：
(a)将相应取代的苯胺、萘胺或芳杂环胺与相应取代的苯甲酰卤或芳杂环羧酸的酰卤缩和，得到相应的酰胺化合物；
(b)上步所得的酰胺化合物用五氯化磷处理后生成偕氯代二芳基亚胺化合物，
(c)上步不经纯化，直接与所选用的二胺，哌嗪或取代哌嗪反应，制得目的物取代二芳基脒类化合物(游离碱)，
本发明化合物药用酸的盐的制备是采用本领域技术人员的公知技术，将上步产物取代二芳基脒类游离碱与所选用的可药用的无机酸或小分子有机酸，按常规方法在适当溶剂中等当量反应，即得到取代二芳基脒类化合物的可药用酸的盐。
制备本发明所用的原料，取代或非取代的苯胺、萘胺、芳杂环胺，取代或非取代的苯甲酰卤、取代或非取代的芳杂环羧酸的酰卤、取代或非取代的哌嗪衍生物、取代或非取代的二胺衍生物均是可以市售的，或根据本领域的公知技术或现有的文献技术容易的制得。
步骤(a)中相应取代的苯胺、萘胺或芳杂环胺与相应取代的苯甲酰卤或芳杂环羧酸的酰卤缩和。在滴加苯甲酰卤或芳杂环羧酸的酰卤的同时，滴加等当量氢氧化钠水溶液，滴加过程中始终维持反应液碱性。优选的酰卤是酰氯，例如苯甲酰氯、取代苯甲酰氯、杂环羧酸酰氯。苯胺、萘胺或芳杂环胺溶于二氯甲烷中，苯甲酰卤或芳杂环羧酸的酰卤可以是纯的酰卤液体或酰卤的二氯甲烷溶液。滴加过程控制反应的温度在0℃以下。滴加完成后升至室温，搅拌至反应完全。
所得到的酰胺与适量无水苯混合后加入稍过量(以摩尔计)的五氯化磷。反应的温度是在60-100℃，优选是在回流的温度下进行。
上步的剩余物冷至室温，用适当溶剂溶解后，搅拌下加入经无水处理后新鲜蒸馏的哌嗪衍生物或二胺，得到取代二芳基脒粗品(游离碱)。反应时间1-4小时，优选是1.5-2.5小时。
上面所得到取代二芳基脒化合物粗品用甲醇溶解后，搅拌下滴加饱和HCl无水甲醇溶液至pH＝3，减压浓缩蒸去甲醇和水，剩下固体用适当溶剂重结晶，得到取代二芳基脒的二盐酸盐。向取代二芳基脒的甲醇溶液中加入等摩尔量的硫酸、马来酸(或甲磺酸、草酸、富马酸等其它可药用的无机酸或小分子有机酸)，可获得相应的盐。
取代二芳基脒类化合物(游离碱)采用硅胶柱层析或重结晶来纯化。取代二芳基脒的可药用酸的盐的纯化采用重结晶纯化。
根据本发明还涉及含有作为活性成份的本发明的化合物和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-95重量％的本发明化合物和/或其药效学上可接受的盐。
本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、透皮、皮下、皮内、腹膜、直肠、静脉内、肌内、鞘内、硬膜外、眼内、颅内、阴道给药等。
本发明化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射、穴位注射、鞘内注射和腹膜内注射等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型的溶液性质可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。液体剂型形式可以是糖浆剂、酏剂、注射溶液、非水溶液、悬浮液、乳液、脂质体；固体剂型例如片剂、口含片、胶囊、滴丸、丸剂、粒剂、粉剂、霜剂、溶液剂、栓剂、可分散粉剂如冻干粉针剂、气雾剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子包括，赋形剂例如碳酸钙、乳糖、磷酸钙、磷酸钠；稀释剂与吸收剂例如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝、葡聚糖、胶态二氧化硅、阿拉伯胶、明胶、三硅酸镁、角蛋白等；湿润剂与粘合剂例如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、三乙胺硬脂酸镁、三乙胺硬脂酸、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片，以延迟其在胃肠道中的崩解和吸收，并由此提供在较长时间内的持续作用。
例如为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
例如为了将给药单元制成胶囊，将有效成分本发明化合物与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
例如为了将给药单元制成口服液体制剂，包括乳液、溶液、悬浮液、糖浆等。合适的载体包括溶液、悬浮液、糖浆等，并任选含有添加剂例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料等。
例如，将本发明化合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干粉针剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、植物油例如橄榄油和玉米油、明胶、和可注射有机酯例如油酸乙酯、聚氧乙烯山梨醇、脂肪酸酯等。这种制剂可以是含水或非水的，还可含有防腐剂、表面活性剂、润湿剂、乳化剂或分散剂。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂例如薄荷、冬青油等、甜味剂例如蔗糖、乳糖、糖精等或其它材料。
本发明所用的无菌介质都可以通过本领域技术人员众所周知的标准技术制得。可将它们灭菌，例如通过经由细菌过滤器过滤、通过向组合物中加入灭菌剂、通过将组合物放射处理、或通过将组合物加热宋灭菌。还可以在临用前将它们制成无菌可注射介质。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。当然用于实施本发明的化合物的给药途径取决于疾病和需要治疗的部位。因为本发明化合物的药动学和药效学特征会有某种程度的不同，因此在组织中获得治疗浓度的最优选方法是逐渐增加剂量并监测临床效果。对于这样的逐渐增加治疗剂量，初始剂量将取决于给药途径。
对于任何特定患者，本发明化合物药物组合物的具体治疗有效剂量水平取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质、疾病严重程度、给药途径、给药次数、治疗目的、该化合物的清除速度、治疗持续时间，该具体化合物联合或同时使用的具体药物，患者或动物的性别、年龄、体重、性格、饮食、个体反应以及一般健康状况等医药科学领域众所周知的因素，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。根据所治疗患者的病症，可能必须对剂量作出某些改变，并且在任何情况下，都由医师决定个体患者的合适剂量。
给药剂量是指不包括载体重量在内(当使用载体时)的化合物的重量。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明化合物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。本发明化合物的每天的合适剂量范围优选为0.01-10mg/kg体重，更优选为0.1-1mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药；这受限于给药医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用并调整剂量。
药理作用
本发明化合物的通过经典的大鼠突触体[3H]-5-羟色胺再摄取实验评价5-HT再摄取抑制活性。实验结果表明，全部化合物均显示不同强度的5-HT再摄取抑制活性。特别是，化合物002，024和076显示很强的5-HT再摄取抑制活性。
本发明化合物还通过整体动物的评价其抗抑郁活性，包括小鼠悬尾及自由活动实验和小鼠5-羟色氨酸增强作用实验。实验结果显示，其中两个化合物(024和052)在与阳性对照药氟西汀相同剂量下(5mg/kg，灌胃)，有相当或稍强的活性，而且在两种动物模型上结果一致。其抗抑郁活性至少相当于(或高于)目前临床使用的该类(5-羟色胺再摄取抑制剂)抗抑郁药。此类取代二芳基脒类化合物及其可药用酸的盐可能成为新的抑郁症治疗药物。
本发明化合物的分子结构，完全不同于现有的5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药，也不同于现有的具有5-羟色胺再摄取抑制活性的各类化合物，是一类结构新颖的5-羟色胺再摄取抑制剂。有特别意义的是，本发明的化合物和现有的5-羟色胺再摄取抑制剂相比，表现为作用于不同体内靶点，和现有的5-羟色胺再摄取抑制剂有不完全相同的作用机理。
具体实施方式
下面的实施例用以具体说明本发明所涉及的取代二芳基脒类化合物及其可药用酸的盐的制备和纯化过程的具体实验步骤、反应条件、后处理方法、产品纯化、中间体和目的物的重要物理化学指标和光谱数据、生物活性数据。下面的实施例只是为了更好的理解本发明，其中所述的方法，包括所用的原料和试剂、溶剂、反应条件、后处理方法以及产品的纯化精制，不能理解为对本发明的任何限制，不可能完全涵盖本发明所涉及的全部制备和纯化方法，所列出的化合物只是优选的化合物，也未包括本发明涉及的全部化合物。
实施例1
1-(N-苯基亚氨苄基)哌嗪(化合物001)的制备
反应瓶中加入N-苯基苯甲酰胺1.0克(5.1mmol)及苯2ml，在50℃加热30分钟，然后分批加入五氯化磷1.1克(5.3mmol)，在90℃搅拌反应2小时，固体全溶。减压蒸除苯和三氯氧磷，剩余物冷至室温，一次加入无水哌嗪0.9克(10.5mmol)溶于苯20ml的溶液，室温搅拌2小时。室温放置过夜。过滤，固体用丙酮洗，滤液和洗液合并后减压浓缩，得粗品。粗品用硅胶层析柱分离纯化，石油醚/乙酸乙酯/三乙胺(100∶50∶1)洗脱，硅胶薄层检测，含产品(化合物001)洗脱溶液合并后蒸干，再用乙醚-石油醚重结晶，得白色结晶状固体0.41克。收率30％。
1HNMR(DMSO-d6+D2O)δ(ppm)：2.70(m，4H)，3.23(m，4H)，6.43(d，2H，J＝7.5Hz)，6.66(t，1H，J＝7.5Hz)，6.92(t，2H，J＝7.5Hz)，7.08(m，2H)，7.24(m，3H)。
MS(EI)m/z：265(M+)，264，235，221，210，197，180，173。
实施例2
1-[N-(4’-三氟甲基苯基)亚氨苄基]哌嗪(化合物002)的制备
a)N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺的制备
反应瓶中加入4-三氟甲基苯胺12ml(15.4克，0.099mol)，冰浴冷却，搅拌下同时滴加苯甲酰氯10ml(12.1克，0.086mol)和10％氢氧化钠水溶液60ml，始终维持反应液呈碱性。加毕，室温继续搅拌1小时。滤集析出的固体，用乙醇重结晶，得白色结晶19克(收率83％)，mp203～204℃。
b)1-[N-(4’-三氟甲基苯基)亚氨苄基]哌嗪(化合物002)的制备
反应瓶中加入a)所得N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺1.0克(3.8mmol)和苯2ml，50℃加热30分钟，然后分批加入五氯化磷0.85克(4.0mmol)，在90℃搅拌反应2小时，固体全溶。减压蒸除苯和三氯氧磷，剩余物冷至室温，一次加入无水哌嗪0.86克(10mmol)溶于无水二氧六环10ml中的溶液。室温搅拌1小时，室温放置过夜。过滤，固体用丙酮洗，滤液和洗液合并后减压蒸去溶剂，所得产物粗品用硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯/三乙胺(100∶50∶1)洗脱，硅胶薄层检测，含产品洗脱溶液合并后减压浓缩，残留物用石油醚-乙酸乙酯重结晶，得化合物002，白色结晶型固体，0.63克，收率50％。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.98(m，4H)，3.47(m，4H)，6.59(d，2H，J＝8.4Hz)，7.11(m，2H)，7.28(m，5H)。
MS(EI)m/z：333(M+)332，314，304，277，265，248。
实施例3
1-[N-(3’-甲基苯基)亚氨苄基]哌嗪盐酸盐(化合物003)的制备a)N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺的制备
反应瓶中加入3-甲基苯胺5.0克(46.7mmol)和二氯甲烷12ml，冰浴冷却，搅拌下同时滴加苯甲酰氯5.4ml(6.6克，46.7mmol)溶于二氯甲烷20ml的溶液和10％氢氧化钠水溶液30ml，始终维持反应液碱性，加毕，室温继续搅拌反应1小时。滤集析出的固体，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗，干燥，乙醇重结晶，得白色结晶8.02克，mp122～124℃，收率81.3％。
b)1-[N-(3’-甲基苯基)亚氨苄基]哌嗪盐酸盐(化合物003)的制备
反应瓶中加入a)所得N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺2.0克(9.47mmol)和苯5ml，50℃加热30分钟，然后分批加入五氯化磷2.27克(10.9mmol)，在90℃搅拌反应2小时，减压蒸除苯和三氯氧磷，剩余物冷至室温，加二氯甲烷10ml溶解，搅拌下快速加入无水哌嗪2.45克(28.4mmol)溶于二氯甲烷20ml的溶液。室温搅拌2小时，过滤，固体用丙酮洗，滤液和洗液合并后减压蒸去溶剂。剩余物中加入乙醚和饱和碳酸钠水溶液，振摇，静置，分出乙醚层。用饱和碳酸钠水溶液和10％氢氧化钠水溶液洗后，用1NHCl充分萃取，盐酸萃取液合并，用乙醚和二氯甲烷各洗一次，然后用10％氢氧化钠水溶液调pH至碱性，所得碱性混合物用乙醚萃取三次，乙醚萃取液用无水碳酸钾干燥。滤除干燥剂后减压蒸去溶剂，剩余物加甲醇10ml溶解，搅拌下滴加饱和HCl无水甲醇溶液至pH＝3，减压浓缩，加适量丙酮，静置，析出固体。滤集析出的固体，得化合物003粗品。粗品用甲醇-丙酮重结晶，得白色结晶状固体1.45克，收率43.5％。
1HNMR(CD3OD)δ(ppm)：2.14(s，3H)，3.40(br，2H)，3.67(br，4H)，4.26(br，2H)，6.82(d，1H，J＝7.2Hz)，6.89(s，1H)，6.95(d，1H，J＝7.2Hz)，7.04(dd，1H，J＝7.8Hz)7.39～7.44(m，2H)，7.48～7.52(m，3H)。
MS(EI)m/z：279(M+)223，211，194，173。
实施例4
1-[N-(3’-氟苯基)亚氨苄基]哌嗪盐酸盐(化合物004)的制备
按实施例3所述方法，不同在于以3-氟苯胺代替3-甲基苯胺为原料制备，收率29.4％。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.31(br，2H)，3.47(br)3.64(br)(4H)，4.41(br，2H)，6.83～6.96(m，3H)，7.18～7.28(m，1H)，7.42～7.58(m，5H)。
MS(FAB)m/z：384(M+1)，215，198。
实施例5
1-[N-(4’-氯苯基)亚氨苄基]哌嗪马来酸盐(化合物005)的制备
1-[N-(4’-氯苯基)亚氨苄基]哌嗪游离碱的制备与实施例3所述的方法相同，不同在于以4-氯苯胺代替3-甲基苯胺为原料。
反应完成后所得游离碱的乙醚溶液用无水碳酸钾干燥后减压蒸去乙醚得游离碱粗品，粗品用丙酮溶解，加等摩尔量的马来酸的丙酮溶液，静置，析出马来酸盐，滤集后用甲醇-丙酮重结晶，得白色结晶，收率44.0％。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.19(br，4H)，3.53(br，4H)，6.06(s，2H)，6.49(d，2H，J＝8.5Hz)，7.01(d，2H，J＝8.5Hz)，7.18～7.20(m，2H)，7.32～7.33(m，3H)。
MS(FAB)m/z：302，300(M+1)，233，231，108，111。
实施例6
1-[N-(3’-氯苯基)亚氨苄基]哌嗪盐酸盐(化合物006)的制备
按实施例3所述方法，不同在于以3-氯苯胺代替3-甲基苯胺为原料制备，收率30.6％。
1HNMR(CD3OD)δ(ppm)：3.39～3.43(t，2H)，3.69(t)3.75(t)(4H)，4.28(m，2H)，6.98～7.00(m，1H)，7.14～7.17(m，3H)，7.43～7.47(m，2H)，7.51～7.54(m，3H)。
MS(EI)m/z：301，299(M+1)，271，269，245，243，233，231，216，214，173。
实施例7
1-[N-(4’-溴苯基)亚氨苄基]哌嗪马来酸盐(化合物007)的制备
按实施例5所述方法，不同在于以4-溴苯胺代替4-氯苯胺为原料制备，收率28.5％。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.30(br，4H)，3.50(br，4H)，6.02(s，2H)，6.42(d，2H)，7.11～7.18(d，4H)，7.30～7.34(m，3H)。
MS(EI)m/z：345，343(M+)，289，287，277，275，260，258，180，173，155，153。
实施例8
1-[N-(β-萘基)亚氨苄基]哌嗪盐酸盐(化合物008)的制备
按实施例3所述方法，不同在于以β-萘胺代替3-甲基苯胺为原料制备，收率39.7％。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.30(br，2H)，3.60(br，4H)，4.49(br，2H)，7.21～7.30(m，5H)，7.54～7.74(m，5H)，7.86(d，1H)，8.37(d，1H)。
MS(EI)m/z：315(M+)，285，259，247，230，173，143，127。
实施例9
1-[N-(α-萘基)亚氨苄基]哌嗪马来酸盐(化合物009)的制备
按实施例5所述方法，不同在于以α-萘胺代替4-氯苯胺为原料制备，收率44.1％。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.25(br，4H)，3.64(br，4H)，6.11(s，2H)，6.36(d，1H)，7.04～7.23(m，6H)，7.30(d，1H)，7.42～7.48(m，2H)，7.72～7.75(m，1H)，8.07～8.09(m，1H)。
MS(EI)m/z：315(M+)，259，247，230，156，127，118。
实施例10
1-[N-(3’-硝基苯基)亚氨苄基]哌嗪盐酸盐(化合物010)的制备
按实施例3所述方法，不同在于以3-硝基苯胺代替3-甲基苯胺为原料制备，收率65.2％。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.27(br，2H)，3.63(br，4H)，4.39(br，2H)，7.42～7.57(m，7H)，7.84(m，1H)，7.92～7.93(m，1H)。
MS(FAB)m/z：311(M+1)，295，225。
实施例11
1-[N-(4’-硝基苯基)亚氨苄基]哌嗪盐酸盐(化合物011)的制备
按实施例3所述方法，不同在于以4-硝基苯胺代替3-甲基苯胺为原料制备，收率43.7％。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.16(br，4H)，3.63(br，4H)，6.63～6.69(m，2H)，7.22～7.25(m，2H)，7.32～7.35(m，3H)，7.85～7.91(m，2H)。
MS(EI)m/z：310(M+)，280，254，242，225，179，173，149，122。
实施例12
1-[N-(3’-硝基-4’甲基苯基)亚氨苄基]哌嗪盐酸盐(化合物012)的制备
按实施例3所述方法，不同在于以3-硝基-4-甲基苯胺代替3-甲基苯胺为原料制备，收率70％。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.39(s，1H)，3.43(br，2H)，3.70(br)3.77(br)(4H)，4.31(br，2H)，7.26(d，2H，J＝1.8Hz)，7.43～7.48(m，2H)，7.52～7.56(m，3H)，7.69(m，1H)。
MS(EI)m/z：323(M-1)，280，268，256，239，173，133。
实施例13
1-[N-(4’-乙氧基苯基)亚氨苄基]哌嗪马来酸盐(化合物013)的制备
按实施例5所述方法，不同在于以4-乙氧基苯胺代替4-氯苯胺为原料制备，收率30.5％。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.23(t，3H，J ＝7.0Hz)，3.28(br，4H)，3.64(br，4H)，3.85(q，2H，J＝7.0Hz)，6.11(s，2H)，6.65(m，4H)，7.32～7.39(m，5H)。
MS(FAB)m/z：310(M+1)，224。
实施例14
1-[N-(2’-氯苯基)亚氨苄基]哌嗪马来酸盐(化合物014)的制备
按实施例5所述方法，2-氯苯胺为原料制备，收率21.7％。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.20(br，4H)，3.55(br，4H)，6.13(s，2H)，6.47～6.50(m，1H)，6.70～6.75(m，1H)，6.88～6.93(m，1H)，7.17～7.34(m，6H)。
MS(FAB)m/z：302，300(M+1)，231，214。
实施例15
1-[N-(4’-甲氧基苯基)亚氨苄基]哌嗪盐酸盐(化合物015)的制备
按实施例3所述方法，不同在于以4-甲氧基苯胺代替3-甲基苯胺为原料制备，收率17.8％。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.21(br，2H)，3.51(br，4H)，4.38(br，2H)，6.73(d，2H，J＝9.0Hz)，6.96(d，2H，J＝9.0Hz)，7.40～7.54(m，5H)。
MS(EI)m/z：295(M+)，251，239，227，210，173，123。
实施例161-[N-(4’-氟苯基)亚氨苄基]哌嗪盐酸盐(化合物016)的制备
按实施例3所述方法，不同在于以4-氟苯胺代替3-甲基苯胺为原料制备，收率29.2％。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.41(br，2H)，3.71(br，4H)，4.29(br，2H)，6.90～6.96(m，2H)，7.08～7.13(m，2H)，7.40～7.45(m，2H)，7.49～7.53(m，3H)。
MS(EI)m/z：283(M+)，239，227，198，173，133，111。
实施例17
1-[N-(2’-溴苯基)亚氨苄基]哌嗪马来酸盐(化合物017)的制备
按实施例5所述方法，以2-溴苯胺为原料制备，收率48.7％。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.18(br，4H)，3.58(br，4H)，6.16(s，2H)，6.46(m，1H)，6.65～6.68(m，1H)，6.91～6.96(m，1H)，7.20～7.21(m，2H)，7.30～7.33(m，3H)，7.37～7.38(m，1H)。
MS(FAB)m/z：346，344(M+1)，258。
实施例18
1-(N-苯基亚氨苄基)-3-甲基哌嗪(化合物018)的制备
反应瓶中加入N-苯基苯甲酰胺1.0克(5.1mmol)和苯2ml，50℃加热30分钟，然后分批加入五氯化磷1.1克(5.3mmol)，在100℃搅拌反应2小时，固体全溶。减压整除苯及三氯氧磷，剩余物冷至室温，加无水乙醚使之溶解，搅拌下一次加入α-甲基哌嗪1.1克(11mmol)溶于无水乙醚20ml中的溶液，室温搅拌2小时，放置过夜。滤除固体并用石油醚洗，滤液和洗液合并后减压浓缩，得粗品。粗品用硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯/三乙胺(100∶50∶1)洗脱，得1-(N-苯基亚氨苄基)-3-甲基哌嗪，用乙醚-石油醚重结晶，得0.41克(收率29％)。
1HNMR(CD3COCD3)δ(ppm)：0.96(d，3H，J＝6.0Hz)，2.43(dd，1H，J＝10.5，12.9Hz)，2.85(m，5H)，3.76(br，1H)，6.45(m，2H)，6.62(m，1H)，6.89(m，2H)，7.12(m，2H)，7.22(m，3H)。
MS(EI)m/z：279(M+)，278，235，209，197，180。
实施例19
1-[N-(4’-氟苯基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪(化合物019)的制备
按实施例18所述方法，不同在于以N-(4-氟苯基)苯甲酰胺代替N-苯基苯甲酰胺为原料制备，收率30％。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(br，3H)，2.61(q，1H)，3.01(m，6H)，6.59(m，2H)，7.09(m，2H)，7.29(m，5H)。
MS(EI)m/z：279(M+)，296，253，227，215，198，133，118。
实施例20
1-[N-(4’-三氟甲基苯基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪(化合物020)的制备
按实施例18所述方法，不同在于以N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺代替N-苯基苯甲酰胺为原料制备，收率30％。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.06(br，3H)，2.54(m，1H)，2.90(m，5H)，3.54(m，1H)，6.60(m，2H)，7.09(m，2H)，7.23(m，5H)。
MS(EI)m/z：347(M+)，346，303，277，265，248，188，187，145。
实施例21
1-[N-(4’-氯苯基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪(化合物021)的制备
按实施例18所述方法，不同在于以N-(4-氯苯基)苯甲酰胺代替N-苯基苯甲酰胺为原料制备，收率41％。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.08(br，3H)，2.55(m，1H)，2.95(m，5H)，3.70(m，1H)，6.50(m，2H)，6.95(m，2H)，7.10(m，2H)，7.28(m，3H)。
MS(EI)m/z：315，313(M+)，271，269，256，245，243，233，231，216，187，130，111。
实施例22
1-[N-(4’-溴苯基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪(化合物022)的制备
按实施例18所述方法，不同在于以N-(4-溴苯基)苯甲酰胺代替N-苯基苯甲酰胺为原料制备，收率73％。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.13(br，3H)，2.63(m，1H)，2.97(m，5H)，3.80(m，1H)，6.44(m，2H)，7.11(m，4H)，7.28(m，3H)。
MS(EI)m/z：359，357(M+)，315，313，302，300，289，287，277，275，260，258，187，157，155，133，130，118。
实施例23
1-[N-(3’-氟苯基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪(化合物023)的制备
按实施例18所述方法，不同在于以N-(3-氟苯基)苯甲酰胺代替N-苯基苯甲酰胺为原料制备，收率33％。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.07(br，3H)，1.94(br，1H，NH)2.55(m，1H)，2.90(m，5H)，3.80(m，1H)，6.24～6.43(m，4H)，6.89(m，2H)，7.11～7.26(m，3H)。
MS(EI)m/z：297(M+)，215，198，104。
实施例24
1-[N-(α-萘基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪(化合物024)及其盐酸盐(化合物024a)马来酸盐(化合物024b)的制备
a)化合物024的制备
按实施例18所述方法，不同在于以N-(α-萘基)苯甲酰胺代替N-苯基苯甲酰胺为原料制备，收率60％。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.14(d，3H，J＝5.7Hz)，2.72(dd，1H，J＝10.2，12.6Hz)，3.06(m，5H)，4.01(m，1H)，6.29(m，1H)，7.02～7.17(m，6H)，7.29(m，1H)，7.38～7.48(m，2H)，7.70(m，1H)，8.17(m，1H)。
MS(EI)m/z：329(M+)，328，327，285，272，259，247，230，187，155，143，127，118。
b)化合物024a的制备
反应瓶中加入N-(α-萘基)苯甲酰胺1.24克(5.0mmol)和苯3ml，50℃加热30分钟，然后分批加入五氯化磷1.15克(5.5mmol)，在90℃搅拌反应2小时，固体全溶。减压整除苯及三氯氧磷，剩余物冷至室温后用干燥的二氯甲烷15ml溶解，在冰浴冷却下搅拌滴加2-甲基哌嗪1.5克(15mmol)的二氯甲烷溶液，加完后室温反应5小时。减压蒸除二氯甲烷，剩余物加乙醚和饱和碳酸钠水溶液溶解，静置分层，水层弃去，乙醚溶液用饱和碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗三次，无水碳酸钾干燥。滤除干燥剂后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离，依次用石油醚/三乙胺(100∶1)，石油醚/乙醚/三乙胺(100∶50∶1)和乙醚/三乙胺(100∶1)洗脱，硅胶薄层检测，含产物(化合物024)的部分合并浓缩后得白色固体0.65克。
所得白色固体(0.65克)用甲醇(干燥)5ml溶解，搅拌下滴加HCl-甲醇饱和溶液至pH＝3，减压浓缩，加丙酮4ml，冰箱放置，析出白色固体，过滤，用丙酮洗，得024a粗品。粗品用甲醇-丙酮重结晶，得白色固体0.72克，收率35.8％。
MS(FAB)m/z：330(M+1)，230。
c)化合物024b的制备
按上述方法b)所制备的化合物024(游离碱)固体0.65克(2.0mmol)，用丙酮5ml溶解，加马来酸0.23克(2.0mmol)，搅拌至全部溶解，冰箱放置，析出固体。过滤，丙酮洗，干燥，得化合物024马来酸盐(024b)0.86克，白色固体，收率38.6％(以原料N-(α-萘基)苯甲酰胺计)。
MS(ESI)m/z：330(M+1)，230。
实施例25
1-[N-(4’-乙氧苯基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪(化合物025)的制备
按实施例18所述方法，不同在于以N-(4-乙氧基苯基)苯甲酰胺代替N-苯基苯甲酰胺为原料制备，收率26％。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.09(d，3H，J＝6.0Hz)，1.33(t，3H，J＝6.9Hz)，2.55(m，1H)，2.95(m，5H)，3.88(m，3H)，6.46～6.59(m，4H)，7.12(m，2H)，7.24～7.30(m，3H)。
MS(EI)m/z：324(M+1)，323(M+)，322，294，279，253，241，224，196，187，167，148，135，118。
实施例26
1-[N-(3’-甲基苯基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪盐酸盐(化合物026)的制备
将N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺1.2克(5.68mmol)和苯5ml加入反应瓶中，在50℃加热搅拌30分钟使全溶，冷至室温，加入五氯化磷1.36克(6.53mmol)，90℃加热回流2小时。减压蒸馏除去苯和三氯氧磷。剩余物冷至室温，加入二氯甲烷10ml溶解，搅拌下快速加入无水2-甲基哌嗪1.71克(17.04mmol)溶于二氯甲烷20ml的溶液，室温搅拌反应2小时。滤除固体，固体用丙酮洗，滤液和洗液合并后减压蒸除溶剂，剩余物加入乙醚和饱和碳酸钠水溶液，振摇，静置，分出乙醚层，用饱和碳酸钠水溶液和10％氢氧化钠水溶液充分洗涤。所得乙醚溶液用1NHCl萃取，酸水溶液用二氯甲烷和乙醚各洗两次，然后用10％氢氧化钠水溶液中和至碱性，变浑浊，用乙醚提取3次，乙醚液合并后用无水碳酸钾干燥，过滤后减压蒸去溶剂，剩余物用甲醇10ml溶解，搅拌下滴加HCl-甲醇饱和溶液至pH＝3，减压浓缩，加适量丙酮，静置，滤集析出的固体，再经甲醇-丙酮重结晶，得化合物026，白色结晶0.63克(30.3％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.17(br)1.43(br)(3H)，2.11(s，3H)，3.23～3.75(m，6H)，4.79(br)4.91(br)(1H)，6.79～7.04(m，4H)，7.45(br，5H)。
MS(EI)m/z：293(M+)，249，236，223，211，194，187，133，118。
实施例27
1-[N-(4’-甲基苯基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪盐酸盐(化合物027)的制备
按实施例26所述方法，不同在于以N-(4-甲基苯基)苯甲酰胺代替N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺为原料制备，收率37.4％。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.24(d，3H，J＝5.0Hz)，2.09(s，3H)，2.98～3.34(m，6H)，3.80(br，1H)，6.38(d，2H，J＝8.0Hz)，6.78(d，2H，J＝8.0Hz)，7.16(d，2H)，7.29～7.32(m，3H)。
MS(FAB)m/z：294(M+1)，211，194。
实施例28
1-[N-(2’-氯苯基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪盐酸盐(化合物028)的制备
按实施例26所述方法，不同在于以N-(2-氯苯基)苯甲酰胺代替N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺为原料制备，收率67.0％。
1HNMR(CD3OD)δ(ppm)：1.25(d)1.52(d，3H)，3.44～4.08(m，6H)，4.66(m，1H)，7.13～7.23(m，2H)，7.33～7.52(m，6H)，7.66(d，1H)。
MS(EI)m/z：314，312(M-1)，298，271，269，256，245，243，233，231，216，214，187。
实施例29
1-[N-(3’-氯苯基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪盐酸盐(化合物029)的制备
按实施例26所述方法，以不同在于N-(3-氯苯基)苯甲酰胺代替N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺为原料制备，收率27.9％。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.28(br)1.39(br，3H)，3.15(br)3.57(br，6H)，4.93(br，1H)，6.94(d，1H)，7.12～7.23(m，3H)，7.45～7.52(m，5H)。
MS(FAB)m/z：316，314(M+1)，216，214，180。
实施例30
1-[N-(3’-硝基苯基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪盐酸盐(化合物030)的制备
按实施例26所述方法，不同在于以N-(3-硝基苯基)苯甲酰胺代替N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺为原料制备，收率36.1％。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.17(br)1.28(d)(3H，J＝6.1Hz)，1.43(br，3H)，3.01～4.05(m，6H)，4.80(br)4.98(br，1H)，7.33～7.64(m，7H)，7.90～8.02(d，2H)。
MS(EI)m/z：324(M+)，307，280，267，254，242，225，187。
实施例31
1-[N-(4’-甲氧基苯基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪盐酸盐(化合物031)的制备
按实施例26所述方法，不同在于以N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺代替N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺为原料制备，收率30.1％。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.16(br)1.43(br，3H)，3.14～3.86(m，6H)，3.62(s，3H)，4.76(br)，4.92(br，1H)，6.73(d，2H，J＝9.0Hz)，6.97(d，2H，J＝9.0Hz)，7.44～7.55(m，5H)。
MS(EI)m/z：309(M+)，294，252，239，227，210，187。
实施例32
1-[N-(2’-溴苯基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪盐酸盐(化合物032)的制备
按实施例26所述方法，不同在于以N-(2-溴苯基)苯甲酰胺代替N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺为原料制备，收率37.5％。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.16(br)1.44(br，3H)，3.25～4.98(m，7H)，7.06～7.11(m，1H)，7.14～7.26(m，1H)，7.34～7.59(m，7H)。
MS(EI)m/z：360，358(M+1)，344，342，315，313，289，287，277，275，260，258，209，187。
实施例33
1-[N-(3’-硝基-4’-甲基苯基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪盐酸盐(化合物033)的制备
按实施例26所述方法，不同在于以N-(3-硝基-4-甲基苯基)苯甲酰胺代替N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺为原料制备，收率75.4％。
1HNMR(CD3OD)δ(ppm)：1.26(br)1.40(d，J ＝6.6Hz)(3H)，1.51(d，3H，J＝4.8Hz)，2.38(s，3H)，3.40～3.79(m，6H)，4.00(br，1H)，7.24～7.31(m，2H)，7.42～7.73(m，5H)，7.74(d，1H)。
MS(EI)m/z：338(M+)，294，268，256，239，193。
实施例34
1-[N-(β-萘基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物034)的制备
按实施例26所述方法，不同在于以N-(β-萘基)苯甲酰胺代替N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺为原料制备得到的1-[N-(β-萘基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪(游离碱)。
1-[N-(β-萘基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪(游离碱)粗品乙醚溶液用无水碳酸钾干燥后，减压蒸去乙醚，剩余物用丙酮溶解，搅拌下加入等摩尔量的马来酸的丙酮溶液，静置，滤集析出的固体，用甲醇-丙酮重结晶，得化合物034，白色结晶，收率38.4％。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.24(br，3H)，3.06～3.48(m，6H)，3.95(br，1H)，6.15(s，2H)，6.81(d，1H)，7.00(s，1H)，7.28～7.34(m，7H)，7.56(m，2H)，7.68(m，1H)。
MS(FAB)m/z：330(M+1)，230，127。
实施例35
1-甲基-4-[(N-苯基)亚氨苄基]哌嗪(化合物035)的制备
将苯甲酰胺1.0克(5.0mmo))和苯2ml加入反应瓶中，50℃加热30分钟使全溶，然后分批加入五氯化磷1.1克(5.3mmol)，80℃搅拌反应2小时。减压蒸除苯及三氯氧磷，剩余物冷至室温，加少量苯使溶解，然后搅拌下滴加N-甲基哌嗪1.2克(12mmol)溶于苯2ml中的溶液，室温搅拌30分钟，再升温到80℃反应1小时。冷却，减压蒸除溶剂，剩余物加石油醚15ml，过滤除去不溶物，滤液浓缩，得粗品。粗品用石油醚重结晶，得化合物035，白色结晶0.8克(收率53％)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.48(s，3H)，2.67(br，4H)，3.64(br，4H)，6.60(d，2H，J＝7.8Hz)，6.79(t，1H，J＝7.8Hz)，7.01(t，2H，J＝7.8Hz)，7.12(m，2H)，7.35(m，3H)。
MS(EI)m/z：279(M+)，222，209，197，187。
实施例36
1-甲基-4-[N-(4，-氟苯基)亚氨苄基]哌嗪(化合物036)的制备
按实施例35所述方法，不同在于以N-(4-氟苯基)苯甲酰胺代替苯甲酰胺为原料制备，收率51％。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.34(s，3H)，2.46(br，4H)，3.44(br，4H)，6.46(m，2H)，6.67(m，2H)，7.07(m，2H)，7.23(m，3H)。
MS(EI)m/z：297(M+)，240，227，215，198，187。
实施例37
1-甲基-4-[N-(4’-三氟甲基苯基)亚氨苄基]哌嗪(化合物037)的制备
按实施例35所述方法，不同在于以N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺代替苯甲酰胺为原料制备，收率61.5％。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.44(s，3H)，2.59(br，4H)，3.57(br，4H)，6.59(d，2H，J ＝8.4Hz)，7.08(m，2H)，7.25(m，5H)。
MS(EI)m/z：347(M+)，328，290，277，265，248，187。
实施例38
1-甲基-4-[N-(4’-溴苯基)亚氨苄基]哌嗪(化合物038)的制备
按实施例35所述方法，不同在于以N-(4-溴苯基)苯甲酰胺代替苯甲酰胺为原料制备，收率90％。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.40(s，3H)，，2.54(br，4H)，3.49(br，4H)，6.40～6.43(m，2H)，7.09(m，4H)，7.25(m，3H)。
MS(EI)m/z：359，357(M+)，302，300，289，287，277，275，260，258，207，187。
实施例39
1-甲基-4-[N-(4’-氰基苯基)亚氨苄基]哌嗪(化合物039)的制备
按实施例35所述方法，不同在于以N-(4-氰基苯基)苯甲酰胺代替苯甲酰胺为原料制备，收率61.0％。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.42(s，3H)，2.57(br，4H)，3.58(br，4H)，6.56(m，2H)，7.08(m，2H)，7.26(m，5H)。
MS(EI)m/z：305(M+1)，304(M+)，247，234，222，205，187。
实施例40
1-甲基-4-[N-(4’-氯苯基)亚氨苄基]哌嗪(化合物040)的制备
按实施例35所述方法，不同在于以N-(4-氯苯基)苯甲酰胺代替苯甲酰胺为原料制备，收率79％。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.40(s，3H)，2.54(br，4H)，3.50(br，4H)，6.48(m，2H)，6.95(m，2H)，7.10(m，2H)，7.24(m，3H)。
MS(EI)m/z：315，313(M+)，258，256，245，243，233，231，216，214，187。
实施例41
1-甲基-4-[N-(4’-甲氧基苯基)亚氨苄基]哌嗪(化合物041)的制备
按实施例35所述方法，不同在于以N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺代替苯甲酰胺为原料制备，收率61％。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.40(s，3H)，2.56(br，4H)，3.56(br，4H)，3.66(s，3H)，6.55(m，4H)，7.12(m，2H)，7.25(m，3H)。
MS(EI)m/z：309(M+)，252，239，226，210，187。
实施例42
1-甲基-4-[N-(4’-乙氧基苯基)亚氨苄基]哌嗪(化合物042)的制备
按实施例35所述方法，不同在于以N-(4-乙氧基苯基)苯甲酰胺代替苯甲酰胺为原料制备，收率50％。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.31(t，3H，J＝6.9Hz)，2.40(s，3H)，2.63(br，4H)，3.58(br，4H)，3.86(q，2H，J＝6.9Hz)，6.53(m，4H)，7.12(m，2H)，7.25(m，3H)。
MS(EI)m/z：323(M+)，266，253，240，224，196，187。
实施例43
1-甲基-4-[N-(3’-氟苯基)亚氨苄基]哌嗪(化合物043)的制备
按实施例35所述方法，不同在于以N-(3-氟苯基)苯甲酰胺代替苯甲酰胺为原料制备，收率85％。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.40(s，3H)，2.51(br，4H)，3.50(br，4H)，6.30(m，2H)，6.45(m，1H)，6.91(m，1H)，7.11(m，2H)，7.25(m，3H)。
MS(EI)m/z：297(M+)，240，227，215，198，187。
实施例44
1-甲基-4-[N-(4’-叔丁基苯基)亚氨苄基]哌嗪(化合物044)的制备
按实施例35所述方法，不同在于以N-(4-叔丁基苯基)苯甲酰胺代替苯甲酰胺为原料制备，收率75％。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.18(s，9H)，2.43(s，3H)，2.63(br，4H)，3.57(br，4H)，6.55(m，2H)，7.15(m，2H)，7.19(m，2H)，7.25(m，3H)。
MS(EI)m/z：335(M+)，334，278，265，253，252，251，236，209，187。
实施例451-甲基-4-[N-(2’-氯苯基)亚氨苄基]哌嗪(化合物045)的制备
按实施例35所述方法，不同在于以N-(2-氯苯基)苯甲酰胺代替苯甲酰胺为原料制备，收率64％。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.46(s，3H)，2.56(br，4H)，3.57(br，4H)，6.47(m，1H)，6.71(m，1H)，6.88(m，2H)，7.16(m，2H)，7.23(m，3H)。
MS(EI)m/z：316，314(M+1)，315，313(M+)，258，256，245，243，233，231，216，214，187。
实施例46
1-甲基-4-[N-(2’-溴苯基)亚氨苄基]哌嗪(化合物046)的制备
按实施例35所述方法，不同在于以N-(2-溴苯基)苯甲酰胺代替苯甲酰胺为原料制备，收率44％。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.42(s，3H)，2.63(br，4H)，3.55(br，4H)，6.42(m，1H)，6.65(m，1H)，6.90(m，2H)，7.18(m，2H)，7.23(m，2H)，7.40(m，1H)。
MS(EI)m/z：360，358(M+1)，359，357(M+)，302，300，289，287，277，275，260，258，243，231，221，214，207，187。
实施例47
1-甲基-4-[N-(3’-甲基苯基)亚氨苄基]哌嗪(化合物047)的制备
按实施例35所述方法，不同在于以N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺代替苯甲酰胺为原料制备，收率41％。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.15(s，3H)，2.43(s，3H)，2.62(br，4H)，3.54(br，4H)，6.34(m，1H)，6.48(m，1H)，6.60(m，1H)，6.89(m，1H)，7.12(m，2H)，7.24(m，3H)。
MS(EI)m/z：293(M+)，236，223，211，194，187。
实施例481-甲基-4-[N-(α-萘基)亚氨苄基]哌嗪(化合物048)的制备
按实施例35所述方法，不同在于以N-(α-萘基)苯甲酰胺代替苯甲酰胺为原料制备，收率91％。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.45(s，3H)，2.61(br，4H)，3.64(br，4H)，6.33(m，1H)，7.10(m，7H)，7.42(m，2H)，7.76(m，1H)，8.19(m，1H)。
MS(EI)m/z：329(M+)，272，259，246，230，187。
实施例49
1-甲基-4-[N-(3’-氯苯基)亚氨苄基]哌嗪(化合物049)的制备
按实施例35所述方法，不同在于以N-(3-氯苯基)苯甲酰胺代替苯甲酰胺为原料制备，收率79％。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.42(s，3H)，2.56(br，4H)，3.57(br，4H)，6.40(m，1H)，6.59(m，1H)，6.73(m，1H)，6.90(m，1H)，7.10(m，2H)，7.25(m，3H).
MS(EI)m/z：316，314(M+1)，315，313(M+)，258，256，245，243，233，231，216，214，187。
实施例50
1-甲基-4-[N-(3’-氰基苯基)亚氨苄基]哌嗪(化合物050)的制备
按实施例35所述方法，不同在于以N-(3-氰基苯基)苯甲酰胺代替苯甲酰胺为原料制备，收率88％。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.39(s，3H)，2.51(br，4H)，3.60(br，4H)，6.78(m，2H)，7.08(m，5H)，7.25(m，2H)。
MS(EI)m/z：304(M+)，247，234，222，205，187。
实施例51
1-甲基-4-[N-(2’-甲氧基苯基)亚氨苄基]哌嗪(化合物051)的制备
按实施例35所述方法，不同在于以N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺代替苯甲酰胺为原料制备，收率52％。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.34(s，3H)，2.47(br，4H)，3.48(br，4H)，3.66(s，3H)，6.51(m，1H)，6.61(m，2H)，6.75(m，1H)，7.15(m，4H)，7.25(m，2H)。
MS(EI)m/z：309(M+)，252，239，226，210，195，187。
实施例52
1-[N-(α-萘基)-(4’-甲氧基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物052)的制备
a)N-(α-萘基)-(4’-甲氧基)苯甲酰胺的制备
反应液中加入1-萘胺1.8克(10mmol)、三乙胺1.11克(11mmol)和二氯甲烷20ml。冰浴冷却下向反应瓶中滴加4-甲氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液。滴毕，去除冰浴。室温搅拌3小时，有白色沉淀生成。过滤，滤饼分别用6N HCl和水洗涤。得到的固体粗品烘干后用乙醇重结晶，得白色晶体2.10克。产率：75.07％。
b)1-[N-(α-萘基)-(4’-甲氧基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸(化合物052)的制备
在反应瓶中加入a)制备的N-(α-萘基)-(4’-甲氧基)苯甲酰胺1.38克(5mmol)和苯3ml，外温50℃搅拌半个小时后分三批加入五氯化磷共1.15克(5.5mmol)。升温至90℃后回流搅拌2小时，反应瓶中固体全部溶解。冷却，减压除去苯和三氯氧磷，剩余物冷至室温后用二氯甲烷(干燥)10ml溶解，将此溶液滴入冰浴冷却的2-甲基哌嗪1.50(15mmol)的二氯甲烷15ml溶液中。滴毕，室温搅拌8小时后减压除去二氯甲烷。剩余物用乙醚和饱和碳酸钠水溶液溶解，静置分层，弃去水层，乙醚层分别用饱和碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗三次，无水碳酸钾干燥。滤除干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离，依次用石油醚/三乙胺(100∶1)，石油醚/乙醚/三乙胺(100∶50∶1)和乙醚/三乙胺(100∶1)洗脱，硅胶薄层检测，含产物的部分合并浓缩后得黄色树脂固体1.30克。所得固体用丙酮(干燥)5ml溶解后加入马来酸0.42克，搅拌至固体全部溶解，冰箱放置。析出白色固体，过滤，固体用丙酮洗涤。得052粗品1.28克，。粗品用丙酮-甲醇重结晶，得白色固体0.86克，产率36.2％。
MS(ESI)m/z：360(M+1)，260。
实施例53
1-[N-(α-萘基)-(4’-氟)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪(化合物053)的制备
a)N-(α-萘基)-(4’-氟)苯甲酰胺的制备
按实施例52a)所述方法，不同在于以4-氟苯甲酰氯代替4-甲氧基苯甲酰氯为原料制备。产率：78.6％。
b)1-[N-(α-萘基)-(4’-氟)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪(化合物053)的制备
在反应瓶中加入a)制备的N-(α-萘基)-(4’-氟)苯甲酰胺1.33克(5mmol)和苯3ml，外温50℃搅拌半个小时后分三批加入五氯化磷共1.15克(5.5mmol)。升温至90℃后回流搅拌2小时，反应瓶中固体全部溶解。冷却，减压除去苯和三氯氧磷，剩余物冷至室温后用二氯甲烷(干燥)10ml溶解，将此溶液滴入冰浴冷却的2-甲基哌嗪1.50(15mmol)的二氯甲烷15ml溶液中。滴毕，室温搅拌6小时后减压除去二氯甲烷。剩余物用乙醚和饱和碳酸钠水溶液溶解，静置分层，弃去水层，乙醚层分别用饱和碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗三次，无水碳酸钾干燥。滤除干燥剂，滤液冰箱放置，析出白色固体。过滤，固体用乙醚洗涤。得白色固体0.48克，产率：27.6％。
MS(FAB)m/z：348(M+1)，248。
实施例54
1-[N-(α-萘基)-(3’-硝基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物054)的制备
a)N-(α-萘基)-(3’-硝基)苯甲酰胺的制备
按实施例52a)所述方法，不同在于以3-硝基苯甲酰氯代替4-甲氧基苯甲酰氯为原料制备。产率：71.4％。
b)1-[N-(α-萘基)-(3’-硝基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物054)的制备
按实施例52b)所述方法，不同在于以N-(α-萘基)-(3’-硝基)苯甲酰胺代替N-(α-萘基)-(4’-甲氧基)苯甲酰胺为原料制备。产率：34.6％。
MS(FAB)m/z：375(M+1)，359，275。
实施例55
1-[N-(α-萘基)-(4’-氯)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物055)的制备
a)N-(α-萘基)-(4’-氯)苯甲酰胺的制备
按实施例52a)所述方法，不同在于以4-氯苯甲酰氯代替4-甲氧基苯甲酰氯为原料制备。产率：74.2％。
b)1-[N-(α-萘基)-(4’-氯)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物055)的制备
按实施例52b)所述方法，以N-(α-萘基)-(4’-氯)苯甲酰胺为原料制备。产率：20.5％。
MS(FAB)m/z：364，364(M+1)，264，266。
实施例56
1-[N-(α-萘基)-(3’，5’-二甲基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪(化合物056)的制备
a)N-(α-萘基)-(3’，5’-二甲基)苯甲酰胺的制备
按实施例52a)所述方法，不同在于以3，5-二甲基苯甲酰氯代替4-甲氧基苯甲酰氯为原料制备。产率：58.2％。
b)1-[N-(α-萘基)-(3’，5’-二甲基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪(化合物055)的制备
按实施例53b)所述方法，以N-(α-萘基)-(3’，5’-二甲基)苯甲酰胺为原料制备，产率：46.4％。
MS(ESI)m/z：358.5(M+1)，258.4。
实施例57
1-[N-(α-萘基)-(4’-乙基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物057)的制备
a)N-(α-萘基)-(4’-乙基)苯甲酰胺的制备
按实施例52a)所述方法，不同在于以4-乙基苯甲酰氯代替4-甲氧基苯甲酰氯为原料制备。产率：53.3％。
b)1-[N-(α-萘基)-(4’-乙基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物057)的制备
按实施例52b)所述方法，以N-(α-萘基)-(4’-乙基)苯甲酰胺为原料制备。产率：41.4％
MS(ESI)m/z：358.5(M+1)，258.4。
实施例58
1-[N-(α-萘基)-(4’-叔丁基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物058)的制备
a)N-(α-萘基)-(4’-叔丁基)苯甲酰胺的制备
按实施例52a)所述方法，不同在于以4-叔丁基苯甲酰氯代替4-甲氧基苯甲酰氯为原料制备。产率：49.21％
b)1-[N-(α-萘基)-(4’-叔丁基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物058)的制备
按实施例52b)所述方法，以N-(α-萘基)-(4’-叔丁基)苯甲酰胺为原料制备，产率：22.7％。
MS(ESI)m/z：386.3(M+1)，286.2。
实施例59
1-[N-(α-萘基)-(4’-氰基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪(化合物059)的制备
a)N-(α-萘基)-(4’-氰基)苯甲酰胺的制备
按实施例52a)所述方法，不同在于以4-氰基苯甲酰氯代替4-甲氧基苯甲酰氯为原料制备。产率：70.8％。
b)1-[N-(α-萘基)-(4’-氰基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪(化合物059)的制备
按实施例53b)所述方法，以N-(α-萘基)-(4’-氰基)苯甲酰胺为原料制备。产率：56.34％。
MS(ESI)m/z：355.5(M+1)，255.4。
实施例60
1-[N-(β-萘基)-(4’-硝基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物060)的制备
a)N-(β-萘基)-(4’-硝基)苯甲酰胺的制备
按实施例52a)所述方法，不同在于以β-萘胺和4-硝基苯甲酰氯为原料制备。产率：88.0％。
b)1-[N-(β-萘基)-(4’-硝基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物060)的制备
按实施例52b)所述方法，以N-(β-萘基)-(4’-硝基)苯甲酰胺为原料制备。产率：56.4％。
MS(FAB)m/z：375(M+1)，359，275。
实施例61
1-[N-(β-萘基)-(4’-氟)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物061)的制备
a)N-(β-萘基)-(4’-氟)苯甲酰胺的制备
按实施例52a)所述方法，不同在于以β-萘胺和4-氟苯甲酰氯为原料制备。产率：68％。
b)1-[N-(β-萘基)-(4’-氟)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物061)的制备
按实施例52b)所述方法，以N-(β-萘基)-(4’-氟)苯甲酰胺为原料制备。产率：24.3％。
MS(FAB)m/z：348(M+1)，248。
实施例62
1-[N-(β-萘基)-(4’-甲氧基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物062)的制备
a)N-(β-萘基)-(4’-甲氧基)苯甲酰胺的制备
按实施例52a)所述方法，不同在于以β-萘胺和4-甲氧基苯甲酰氯为原料制备。产率：74.2％。
b)1-[N-(β-萘基)-(4’-甲氧基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物062)的制备
按实施例52b)所述方法，以N-(β-萘基)(4’-甲氧基)苯甲酰胺为原料制备。产率：39.5％。
MS(FAB)m/z：394(M+1)，294。
实施例63
1-[N-(β-萘基)-(3’，5’-二甲基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪(化合物063)的制备
a)N-(β-萘基)-(3’，5’-二甲基)苯甲酰胺的制备
按实施例52a)所述方法，不同在于以β-萘胺和3，5-二甲基苯甲酰氯为原料制备。产率：79.3％。
b)1-[N-(β-萘基)-(3’，5’-二甲基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪(化合物063)的制备
按实施例53b)所述方法，以N-(β-萘基)-(3’，5’-二甲基)苯甲酰胺为原料制备。产率：24.7％。
MS(ESI)m/z：358.5(M+1)，258.4。
实施例64
1-[N-(4’-溴苯基)-(4”-甲氧基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物064)的制备
a)N-(4’-溴苯基)-(4”-甲氧基)苯甲酰胺的制备
按实施例52a)所述方法，不同在于以4-溴苯胺和4-甲氧基苯甲酰氯为原料制备。产率：87.6％。
b)1-[N-(4’-溴苯基)(4”-甲氧基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物064)的制备
按实施例52b)所述方法，以N-(4’-溴苯基)-(4”-甲氧基)苯甲酰胺为原料制备。产率：30.5％。
MS(FAB)m/z：388，390(M+1)，288，290，274。
实施例65
1-[N-(4’-溴苯基)-(3”-硝基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物065)的制备
a)N-(4’-溴苯基)-(3”-硝基)苯甲酰胺的制备
按实施例52a)所述方法，不同在于以4-溴苯胺和3-硝基苯甲酰氯为原料制备。产率：66.4％。
b)1-[N-(4’-溴苯基)-(3”-硝基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物065)的制备
按实施例52b)所述方法，以N-(4’-溴苯基)-(3”-硝基)苯甲酰胺为原料制备。产率：44.6％。
MS(FAB)m/z：403，405(M+1)；303，305。
实施例66
1-[N-(4’-溴苯基)-(4”-氯)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物066)的制备
a)N-(4’-溴苯基)-(4”-氯)苯甲酰胺的制备。
按实施例52a)所述方法，以不同在于4-溴苯胺和4-氯苯甲酰氯为原料制备。产率：42.4％
b)1-[N-(4’-溴苯基)-(4”-氯)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物066)的制备
按实施例52b)所述方法，以N-(4’-溴苯基)(4”-氯)苯甲酰胺为原料制备。产率：53.0％。
MS(FAB)m/z：392，394，396(M+1)，348，350，292，294，296。
实施例67
1-[N-(4’-溴苯基)-(4”-硝基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物067)的制备
a)N-(4’-溴苯基)-(4”-硝基)苯甲酰胺的制备
按实施例52a)所述方法，不同在于以4-溴苯胺和4-硝基苯甲酰氯为原料制备。产率：89.5％。
b)1-[N-(4’-溴苯基)-(4”-硝基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物067)的制备
按实施例52b)所述方法，以N-(4’-溴苯基)-(4”-硝基)苯甲酰胺为原料制备。产率：50.6％。
MS(FAB)m/z：403，405(M+1)，303，305。
实施例68
1-[N-(4’-甲苯基)-(4”-甲氧基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪(化合物068)的制备
a)N-(4’-甲苯基)-(4”-甲氧基)苯甲酰胺的制备
按实施例52a)所述方法，不同在于以4-甲基苯胺和4-甲氧基苯甲酰氯为原料制备。产率：72.1％
b)1-[N-(4’-甲苯基)-(4”-甲氧基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪(化合物068)的制备
按实施例53b)所述方法，以N-(4’-甲基苯基)-(4”-甲氧基)苯甲酰胺为原料制备。产率：19.6％。
MS(EI)m/z：323(M+)，353，241，224。
实施例69
1-[N-(4’-硝基苯基)-(4”-甲氧基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物069)的制备
a)N-(4’-硝基苯基)-(4”-甲氧基)苯甲酰胺的制备
按实施例52a)所述方法，不同在于以4-硝基苯胺和4-甲氧基苯甲酰氯为原料制备。产率：91.2％
b)1-[N-(4’-硝基苯基)-(4”-甲氧基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物069)的制备
按实施例52b)所述方法，以N-(4’-硝基苯基)-(4”-甲氧基)苯甲酰胺为原料制备。产率：76.6％。
MS(FAB)m/z：355(M+1)，339，255。
实施例70
1-[N-(4’-硝基苯基)-(3”，5”-二甲基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物070)的制备
a)N-(4’-硝基苯基)-(3”，5”-二甲基)苯甲酰胺的制备
按实施例52a)所述方法，不同在于以4-硝基苯胺和3，5-二甲基苯甲酰氯为原料制备。产率：54.2％。
b)1-[N-(4’-硝基苯基)-(3”，5”-二甲基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物070)的制备
按实施例52b)所述方法，以N-(4’-硝基苯基)-(3”，5”-二甲基)苯甲酰胺为原料制备。产率：88.6％。
MS(FAB)m/z：353(M+1)，337，253，207。
实施例71
1-[N-(4’-硝基苯基)-(3”-硝基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物071)的制备
a)N-(4’-硝基苯基)-(3”-硝基)苯甲酰胺的制备
按实施例52a)所述方法，不同在于以4-硝基苯胺和3-硝基苯甲酰氯为原料制备。产率：82.4％。
b)1-[N-(4’-硝基苯基)-(3”-硝基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物071)的制备
按实施例52b)所述方法，以N-(4’-硝基苯基)-(3”-硝基)苯甲酰胺为原料制备。产率：49.4％。
MS(FAB)m/z：370(M+1)，354，270，224。
实施例72
1-[N-(3’-硝基-4’-甲基苯基)-(4”-氯)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物072)的制备
a)N-(3’-硝基-4’-甲基苯基)-(4”-氯)苯甲酰胺的制备
按实施例52a)所述方法，不同在于以3-硝基，4-甲基苯胺和4-氯苯甲酰氯为原料制备。产率：86.2％。
b)1-[N-(3’-硝基-4’-甲基苯基)-(4”-氯)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物072)的制备
按实施例52b)所述方法，以N-(3’-硝基-4’-甲基苯基)-(4”-氯)苯甲酰胺为原料制备，产率：23.7％。
MS(ESI)m/z：373，375(M+1)，273，275。
实施例73
1-[N-(3’-硝基-4’-甲基苯基)-(4”-甲氧基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物073)的制备
a)N-(3’-硝基-4’-甲基苯基)-(4”-甲氧基)苯甲酰胺的制备
按实施例52a)所述方法，不同在于以3-硝基-4-甲基苯胺和4-甲氧基苯甲酰氯为原料制备。产率：80.4％。
b)1-[N-(3’-硝基-4’-甲基苯基)-(4”-甲氧基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物073)的制备
按实施例52b)所述方法，以N-(3’-硝基-4’-甲基苯基)-(4”-甲氧基)苯甲酰胺为原料制备。产率：41.3％。
MS(ESI)m/z：369.6(M+1)，269.1。
实施例74
1-[N-(3’-硝基-4’-甲基苯基)-(3”，5”-二甲基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物074)的制备
a)N-(3’-硝基-4’-甲基苯基)-(3”，5”-二甲基)苯甲酰胺的制备
按实施例52a)所述方法，不同在于以3-硝基，4-甲基苯胺和3，5-二甲基苯甲酰氯为原料制备。产率：69.2％。
b)1-[N-(3’-硝基-4’-甲基苯基)-(3”，5”-二甲基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪马来酸盐(化合物074)的制备
按实施例52b)所述方法，以N-(3’-硝基-4’-甲基苯基)-(3”，5”-二甲基)苯甲酰胺为原料制备。产率：20.0％。
MS(ESI)m/z：367.5(M+1，)，267.4。
实施例75
1-[N-(α-萘基)-(2’-呋喃基)甲亚氨基]-3-甲基哌嗪富马酸盐(化合物075)的制备
a)N-(α-萘基)-2-呋喃甲酰胺的制备
按实施例52a)所述方法，以不同在于呋喃2-甲酰氯代替4-甲氧基苯甲酰氯为原料制备。产率：69.0％。
b)1-[N-(α-萘基)(2’-呋喃基)甲亚氨基]-3-甲基哌嗪富马酸盐(化合物075)的制备
按实施例52b)所述方法，以N-(α-萘基)-2-呋喃甲酰胺为原料，最后加入富马酸成盐制备。产率：22.9％。
MS(ESI)m/z：320.2(M+1)，220.3。
乙二胺
实施例76
N，N-二甲基-N’-[(N-苯基)亚氨苄基]乙二胺草酸盐(化合物076)的制备
反应瓶中加入N-苯基苯甲酰胺1.0克(5.0mmol)和苯2ml，50℃加热30分钟，然后分批加入五氯化磷1.1克(5.3mmol)，90℃搅拌反应2小时，固体溶解，减压蒸去苯和三氯氧磷，剩余物冷至室温后一次加入N，N-二甲基乙二胺0.89克(10mmol)溶于苯10ml中的溶液，室温搅拌反应2小时，放置过夜。过滤，固体用丙酮洗，滤液和洗液合并后减压蒸干，得油状物。硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯/三乙胺(100∶50∶1)洗脱，得N，N-二甲基-N’-[(N-苯基)亚氨苄基]乙二胺(游离碱)，游离碱用丙酮溶解，然后加入草酸2克溶于丙酮10ml中的溶液，放置，析出固体，过滤，干燥，得白色结晶性固体1.89克(收率83％)。
MS(EI)m/z：267(M+)，253，223，209，197。
实施例77
N，N-二甲基-N’-[N-(4’-三氟甲基苯基)亚氨苄基]乙二胺(化合物077)的制备
按实施例76所述方法，以N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺为原料制备，游离碱用硅胶柱层析分离后，用乙醚-石油醚重结晶(未与酸成盐)，得白色固体，收率67％。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.30(s，6H)，2.62(m，2H)，3.57(m，2H)，5.55(br，1H，NH)，6.70(d，2H，J＝8.4Hz)，7.24～7.31(m，7H)。
MS(EI)m/z：335(M+)，304，275，265，248，228，208，187。
实施例78
N，N-二甲基-N’-[N-(4’-氟苯基)亚氨苄基]乙二胺(化合物078)的制备
按实施例76所述方法，以N-(4-氟苯基)苯甲酰胺为原料制备，游离碱未成盐，硅胶柱层析分离后，用乙醚-石油醚重结晶，得白色固体，收率64％。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.31(s，6H)，2.64(m，2H)，3.60(m，2H)6.58(m，2H)，6.76(m，2H)，7.26(m，5H)。
MS(EI)m/z：285(M+)，268，254，215，198。
实施例79
N，N-二甲基-N’-[N-(4’-甲氧基苯基)亚氨苄基]乙二胺(化合物079)的制备
按实施例76所述方法，以N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺为原料制备，游离碱未成盐，硅胶柱层析分离后，用乙醚-石油醚重结晶，得白色固体，收率60％。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.29(s，6H)，2.62(m，2H)，3.62(m，2H)，3.70(s，3H)，6.63(m，4H)，7.26(m，5H)。
MS(EI)m/z：297(M+)，253，239，226，210。
药理实验
实验例1本发明化合物的5-HT再摄取抑制活性的评价
实验采用经典的大鼠突触体[3H]-5-羟色胺再摄取实验方法。实验以氯丙嗪(Chlorpromazine)作为标准对照药，按规定方法测定重摄取量，计算抑制率和IC50值。
具体实验操作见(H.Gerhard Vogel，Wolfgang H.Vogel，DrugDiscovery and Evaluation-Pharmacological Assays Springer-VerlagBerlin Heidelberg 1997；中译本)和(《药理学实验指南——新药发现和药理学评价》，杜冠华，李学军，张永祥等译，科学出版社，2001年)。
实验结果见表2。
表2本发明化合物的5-HT再摄取抑制活性
| 化合物编号 | IC50(mol/L) | 化合物编号 | IC50(mol/L) |
| 001002003004005006007008009010011012013014015 | 7.73×10-71.36×10-98.30×10-71.06×10-62.04×10-76.03×10-71.65×10-71.12×10-78.93×10-81.69×10-78.56×10-88.28×10-81.42×10-64.70×10-74.57×10-7 | 016017024026027028029030031032033034076 | 1.23×10-66.47×10-71.90×10-103.48×10-63.11×10-61.99×10-77.43×10-81.38×10-74.81×10-75.01×10-74.91×10-87.07×10-81.07×10-10 |
实验结果表明，全部化合物均显示不同强度的5-HT再摄取抑制活性。从表II可见，一些化合物显示很强的5-HT再摄取抑制活性，如化合物002，024和076。
实验例2本发明化合物的整体动物抗抑郁活性评价
采用的实验动物评价模型包括：
1.小鼠悬尾及自由活动实验
2.小鼠5-羟色氨酸(5-HTP)增强作用实验
实验均以临床治疗抑郁症一线药物氟西汀(Fluxetine)为阳性对照药。上述实验模型均为抗抑郁药效学评价的经典方法。
实验按规定方法进行，具体操作见(H.Gerhard Vogel，WolfgangH.Vogel，Drug Discovery and Evaluation-Pharmacological AssaysSpringer-Verlag Berlin Heidelberg 1997；中译本)和(《药理学实验指南——新药发现和药理学评价》，杜冠华，李学军，张永祥等译，科学出版社，2001年)。
实验结果显示，其中两个化合物(024和052)在与阳性对照药氟西汀相同剂量下(5mg/kg，灌胃)，有相当或稍强的活性，而且在两种动物模型上结果一致。提示它们可能成为新的治疗抑郁症的药物。
Claims (16)
1、如通式(I)所示的二芳基脒类化合物、其立体异构体及其药用盐
其中：
Ar选自苯环和碳原子数5-14个的芳香杂环，其中杂原子选自一至三个N，O和/或S；
R1选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基，
取代或非取代的C1-18的烷基、取代或非取代的C1-18的烷氧基、取代或非取代的C1-18的烷硫基，取代基选自卤素、羟基、巯基、基、硝基，或R1为
其中R7，R8选自氢或C1-6的烷基，
或-COOR9，其中R9选自氢或C1-6的烷基，
取代或非取代的C3-8脂肪环基，取代基选自C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的烷硫基，卤素、羟基、巯基、氰基、硝基，取代或非取代的苯基，取代基选自C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的烷硫基，卤素、羟基、巯基、氰基、硝基，
取代或非取代的定义C5-14杂环基，其中取代基选自C1-6的的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的烷硫基，卤素、羟基、巯基、氰基、硝基，
R1表示单取代基或多取代基，取代基多个时可以是相同或不同的，取代基可以连接在苯环的各个不同位置；
R1还表示并环方式取代，并环方式可以在2，3位，也可以是在3，4位，可以是并苯环，也可以是并五员或六员杂环，也可以是并部分饱和的5～7员碳环，并环可以被取代或非取代的，取代基选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基，取代或非取代的C1-18的烷基、取代或非取代的C1-18的烷氧基、取代或非取代的C1-18的烷硫基，其中取代基选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基，
[R7，R8选自氢或C1-6的烷基]，
-COOR9[R9选自氢或C1-6的烷基]，
取代或非取代的脂肪环基[取代基选自C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的烷硫基，卤素、羟基、巯基、氰基、硝基]，
取代或非取代的苯基[取代基选自C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的烷硫基，卤素、羟基、巯基、氰基、硝基]，
取代或非取代的杂环基[取代基选自C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的烷硫基，卤素、羟基、巯基、氰基、硝基]，
R1表示单取代基或多取代基，取代基多个时可以是相同或不同的，取代基可以连接在并环的各个不同位置；
R2选自氢、羟基、巯基、卤素、硝基、氰基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的烷硫基、非取代的氨基、C1-6的烷基取代的氨基、胺磺酰基、磺酸甲酯基，但不包括羧基、硫代羧基、羧酸酯、硫代羧酸酯、酰胺和硫代酰胺；R2表示的取代基数目可以是一个，也可以两个或两个以上，当取代基数目是两个或两个以上时可以是相同或不同的，可以连接在芳环的不同位置上；
R3选自氢、C1-6的烷基，R3表示的取代基数目的数目可以是一个取代基，也可以两个或两个以上，可以在哌嗪环上的不同位置；
R4，选自氢或C1-6的烷基；
两个取代的芳香环可以处于C＝N的同一侧或异侧。
2、根据权利要求1的化合物、其立体异构体及其药用盐，其特征在于，Ar选自苯环、吡啶环、呋喃环、吡咯环、噻吩环。
3、根据权利要求1的化合物、其立体异构体的药用盐，其特征在于，所述的药用盐的加成酸选自盐酸、硫酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、草酸。
4、根据权利要求1的化合物、其立体异构体及其药用盐，其特征在于，R1选自氢原子、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙氧基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氰基，2，3或4-吡啶基，2-吡咯基，2-呋喃基，2-噻吩基。
5、根据权利要求1的化合物、其立体异构体及其药用盐，其特征在于，R2选自氢原子、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、乙氧基、乙硫基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氰基。
6、根据权利要求1的化合物、其立体异构体及其药用盐，其特征在于，如通式(Ia)所示
(Ia)
R1选自氢原子、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙氧基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氰基；
R2选自氢原子、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、乙氧基、乙硫基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氰基；
R3选自氢原子、甲基；
R4选自氢原子、甲基。
7、根据权利要求1的化合物、其立体异构体及其药用盐，其特征在于，如通式(Ib)所示
(Ib)
R1选自氢原子、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙氧基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氰基；
R2选自氢原子、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、乙氧基、乙硫基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氰基；
R3，氢原子、甲基；
R4，氢原子、甲基。
8、如通式(II)所示的的化合物、其立体异构体及其药用盐，
其中，
X表示C2-4的有或没有支链的碳链；
Y表示氢或C1-6的烷基；
R1、R2如权利要求1所定义；
R5、R6选自氢或C1-6的烷基。
9、根据权利要求8的化合物、其立体异构体及其药用盐，其特征在于，X是-CH2CH2-。
10、根据权利要求9的化合物、其立体异构体及其药用盐，其特征在于，如通式(IIa)所示
(IIa)
R1是氢原子、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙氧基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氰基；
优选的R2是氢原子、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、乙氧基、乙硫基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氰基。
11、根据权利要求1或8的化合物、其立体异构体及其药用盐，其特征在于，化合物选自
1-(N-苯基亚氨苄基)哌嗪
1-[N-(4’-三氟甲基苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-[N-(3’-甲基苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-[N-(3’-氟苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-[N-(4’-氯苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-[N-(3’-氯苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-[N-(4’-溴苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-[N-(β-萘基)亚氨苄基]哌嗪
1-[N-(α-萘基)亚氨苄基]哌嗪
1-[N-(3’-硝基苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-[N-(4’-硝基苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-[N-(3’-硝基-4’甲基苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-[N-(4’-乙氧基苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-[N-(2’-氯苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-[N-(4’-甲氧基苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-[N-(4’-氟苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-[N-(2’-溴苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-(N-苯基亚氨苄基)-3-甲基哌嗪
1-[N-(4’-氟苯基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(4’-三氟甲基苯基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(4’-氯苯基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(4’-溴苯基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(3’-氟苯基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(4’-乙氧苯基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(3’-甲基苯基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(4’-甲基苯基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(2’-氯苯基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(3’-氯苯基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(3’-硝基苯基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(4’-甲氧基苯基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(2’-溴苯基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(3’-硝基-4’-甲基苯基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(β-萘基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(α-萘基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-甲基-4-[(N-苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-甲基-4-[N-(4’-氟苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-甲基-4-[N-(4’-三氟甲基苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-甲基-4-[N-(4’-溴苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-甲基-4-[N-(4’-氰基苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-甲基-4-[N-(4’-氯苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-甲基-4-[N-(4’-甲氧基苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-甲基-4-[N-(4’-乙氧基苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-甲基-4-[N-(3’-氟苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-甲基-4-[N-(4’-叔丁基苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-甲基-4-[N-(2’-氯苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-甲基-4-[N-(2’-溴苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-甲基-4-[N-(3’-甲基苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-甲基-4-[N-(α-萘基)亚氨苄基]哌嗪
1-甲基-4-[N-(3’-氯苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-甲基-4-[N-(3’-氰基苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-甲基-4-[N-(2’-甲氧基苯基)亚氨苄基]哌嗪
1-[N-(α-萘基)-(4’-甲氧基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(α-萘基)-(4’-氟)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(α-萘基)-(3’-硝基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(α-萘基)-(4’-氯)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(α-萘基)-(3’，5’-二甲基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(α-萘基)-(4’-乙基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(α-萘基)-(4’-叔丁基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(α-萘基)-(4’-氰基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(β-萘基)-(4’-硝基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(β-萘基)-(4’-氟)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(β-萘基)-(4’-甲氧基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(β-萘基)-(3’，5’-二甲基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(4’-溴苯基)-(4”-甲氧基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(4’-溴苯基)-(3”-硝基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(4’-溴苯基)-(4”-氯)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(4’-溴苯基)-(4”-硝基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(4’-甲基苯基)-(4”-甲氧基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(4’-硝基苯基)-(4”-甲氧基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(4’-硝基苯基)-(3”，5”-二甲基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(4’-硝基苯基)-(3”，-硝基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(3’-硝基-4’甲基苯基)-(4”-氯)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(3’-硝基-4’甲基苯基)-(4”-甲氧基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(3’-硝基-4’甲基苯基)-(3”，5”-二甲基)亚氨苄基]-3-甲基哌嗪
1-[N-(α-萘基)-(2’-呋喃基)亚氨基]-3-甲基哌嗪
N，N-二甲基-N’-[(N-苯基)亚氨苄基]乙二胺
N，N-二甲基-N’-[N-(4’-三氟甲基苯基)亚氨苄基]乙二胺
N，N-二甲基-N’-[N-(4’-氟苯基)亚氨苄基]乙二胺
N，N-二甲基-N’-[N-(4’-甲氧基苯基)亚氨苄基]乙二胺。
12、制备权利要求1或8所述化合物、其立体异构体及其药用盐的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)将相应取代的苯胺、萘胺或芳杂环胺与相应取代的苯甲酰卤或芳杂环羧酸的酰卤缩和，得到相应的酰胺化合物；
(b)上步所得的酰胺化合物用五氯化磷处理后生成偕氯代二芳基亚胺化合物，
(c)上步不经纯化，直接与所选用的二胺，哌嗪或取代哌嗪反应，制得目的物取代二芳基脒类化合物，
通式(I)化合物的药用酸的盐的制备是将取代二芳基脒类游离碱与所选用的可药用的无机酸或小分子有机酸，按常规方法在适当溶剂中等当量反应，即得到取代二芳基脒类化合物的可药用酸的盐。
13、一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的如权利要求1-11所述的任一化合物，以及药效学上可接受的载体。
14、根据权利要求13的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物可以是片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。
15、如权利要求1-11任一化合物在制备预防或治疗与5-羟色胺有关的精神神经系统疾病的药物中的应用。
16、根据权利要求15的应用，其特征在于，所述的5-羟色胺有关的精神神经系统疾病包括抑郁症。
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