CN1686552A - 一种含拓扑酶抑制剂的抗实体肿瘤药物组合物 - Google Patents

Abstract

一种含拓扑酶抑制剂的抗实体肿瘤药物组合物。包括抗癌有效成分和药用辅料，抗癌有效成分为拓扑酶抑制剂和拓扑酶抑制剂增效剂。拓扑酶抑制剂增效剂主要包括紫杉醇类抗癌药物和/或抗肿瘤抗生素和/或抗代谢类药物，而药用辅料主要为生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的过程中能将抗癌药物缓慢释放于肿瘤局部，因此在明显降低其全身毒性反应的同时还可于肿瘤局部维持有效药物浓度。肿瘤局部放置该组合物不仅能够降低药物的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。

Description

一种含拓扑酶抑制剂的抗实体肿瘤药物组合物

(一)技术领域

本发明涉及一种含拓扑酶抑制剂抗实体肿瘤药物组合物，属于药物技术领域。

(二)背景技术

癌症的治疗主要包括手术、放疗及化疗等方法。在所用的各种化疗药物中，拓扑酶抑制剂的作用效果较为明显，已广泛应用于多种恶性肿瘤。由于拓扑酶抑制剂是通过抑制RNA合成而发挥其抗肿瘤作用，而许多肿瘤细胞内的DNA修复功能在治疗之后明显增加，所以有效的降低或抑制肿瘤细胞内的DNA修复功能便成为当前研究的重点。

最近发现，灭活或抑制细胞内的DNA修复蛋白能够增强部分肿瘤细胞对化疗的敏感性，参见多兰等“06-苄基鸟嘌呤类似物对人肿瘤细胞对烷化剂的细胞毒敏感性的作用”《癌症研究》51期3367-3372页(1991年)(Dolan et al.，Cancer Res.，51，3367-3372，1991))。然而，肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散，参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503)。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。

除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其侵润性生长”，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外侵润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)：484-93)。

由于决定治疗效果的主要因素是肿瘤局部的药物浓度以及肿瘤细胞对药物的敏感程度。而肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种抗实体肿瘤药物组合物。

抗实体肿瘤药物组合物包括抗癌有效成分和药用辅料，其中抗癌有效成分为拓扑酶抑制剂和拓扑酶抑制剂增效剂。其中，拓扑酶抑制剂增效剂主要包括紫杉醇类抗癌药物、抗肿瘤抗生素或抗代谢类药物之一或组合。

上述拓扑酶抑制剂选自下列之一或组合：喜树硷(camptothecin，CPT)、喜树硷的衍生物、勒托替康(Lurtotecan)、拓扑替康(10-hydroxy-9-dimethylaminomethyl-(S)-camptothecin，topotecan)、依力替康(irinotecan，IRT)。

上述喜树硷的衍生物包括：9-硝基喜树硷(9-nitrocamptothecin，9NC)、7-乙基-10-羟基-喜树硷(7-ethyl-10-hydroxy-camptothecin，SN-38)、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜树硷(7-ethyl-10-[4-(1-pyperidino)-1-piperidino]carbonyloxycamptothecin，CPT-11)、10-羟基-喜树硷(10-Hydroxycamptothecin，HCPT)、同型喜树硷(Homocamptothecins)、亚甲二氧基喜树硷(10，11-methylenedioxy，MD-CPT)、(RS)-亚甲二氧基喜树硷(10，11-MD-20(RS)-CPT)、(S)-亚甲二氧基喜树硷甘氨酸酯(10，11-MD-20(S)-CPT-glycinate ester(Gly).HCl)、9-氨基-(S)-亚甲二氧基喜树硷甘氨酸酯(9-amino-10，11-MD-20(S)-CPT-Gly)、N-[2-(二甲基氨基)乙基]呀啶-4-羧酰胺(N-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide，DACA)及其5或7位取代的衍生物、鬼臼霉素(podophyllotoxin)、依托泊甙(Etoposide，epipodophyllotoxins，鬼臼乙叉甙、足叶乙甙、VP-16)、替尼泊甙(Teniposide、鬼臼噻吩甙、VM-26)、鬼臼酸、鬼臼毒素、三羟基异黄酮(Genistein)、14-羟柔红霉素、氨柔比星(Amrubicin)、艾柔比星(4′-(acridinylamino)methansulfon-m-anisidide(amsacrine，m-AMSA))、4-去甲氧道诺红菌素(4-demethoxydaunorubicin)、地托比星、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素(7-o-methylnogallol-4’-epiadriamycin)、依索比星(Esorubicin)、卡柔比星、伊达比星(idarubicin，IDA)、罗多比星、流柔比星(Leurubicin)、美多比星、奈莫柔比星(Nemorubicin)、多柔比星、N-三氟毒素-14-戊酸盐(N-trifluoroacetyladriamycin-14-valerate，AD 32，valrubicin)、2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基)-丙酸((2-[4-(7-chloro-2-quinoxalinyloxyphenoxy)-propionicacid，XK469]、佐柔比星(Zorubicin)、N-(2-氯乙烷)-N-亚硝基脲基柔红霉素(N-(2-Chloroethyl)-N-nitrosoureidodaunorubicin，AD 312)、吡唑[1，5-a]吲哚衍生物，如，但不限于，GS-2，-3，-4，GS-5；二氧代哌嗪衍生物，如，但不限于，(+)-1，2-双(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷((+)-1，2-bis(3，5-dioxopiperazinyl-l-yl)propane，ICRF-187)、间-2，3-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷(meso-2，3-bis(3，5-dioxopiperazine-l-yl)butane，ICRF-193)、双二氧代哌嗪(bisdioxopiperazine)；苏拉明(Suramin)，脱氧鸟苷(Deoxy guanosine)，石胆酸(lithocholic acid，LCA)或叠氮化钠(sodium azide)。

在上述拓扑酶抑制剂中，以喜树硷、羟基喜树硷、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、罗多比星、流柔比星、佐柔比星、N-三氟毒素-14-戊酸盐、伊达比星为优选。

拓扑酶抑制剂在组合物中所占的比例因具体情况而定，一般而言，可从0.01％-99.99％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳。均为重量百分比。

作为拓扑酶抑制剂增效剂的紫杉醇类抗癌药物(taxanes)选自下列之一或组合：

紫杉醇(Paclitaxel，taxol，泰素)、多烯紫杉醇(Docetaxel，紫杉特尔、多西他赛)以及紫杉醇的衍生物，如，但不限于，2’-羟基紫杉酚(paclitaxel-2’-hydroxy)、10-去乙酰浆果赤霉素III(10-deacetylbaccatin III，DAB)、14β-羟基-10-去乙酰浆果赤霉素III(14-OH-DAB)、9-二氢-13-浆果赤霉素III(DHB)、IDN5109、10-去乙酰紫杉酚(10-deacetyltaxol)、7-表-紫杉酚(7-epi-taxol)、浆果赤霉素、浆果赤霉素III(baccatin III)、浆果赤霉素V、云实紫杉(Taxus brevifolia)、加拿大紫杉(Taxus Canadensis)、浆果紫杉(Taxus baccata)以及中国紫杉(Taxus chinensis)、尖齿紫杉(Taxus cuspidata)、培植紫杉(Taxus X mediacultivars)、云南紫杉Taxus yunnanensis)或佛罗里达紫杉(Taxus floridana)。以上紫杉醇类抗癌药物还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。

在上述紫杉醇类抗癌药物中以紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他赛)或2’-羟基紫杉酚为优选。以上紫杉醇类抗癌药物在组合物中的含量为1-50％。

作为拓扑酶抑制剂增效剂的抗肿瘤抗生素通过与DNA结合而抑制RNA合成而用于治疗各种癌症。

抗肿瘤抗生素选自下列之一或组合：癌霉素、博来霉素(Bleomycin，平阳霉素、博来霉素A5)、(盐酸)博来霉素、佐尔博霉素、哌来霉素、硫酸哌来霉素、抗生素1588、波外定、克拉霉素(Clarithromycin)、阿克拉霉素(Aclacinomycin A、aclarubicin、ACLA、阿柔比星)、阿克拉霉素-B、盐酸阿可达佐、阿可达佐、克大霉素、乙酰克大霉素(乙酰贵田霉素)、阿佐霉素(含氮霉素)、道诺红菌素(daunorubicin，DNR，道诺霉素，正定霉素，柔红霉素，daunomycin)、蛇形菌素(Diacetoxysciroenol)、盐酸阿霉素(多柔比星，doxorubicin，adriamycin)、三铁阿霉素、表阿霉素(epiadriamycin)或表柔比星(Epirubicin)、奥柔比星(valrubicin)、吡柔比星、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素(7-o-methylnogallol-4’-epiadriamycin)、二乙氧醋酰阿霉素、环霉素，丝裂霉素(Mitomycin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、丝林霉素、放线菌素D(Dactinomycin)、放线菌素C、环孢菌素A、消癌菌素(carzinocidin)、嗜癌素(carzinophylin)、嗜癌霉素、瘤菌素、治癌菌素(carzinostatin，制癌菌素)、新制癌菌素(neocarzinostain)、重氮霉素(diazamycine)、大菌素(macrocin)、大菌霉素(macrocinomycin)、更生霉素、丙氨菌素、丙氨肽霉素、阿乐盖、新丝菌素(neothricin，neothramycin)、大分子霉素(macromomycin或macromycin)、新塞那霉素、诺卡菌素(nocardin)、诺卡菌红素(nocardorubin)、诺卡型霉素(noformicin)、诺加霉素(诺加拉霉素，nogalamycin or nogaromycin)、丝裂红素(mitochromine or mitocromine)、多粘菌素E(Polymyxin E)、吡利霉素(Pirlimycin)、地红霉素(Dirithromycin)、安曲霉素、恶溶菌素、达佐霉素、橄榄霉素、链黑霉素、链黑霉素甲酯、链脲霉素、培洛霉素、嘌罗霉素、司帕霉素、他利霉素、洛撒蒽醌、洛索蒽醌(Losoxantrone)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、吡罗蒽醌(Piroxantrone)、替洛蒽醌(Teloxantrone)、羟硝氨糖环素、蒽霉素(氨茴霉素，安拉霉素)、甲基蒽霉素、艾菲地可宁、曲林菌素、(盐酸)卡米诺霉素、他利霉素、巨毛霉素、去甲柔毛霉素、氯脲霉素、色霉素A3、氯佐星(chlorozotocin)、去甲利福平、蒽环霉素-A、黑他七霉素、脱氧助间型霉素、嘌呤霉素、盐酸嘌呤霉素、雷查霉素、瑞必克霉素、桑霉素、抗癌霉素、西伯利亚霉素、他利霉素、米托佐罗、硒唑呋喃、斯潘格宁、盐酸锗螺胺、锗螺胺、螺妙斯定或抗癌锑。

上述抗肿瘤抗生素以博来霉素、道诺霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、奥柔比星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星为优选。

作为拓扑酶抑制剂增效剂的抗代谢类药物可以分别在不同环节阻止DNA的合成，抑制细胞分裂增值，通过影响细胞周期和DNA合成而发挥作用。

抗代谢药物选自下列之一或组合：培美曲塞(Alimta)、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷(Doxifloridine，氟铁龙)、5-脱氧氟尿苷、氟脲苷(fluridine)、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶(Fluoracil，Fluracil)、丁基氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶(Fluorouracil，5-FU)、双喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巯嘌呤钠、巯嘌呤(Mercaptopurine，乐疾宁、6-MP)、巯咪嘌呤、6-巯基嘌呤、6-氨基嘌呤盐酸盐、甘氨硫嘌呤、硫鸟嘌呤(thioguanine，6-TG)、硫乌嘌呤、溶癌呤、硫酸肼、卫康醇、亚丝醌、芬可洛宁、异优散酮、抑素、氯屈磷酸、氯屈磷酸二钠、环亮氨酸、地查枸林、甲黄酸地查枸林、白瑞夸尔、奥昔嘌醇、澳马利特、溴巴酸(钠)、百利德定、溴脲苷、氟脲己胺、叶酸、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，10-乙基去氮氨蝶呤(氨基扑发宁)、氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、5，10-双去氮四氢叶酸、甲满蝶呤、丁巯嘌呤、丁克他酰胺、胱氮杂乌苷、卡莫氟(Carmofur)、替加氟(Tegafur，喃氟啶、FT-207)、尿嘧啶替加氟、戊稀吲哚、硫若星、优福定(Tegafur-Uracil，UFT)、甲氧檗因、甲酰溶肉瘤素、氨(基)蝶呤(aminopterin)、氨蝶呤钠(Aminopterin Sodium)、8-氮鸟嘌呤(8-azaguanine)、二甲胺腺苷、(硝基)咪唑硫嘌呤(azathioprine)、尿嘧啶、巯甲脲嘧啶、重氮丝氨酸(azaserine)、雷替曲塞(Raltitrexed)、盐酸洛拉曲克、槐定碱、甲酰四氢叶酸、甲基四氢高叶酸、唑来磷酸、雷替曲占、替莫唑胺、比卡鲁胺、门冬酰胺酶(L-Asparaginase，左旋门冬酰胺)、左亚叶酸钙、亚叶酸钙(Calcium Levofolinate、甲酰四氢叶酸钙)、坤来斯巴、三嗪苯酰胺、曲麦克特、曲马多、氯巴比酸、5-重氮脲嘧啶、吡拉西坦、托泊替康、盐酸拓扑替康、ZD-9331、BHAC，SM108、阿糖胞苷(cytosine arabinoside、Cytarabine(Ara-C))、环胞苷(cyclotidine，Cyclocytidine]、羟基脲(Hydroxycarbamide，hydroxyurea)、羟基胍、5-氟尿嘧啶核苷、5-氟尿嘧啶脱氧核苷又称氟脲嘧啶脱氧核苷(floxuridine)、甘油柑碱、阿垒可散、HCFU、5’DFUR、TK-177、异恶唑醋酸、氨格鲁米特(乙苯胺哌啶酮，氨基导眠能，氨格鲁米特)、氨萘非特、氯胞苷、阿他美坦、氮杂胞苷(Azacitidine，5-氮杂胞苷，阿托胞苷，氮胞苷)、抗瘤氨酸(异芳芥，异位溶肉瘤素)、脱氧氮杂胞苷、右雷佐生(Dexrazoxane)、克雷斯托、克尼斯他酸、克拉利平、克拉利宾、加洛他滨(Galocitabine)、吉西他滨(Gemcitabine)、伊巴他滨(Ibacitabine)、依诺他滨(Enocitabine)、安西他滨(Ancitabine)、地西他滨(Decitabine)、氟西他滨(Flurocitabine)、卡培他滨(Capecitabine)、依诺他滨、咪唑他滨、克兰非鲁、卡拉酰胺、卡唑酰胺、卡巴萘醌、偶氮苯溴丙胺、姜黄素、姜黄素二酮、酮曲沙、三甲曲沙、斯泼古宁、去氧斯泼古宁、萘脲磷酸胺、氯化地特卡里、磷酸氟达那苷、氟苄噻酮、藤黄酸、戈舍瑞林、氮枸岭、海尼白瑞宁、肌苷二醛、氯苯氨啶、二溴甘露醇(Dibromomannitol，Mitobronitol)、二溴卫矛醇(Mitolactol)、柯替波斯地、益若蓝精、多潘(Chlorethylaminouracil，Dopan)、美洛格瑞、丙米腙、迷托醌、米托坦、法扎拉滨(Fazarabine)、氟达拉滨(fludarabine)、克拉屈滨(cladribine)，戊糖苷(pentostatin)、苯来宁、苯来美特、磷嘧阿泽胺、匹毛尼唑、聚烯瑞尼酸、蝶酰天冬氨酸、蝶酰三谷氨酸、嘌米舌泊、利波腺苷、双曲秦、裂裥多糖、溴茴丙烯酸钠、氨偶氮苄、曲丁磺酯、三乙密胺、三亚胺醌、曲西瑞宾、磷酸曲西瑞宾、雷藤素甲、曲普瑞林、九布洛唑、优福定、维他命B-17、威麦宁、z-氮杂腺苷、扎西胞苷、依匹哌啶[Epipropidine]、阿莫诺期、阿多来新(Adozelesin)、阿克罗宁(Acronine)、阿拉诺新(Alanosine)、阿美蒽醌(Ametantrone)、阿那曲唑、阿那西戎、阿那昔酮(Anaxirone)、阿斯吲醒、阿西维辛(Acivicin)、阿替韦啶[Atevirdine]、艾多昔芬(idoxifene)、癌可萘、昂究吉宁、个鲁达卜辛、抗瘤酮、抗瘤酮A-10、阿沙芳、芦笋精、芥吲酸、白瑞夸尔(钠)、(盐酸)必桑郡、格拉司琼、托烷司琼、氮烯咪胺、恩丹西酮、胸腺素、曲马多、甲磺酸伊马替尼、双氯芬酸、沙利度胺、托氟杀星、托瑞米芬、安溴索、高乌甲素、耐普等因、胸腺肽、氟他胺、乙亚胺、胺苯、氧化新喹、N-甲基甲酰胺、牢可达唑、蒽甲硫脲、奥昔舒仑、氧化石蒜碱、泊芬撒尔、泊泽尼普定、戊必罗尔、螺氯丙醇、原白头翁素、佳代胞、雷替尼卜定、生索拉德、素道霉素、茄软酯碱、亚胺醌、斯替苯嘧啶、泰莫佐罗、台多西隆、硫奥里发新、硝氨丫啶或安丫啶。

在上述抗代谢药物中以6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、阿托胞苷、右雷佐生、克拉屈滨或戊糖苷为优选。

本发明抗实体肿瘤药物组合物中的拓扑酶抑制剂通过与DNA结合而抑制RNA合成，从而用于治疗各种癌症，其增效剂用于治疗各种癌症外，还可有效的降低或抑制肿瘤细胞内的DNA修复功能，进而增加肿瘤细胞对拓扑酶抑制剂的敏感性。

拓扑酶抑制剂增效剂在组合物中所占的重量百分比因具体情况而定，一般而言，可从0.01％-80％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳。拓扑酶抑制剂与拓扑酶抑制剂增效剂的重量比为1-9∶1到1∶1-9。

本发明的药用辅料可经酶、酸碱或组织液水解或降解。所述药用辅料包括下列之一或其组合：

(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用于实现针剂和缓释剂等药物剂型的合适的添加剂及赋型剂。

上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于，聚酐类、聚羟基酸、聚酯(polyesters)、聚酰胺(polyamides)、多肽(polypeptides)、聚交酯(polylactides)如聚乳酸(polylactic acid)、聚交酯与乙交酯共聚物(如乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA))、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、对羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸(sebacic acid)、脂质体、聚乙二醇(polyglycolide)(羟基乙酸和乳酸的多聚体)、羧酸类(carboxylic acids)，脂肪酸(farty acids)，磷脂(phospholipids)，核酸(nucleic acids)、多聚氨基酸(polyamino acids)、氨基酸如苯丙氨酸(phenylalanine)、酪氨酸(tyrosine)、异亮(isoleucine)、多核苷酸(polynucleotides)；天然的多聚物如，但不限于，蛋白质及多糖(polysaccharides)，包括透明质酸(hyaluronic acid)、硫酸软骨素(chondroitin sulfate)、胶原蛋白、明胶、白蛋白等。其中，优选的多聚物为聚交酯、聚乙二醇或聚交酯与乙交酯共聚物(如乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA))。

上述聚酐类可选用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐将解较慢，熔点高，有机溶剂中溶解度低，然而，芳香聚酐与脂肪族聚酐的共聚物却较为理想(美国专利4757128)。其中的代表物是聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的共聚物)，而对羧苯基丙烷为芳香聚酐，葵二酸则是一个芳香二酸与一个脂肪二酸的共聚物。可选用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美国专利中已有详细描述(US 4857311；4888176；4789724)。

上述聚羟基酸可选用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA)。以上聚羟基酸可单选或多选，当单选时，聚乳酸(PLA)的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000为优选，以10,000-30000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000为优选，以10,000-20000为最优选；乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA)的分子量可为，但不限于，1000-100,000，但以10,000-50000为优选；以10,000-20000为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为5000到10000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到20000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为5000到10000的聚乳酸与葵二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与葵二酸混合。当PLA和PGA混合时，其含量重量百分比分别为0.1-99.9％和99.9-0.1％。组合物可通过直接扩散和/或降解的方式将有效成分释放出来。以上分子量峰值范围为GPC测得。

上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于：聚乙稀丙烯(polyvinyl propylene)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)、有机硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(polyacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)、硅酮(silicone)及聚磷腈(polyphosphazenes)等。组合物可通过直接扩散的方式将有效成分释放出来。

为调节药物释放速度或改变本发明抗实体肿瘤药物组合物的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖和盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲壳素等，其中盐可为但不限于，钾盐或钠盐等。

本发明抗实体肿瘤药物组合物所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、PLA与PLGA的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。

药用辅料在《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了一些药用辅料。包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻止剂。以上药用辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本发明抗实体肿瘤组合物可选用的支持物可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，并不完全根据其分类或定义来限制组合物的技术特征。

抗实体肿瘤药物组合物的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散或经多聚物降解的方式或如此两种方式将有效成分释放。除此之外，抗实体肿瘤组合物的有效成分也可均匀地包装于脂质体中，或以现有技术方法制成微球。

本发明的特点在于所用的药用辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它药用辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻止剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。

药用辅料还可为流质，如，但不限于芝麻油、混悬液、蒸馏水、生理冲液、以及半固态物质，如(但不限于)果冻、糊剂、软膏等，上述药用辅料适用于含或不含添加剂的组合物。

本发明抗实体肿瘤药物组合物可制成多种剂型。如，但不限于，针剂、浑悬液、软膏、胶囊、缓释剂、植入剂、植入缓释剂等；呈各种形状，如，但不限于，颗粒样、片状、球形、块状、针状、棒状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放剂或植入剂为主。上述剂型和形状适用于含或不含添加剂的组合物。

本发明的最佳剂型为生物可容性、可降解吸收的植入缓释剂，可因不同临床需要而制成各种形状。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法：如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，乾燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。其中溶解法可用于微球的制造，抗癌药物组合物也可包装脂质体中。

由于本发明抗实体肿瘤药物组合物可使常规化疗、免疫治疗、高热治疗、光化学治疗、电疗、生物治疗、激素治疗、磁疗、超声治疗、放疗及基因治疗等方法的作用效果加强。因此在局部缓慢释放的同时可与上述非手术疗法合用，从而使其抗癌效果进一步加强。

给药途径

本发明抗实体肿瘤药物组合物可经各种途径给药，如经脉、动脉、皮下、肌肉、皮内、腔内、瘤内、瘤周等。给药途径取决于多种因素，为于肿瘤所在部位获有效浓度，药物可经其它多种途径给予，如选择性地动脉灌注，腔内灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管内给药。在多种途径中，以局部给药，如以选择性动脉、瘤内、瘤周注射或放置为主，以瘤内、瘤周或瘤腔缓慢释放的形式为优选，如可选用可种缓释泵、缓释胶囊、缓释剂、植入剂或缓释植入剂。以动脉途径为佳，肿瘤体内直接放置为最佳。

给药剂量

抗癌药物的用量取决于很多因素，如，但不限于，肿瘤体积、病人体重、给药方式、病情进展情况及治疗反应。一般而言，拓扑酶抑制剂增效剂可为0.01-200毫克/公斤体重，以1-100毫克/公斤体重为理想，以5-80毫克/公斤体重为最理想，拓扑酶抑制剂可为0.01-100毫克/公斤体重，以1-180毫克/公斤体重为理想，以5-50毫克/公斤体重为最理想。

本发明抗实体肿瘤药物组合物可以用于制备治疗人、宠物及动物的各种实体肿瘤的药物，包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。

本发明抗实体肿瘤药物组合物中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。以上药用成分可单选或多选，可加入到含或不含添加剂的组合物，其含量因具体需要而定。

将上述有效成分包装于药用辅料中，然后局部应用。该组合物可经各种途径给药，以局部给药，如选择性动脉注射和直接瘤体内注射或放置为佳，其中又以局部缓慢释放为最佳。当局部应用时，本发明抗实体肿瘤组合物可直接置于原发或转移的实体肿瘤周围或瘤体内，也可直接置于原发或转移的实体肿瘤全部或部分切除后所形成的腔内。

本发明抗实体肿瘤药物组合物主要成份以生物可容性物质为支持物，故不引起异物反应。支持物体内放置后可降解吸收，故不再手术取出。因在肿瘤局部释放所含药物，从而选择性地提高并延长局部药物浓度，同时可降低由常规途径给药所造成的全身毒性反应。

本发明抗实体肿瘤药物组合物制备技术的特点在于将拓扑酶抑制剂和/或其增效剂包装于药用辅料中，按照比例将有效成份和药用辅料溶解，待充分混匀之后干燥。待干燥后立即成形并消毒分装。

以上拓扑酶抑制和/或其增效剂局部放置，不仅能够克服全身给药带来的毒性反应，而且解决了肿瘤局部药物浓度过低以及细胞对药物的敏感性问题。

通过如下试验和实施例对本发明抗实体肿瘤组合物的技术方作进一步的描述：

        试验一、拓扑酶抑制和/或其增效剂的体外抑瘤作用。

所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将以下拓扑酶抑制和/或其增效剂按10ug/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤生长抑制效果见表1所示。

                                     表1

瘤细胞	(A)	(B)	(C)	(D)	(E)	(A)+(B)	(A)+(C)	(A)+(D)	(A)+(E)
										CNS	58％	65％	68％	64％	60％	90％	92％	81％	90％
C6	52％	64％	60％	64％	63％	96％	94％	86％	92％
										SA	58％	60％	56％	60％	62％	86％	85％	86％	86％
BC	54％	64％	54％	54％	54％	94％	94％	84％	94％
										BA	54％	62％	62％	52％	52％	98％	96％	98％	98％
LH	50％	58％	62％	68％	66％	90％	90％	94％	92％
										PAT	64％	54％	64％	66％	69％	94％	94％	94％	94％

注：(A)：喜树硷，拓扑酶抑制；(B)：紫杉醇，(C)：多烯紫杉醇，(D)：阿霉素，(E)：5-氟尿嘧啶。(B)-(E)均为拓扑酶抑制增效剂，对拓扑酶抑制均有明显增效作用(P＜0.05)。

          试验二、拓扑酶抑制和/或其增效剂的体外抑瘤作用。

所用的肿瘤细胞同试验一。将以下拓扑酶抑制和/其增效剂按10ug/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤生长抑制效果见表2所示。

                                   表2

瘤细胞	(A)	(B)	(C)	(D)	(E)	(A)+(B)	(A)+(C)	(A)+(D)	(A)+(E)
										CNS	68％	64％	66％	64％	60％	90％	92％	80％	94％
C6	62％	64％	60％	64％	63％	96％	94％	86％	92％
										SA	58％	60％	56％	60％	62％	86％	85％	86％	86％
BC	54％	64％	54％	54％	54％	94％	94％	84％	94％
										BA	54％	62％	62％	52％	52％	98％	96％	98％	98％
LH	60％	58％	62％	68％	66％	90％	90％	94％	92％
										PAT	54％	56％	66％	66％	69％	94％	92％	94％	92％

注：(A)：拓扑替康，拓扑酶抑制；(B)：米托蒽醌，(C)：丝裂霉素C，(D)：表阿霉素，(E)：培美曲塞。(B)-(E)均为拓扑酶抑制增效剂，对拓扑酶抑制均有明显增效作用(P＜0.05)。

          试验三、拓扑酶抑制和/或其增效剂的体外抑瘤作用。

所用的肿瘤细胞同试验一。将以下拓扑酶抑制和/或其增效剂按10ug/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤生长抑制效果见表3所示。

                                   表3

瘤细胞	(A)	(B)	(C)	(D)	(E)	(A)+(B)	(A)+(C)	(A)+(D)	(A)+(E)
										CNS	68％	64％	66％	64％	60％	90％	92％	80％	94％
C6	62％	64％	60％	64％	63％	96％	94％	86％	92％
										SA	58％	60％	56％	60％	62％	86％	85％	86％	86％
BC	54％	64％	54％	54％	54％	94％	94％	84％	94％
										BA	54％	62％	62％	52％	52％	98％	96％	98％	98％
LH	60％	58％	62％	68％	66％	90％	90％	94％	92％
										PAT	54％	56％	66％	66％	69％	94％	92％	94％	92％

注：(A)：依力替康，拓扑酶抑制；(B)：博来霉素，(C)：6-巯基嘌呤，(D)：鲁米曲塞，(E)：甲氨蝶呤。(B)-(E)均为拓扑酶抑制增效剂，对拓扑酶抑制均有明显增效作用(P＜0.05)。

上述实验结果表明，拓扑酶抑制增效剂对拓扑酶抑制均有明显增效作用。进一步试验表明，本发明所列的其它拓扑酶抑制剂增效剂，如，卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、吉西他滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生等对羟基喜树硷、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、罗多比星、流柔比星、佐柔比星、N-三氟毒素-14-戊酸盐、伊达比星等拓扑酶抑制均有明显增效作用。虽为本发明的意外发现，但具有普遍意义。

          试验四、拓扑酶抑制剂及其增效剂的体内抑瘤作用。

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表4)。第一组为对照，第2到10组为治疗组。拓扑酶抑制剂及其增效剂的剂量均为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表4)。

                          表4

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				1(6)	对照	62.5±12cm3
2(6)	依托泊甙	46±11cm3	＜0.05
				3(6)	甲氨蝶呤	41±8cm3	＜0.01
4(6)	紫杉醇	34±6cm3	＜0.01
				5(6)	多烯紫杉醇	38±6.4cm3	＜0.01
6(6)	5-氟尿嘧啶	36±6.8cm3	＜0.01
				7(6)	依托泊甙+甲氨蝶呤	20±4.6cm3	＜0.001
8(6)	依托泊甙+紫杉醇	14±2.6cm3	＜0.001
				9(6)	依托泊甙+多烯紫杉醇	12±3.6cm3	＜0.001
10(6)	依托泊甙+5-氟尿嘧啶	16±2.4cm3	＜0.001

注：以上拓扑酶抑制剂增效剂对拓扑酶抑制剂均有明显增效作用(P＜0.001)。

          试验五、拓扑酶抑制剂增效剂及拓扑酶抑制剂的体内抑瘤作用。

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为10组(见表5)，第一组为对照，第2到10组为治疗组。拓扑酶抑制剂增效剂及拓扑酶抑制剂的剂量均为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表5)。

                         表5

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				1(6)	对照	65±12cm3
2(6)	替尼泊甙	42±10cm3	＜0.05
				3(6)	培美曲塞	43±8.4cm3	＜0.01
4(6)	鲁米曲塞	36±6.2cm3	＜0.01
				5(6)	卡莫氟	40±6.46cm3	＜0.01
6(6)	替加氟	34±6.8cm3	＜0.01
				7(6)	替尼泊甙+培美曲塞	26±4.8cm3	＜0.001
8(6)	替尼泊甙+鲁米曲塞	20±3.8cm3	＜0.001
				9(6)	替尼泊甙+卡莫氟	16±4.4cm3	＜0.001
10(6)	替尼泊甙+替加氟	14±2.2cm3	＜0.001

以上拓扑酶抑制剂增效剂对拓扑酶抑制剂均有明显增效作用(P＜0.001)。

          试验六、拓扑酶抑制剂增效剂及拓扑酶抑制剂的体内抑瘤作用。

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为10组(见表6)，第一组为对照，第2到10组为治疗组。拓扑酶抑制剂增效剂及拓扑酶抑制剂的剂量均为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表6)。

                        表6

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				1(6)	对照	66.5±13cm3
2(6)	羟基喜树硷	42±8cm3	＜0.05
				3(6)	阿糖胞苷	45±8cm3	＜0.01
4(6)	吉西他滨	38±6cm3	＜0.01
				5(6)	雷替曲占	42±6.4cm3	＜0.01
6(6)	雷替曲塞	40±6.8cm3	＜0.01
				7(6)	羟基喜树硷+阿糖胞苷	26±4.6cm3	＜0.001
8(6)	羟基喜树硷+吉西他滨	20±3.6cm3	＜0.001
				9(6)	羟基喜树硷+雷替曲占	18±4.6cm3	＜0.001
10(6)	羟基喜树硷+雷替曲塞	20±2.6cm3	＜0.001

以上拓扑酶抑制剂增效剂对拓扑酶抑制剂均有明显增效作用(P＜0.001)。

          试验七、拓扑酶抑制剂增效剂及拓扑酶抑制剂的体内抑瘤作用。

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为10组(见表7)。第一组为对照，第2到10组为治疗组。拓扑酶抑制剂增效剂及拓扑酶抑制剂的剂量均为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表7)。

                         表7

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				1(6)	对照	66.5±13cm3
2(6)	伊达比星	42±11cm3	＜0.05
				3(6)	阿霉素	42±6cm3	＜0.01
4(6)	道诺霉素	48±86cm3	＜0.01
				5(6)	阿柔比星	40±6.4cm3	＜0.01
6(6)	表柔比星	42±6.8cm3	＜0.01
				7(6)	伊达比星+阿霉素	20±3.2cm3	＜0.001
8(6)	伊达比星+表柔比星	23±3.8cm3	＜0.001
				9(6)	伊达比星+阿柔比星	18±4.4cm3	＜0.001
10(6)	伊达比星+道诺霉素	20±2.2cm3	＜0.001

以上拓扑酶抑制剂增效剂对拓扑酶抑制剂均有明显增效作用(P＜0.001)。

          试验八、拓扑酶抑制剂增效剂及拓扑酶抑制剂的体内抑瘤作用。

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表8)。第一组为对照，第2到10组为治疗组。拓扑酶抑制剂增效剂及拓扑酶抑制剂的剂量均为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表8)。

                         表8

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				1(6)	对照	62.5±12cm3
2(6)	艾柔比星	46±10cm3	＜0.05
				3(6)	米托蒽醌	41±8cm3	＜0.01
4(6)	丝裂霉素C	34±6cm3	＜0.01
				5(6)	奥柔比星	38±6.4cm3	＜0.01
6(6)	吡柔比星	36±6.8cm3	＜0.01
				7(6)	艾柔比星+米托蒽醌	20±4.6cm3	＜0.001
8(6)	艾柔比星+丝裂霉素C	14±3.6cm3	＜0.001
				9(6)	艾柔比星+奥柔比星	12±4.6cm3	＜0.001
10(6)	艾柔比星+吡柔比星	14±2.6cm3	＜0.001

以上拓扑酶抑制剂增效剂对拓扑酶抑制剂均有明显增效作用(P＜0.001)。

总之，本发明中的拓扑酶抑制剂增效剂对拓扑酶抑制剂均有明显增效作用。因此，本发明所述的抗实体肿瘤药物组合物的有效成分为任意一种(或多种)拓扑酶抑制剂增效剂和任意一种(或多种)拓扑酶抑制剂增效剂的联合或单独包装。含有以上有效成分的抗实体肿瘤药物组合物可制成任意剂型或形状，但以缓慢释放剂(或植入剂)型为优选。

本发明抗实体肿瘤药物组合物的制备方法如下：

1.重的药用辅料放入容器中，加有机溶剂溶解均匀，有机溶剂的量不严格限定，以充分溶解为宜。

2.述重量百分比加入称重之抗癌有效成份重新摇匀。

3.除有机溶剂。真空干燥或低温干燥法均可。

4.干燥后的固体组合物根据需要制成各种形状。

5.分装后射线灭菌(射线剂量因体积而异)备用。也可用其它方法灭菌。

(四)具体实施方式

实施例1.

将80mg分子量为10000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg替尼泊甙和10mg丝裂霉素C，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含10％替尼泊甙和10％丝裂霉素C的抗实体肿瘤药物组合物。均为重量百分比。该抗实体肿瘤药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。

实施例2.

如实施例1所述，所不同的是所含抗癌有效成分为：

(A)1-50％的亚甲二氧基喜树硷、(RS)-亚甲二氧基喜树硷、(S)-亚甲二氧基喜树硷甘氨酸酯、9-氨基-(S)-亚甲二氧基喜树硷甘氨酸酯、勒托替康、拓扑替康、依立替康、9-硝基喜树硷、羟基喜树硷、7-乙基-10-羟基-喜树硷、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜树硷、10-羟基-喜树硷、同型喜树硷、喜树硷、N-[2-(二甲基氨基)乙基)丫啶-4-羧酰胺、鬼臼霉素、依托泊甙、替尼泊甙、鬼臼噻吩甙、鬼臼酸、鬼臼毒素、三羟基异黄酮、氨柔比星、道诺红菌素、柔红霉素、4-去甲氧道诺红菌素、地托比星、表阿霉素、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素、依索比星、卡柔比星、伊达比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、N-三氟毒素-14-戊酸盐、2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基]-丙酸、佐柔比星、N-(2-氯乙烷)-N-亚硝基脲基柔红霉素、(+)-1，2-双(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷、间-2，3-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷、双二氧代哌嗪、苏拉明、脱氧鸟苷、石胆酸或叠氮化钠与1-50％的紫杉醇、多西他赛、2’-羟基紫杉酚、10-去乙酰浆果赤霉素III、14β-羟基-10-去乙酰浆果赤霉素III、9-二羟-13-浆果赤霉素III、10-去乙酰紫杉酚、7-表-紫杉酚、浆果赤霉素、浆果赤霉素III或浆果赤霉素V的组合；或

(B)1-50％的亚甲二氧基喜树硷、(RS)-亚甲二氧基喜树硷、(S)-亚甲二氧基喜树硷甘氨酸酯、9-氨基-(S)-亚甲二氧基喜树硷甘氨酸酯、勒托替康、拓扑替康、依立替康、9-硝基喜树硷、羟基喜树硷、7-乙基-10-羟基-喜树硷、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜树硷、10-羟基-喜树硷、同型喜树硷、喜树硷、N-[2-(二甲基氨基)乙基)丫啶-4-羧酰胺、鬼臼霉素、依托泊甙、替尼泊甙、鬼臼噻吩甙、鬼臼酸、鬼臼毒素、三羟基异黄酮、氨柔比星、道诺红菌素、柔红霉素、4-去甲氧道诺红菌素、地托比星、表阿霉素、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素、依索比星、卡柔比星、伊达比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、N-三氟毒素-14-戊酸盐、2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基]-丙酸、佐柔比星、N-(2-氯乙烷)-N-亚硝基脲基柔红霉素、(+)-1，2-双(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷、间-2，3-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷、双二氧代哌嗪、苏拉明、脱氧鸟苷、石胆酸或叠氮化钠与与1-50％的博来霉素、道诺霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、奥柔比星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的组合；或

(C)1-50％的亚甲二氧基喜树硷、(RS)-亚甲二氧基喜树硷、(S)-亚甲二氧基喜树硷甘氨酸酯、9-氨基-(S)-亚甲二氧基喜树硷甘氨酸酯、勒托替康、拓扑替康、依立替康、9-硝基喜树硷、羟基喜树硷、7-乙基-10-羟基-喜树硷、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜树硷、10-羟基-喜树硷、同型喜树硷、喜树硷、N-[2-(二甲基氨基)乙基)丫啶-4-羧酰胺、鬼臼霉素、依托泊甙、替尼泊甙、鬼臼噻吩甙、鬼臼酸、鬼臼毒素、三羟基异黄酮、氨柔比星、道诺红菌素、柔红霉素、4-去甲氧道诺红菌素、地托比星、表阿霉素、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素、依索比星、卡柔比星、伊达比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、N-三氟毒素-14-戊酸盐、2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基]-丙酸、佐柔比星、N-(2-氯乙烷)-N-亚硝基脲基柔红霉素、(+)-1，2-双(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷、间-2，3-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷、双二氧代哌嗪、苏拉明、脱氧鸟苷、石胆酸或叠氮化钠与与1-50％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、阿托胞苷、右雷佐生、克拉屈滨和戊糖苷的组合。以上均为重量百分比。

实施例3.

将80mg分子量为20000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg拓扑替康和10mg阿霉素，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含10％拓扑替康和10％阿霉素的抗实体肿瘤药物组合物。均为重量百分比。该抗实体肿瘤药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。

实施例4.

如实施例3所述，所不同的是所含抗癌有效成分为：

(a)5-30％的喜树硷、羟基喜树硷、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、罗多比星、流柔比星、佐柔比星、N-三氟毒素-14-戊酸盐或伊达比星与5-30％的紫杉醇、多西他赛、2’-羟基紫杉酚、10-去乙酰浆果赤霉素III、14β-羟基-10-去乙酰浆果赤霉素III、9-二羟基-13-浆果赤霉素III、10-去乙酰紫杉酚、7-表-紫杉酚、浆果赤霉素、浆果赤霉素III或浆果赤霉素V的组合；或

(b)5-30％的喜树硷、羟基喜树硷、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、罗多比星、流柔比星、佐柔比星、N-三氟毒素-14-戊酸盐或伊达比星与5-30％的博来霉素、道诺霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、奥柔比星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的组合；或

(c)5-30％的喜树硷、羟基喜树硷、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、罗多比星、流柔比星、佐柔比星、N-三氟毒素-14-戊酸盐或伊达比星与5-30％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、阿托胞苷、右雷佐生、克拉屈滨和戊糖苷的组合。以上均为重量百分比。

实施例5.

将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg喜树硷和10mg表柔比星，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含10％喜树硷和10％表柔比星的抗实体肿瘤药物组合物。均为重量百分比。该抗实体肿瘤药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。

实施例6.

如实施例5所述，所不同的是所含抗癌有效成分为，均为重量百分比：

(a)5-30％的喜树硷、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙或伊达比星与5-30％的紫杉醇、多西他赛或2’-羟基紫杉酚的组合；或

(b)5-30％的喜树硷、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙或伊达比星与5-30％的博来霉素、道诺霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、奥柔比星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的组合；或

(c)5-30％的喜树硷、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙或伊达比星与5-30％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、阿托胞苷、右雷佐生或克拉屈滨的组合。

实施例7.

将80mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入10毫克依力替康和10mg米托蒽醌，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含10％依力替康和10％米托蒽醌抗实体肿瘤药物组合物。均为重量百分比。该抗实体肿瘤药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。

实施例8.

如实施例7所述，所不同的是所含抗癌有效成分为：

(a)5-30％的喜树硷、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙或伊达比星与5-30％的紫杉醇、多西他赛或2’-羟基紫杉酚的组合；或

(b)5-30％的喜树硷、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙或伊达比星与5-30％的博来霉素、道诺霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、奥柔比星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的组合；或

(c)5-30％的喜树硷、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙或伊达比星与5-30％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、阿托胞苷、右雷佐生或克拉屈滨的组合。以上均为重量百分比。

实施例9.

如实施例1、3、5或7所述，所不同的是所用药用辅料分别为下列之一或其组合：

a)分子量为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；

b)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)；

c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；

d)对羧苯基丙烷与葵二酸的共聚物(聚苯丙生)，对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；

e)木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白。

实施例10.

如实施例1、3、5或7所述，所不同的是抗癌有效成分为下列之一：

(a)10％的依托泊甙与10％的5-氟尿嘧啶的组合；

(b)10％的依托泊甙与10％的甲氨蝶呤的组合；

(c)10％的依托泊甙与10％的吉西他滨的组合；

(d)10％的依托泊甙与10％的培美曲塞的组合；

(e)10％的依托泊甙与10％的阿霉素的组合；

(f)10％的依托泊甙与10％的表柔比星的组合；

(g)10％的依托泊甙与10％的吡柔比星的组合；

(h)10％的依托泊甙与10％的丝裂霉素C的组合；

(i)10％的依托泊甙与10％的米托蒽醌的组合；

(j)10％的依托泊甙与10％的紫杉醇的组合；

(k)10％的顺铂与10％的多西他赛的组合；

(l)10％的依托泊甙与10％的2’-羟基紫杉醇的组合。

以上为重量百分比。

实施例11.比较抗实体肿瘤组合物体内外释放特性

取实施例10中的抗实体肿瘤组合物，放在室温生理盐水中浸泡，测不同时间药物释放量，计算体外累计释放百分数(％)。放于小白鼠皮下，定时取出测药物含量，根据剩余药物量，计算体内累计释放百分数(％)。结果表明，所试不同药物体外释放无明显差异，第一天释放20％左右，第14天释放85-90％。所试不同药物体内释放也无明显差异，第一天释放10％左右，第28天释放98％以上。但体内外释放却有明显差异，体外释放较体内释放为快。在体内可维持一个月。

Claims (10)

1.一种抗实体肿瘤药物组合物，包括抗癌有效成分和药用辅料，其特征在于抗癌有效成分为拓扑酶抑制剂和拓扑酶抑制剂增效剂，其中，拓扑酶抑制剂增效剂主要包括紫杉醇类抗癌药物、抗肿瘤抗生素或抗代谢类药物之一或组合。

2.根据权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于所述的拓扑酶抑制剂选自下列之一或组合：喜树硷、喜树硷的衍生物、勒托替康、拓扑替康或依力替康，其中喜树硷的衍生物包括：

亚甲二氧基喜树硷、(RS)-亚甲二氧基喜树硷、(S)-亚甲二氧基喜树硷甘氨酸酯、9-氨基-(S)-亚甲二氧基喜树硷甘氨酸酯、9-硝基喜树硷、羟基喜树硷、7-乙基-10-羟基-喜树硷、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜树硷、10-羟基-喜树硷、同型喜树硷、喜树硷、N-[2-(二甲基氨基)乙基)丫啶-4-羧酰胺、鬼臼霉素、依托泊甙、替尼泊甙、鬼臼噻吩甙、鬼臼酸、鬼臼毒素、三羟基异黄酮、氨柔比星、道诺红菌素、柔红霉素、4-去甲氧道诺红菌素、地托比星、表阿霉素、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素、依索比星、卡柔比星、伊达比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、N-三氟毒素-14-戊酸盐、2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基]-丙酸、佐柔比星、N-(2-氯乙烷)-N-亚硝基脲基柔红霉素、(+)-1，2-双(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷、间-2，3-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷、双二氧代哌嗪、苏拉明、脱氧鸟苷、石胆酸或叠氮化钠。

3.根据权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于所述的紫杉醇类抗癌药物选自下列之一或组合：紫杉醇、多西他赛、2’-羟基紫杉酚、10-去乙酰浆果赤霉素III、14β-羟基-10-去乙酰浆果赤霉素III、9-二羟-13-浆果赤霉素III、10-去乙酰紫杉酚、7-表-紫杉酚、浆果赤霉素、浆果赤霉素III或浆果赤霉素V。

4.根据权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于所述的抗肿瘤抗生素选自下列之一或组合：博来霉素、道诺霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、奥柔比星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星。

5.根据权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于所述的抗代谢类药物选自下列之一或组合：6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、阿托胞苷、右雷佐生、克拉屈滨或戊糖苷。

6.根据权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于该抗癌组合物的有效成分为：

(a)5-30％的喜树硷、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙或伊达比星与5-30％的紫杉醇、多西他赛或2’-羟基紫杉酚的组合；或

(b)5-30％的喜树硷、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙或伊达比星与5-30％的博来霉素、道诺霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、奥柔比星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的组合；或

(c)5-30％的喜树硷、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙或伊达比星与5-30％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、阿托胞苷、右雷佐生或克拉屈滨的组合；

以上均为重量百分比。

7.根据权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于，所述的药用辅料选自生物可容性高分子多聚物及其混合物或共聚物；生物可容性高分子多聚物选自聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、对羧苯基丙烷与葵二酸共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物，以及上述多聚物或共聚物的混合物中的一种。

8.根据权利要求7所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于药用辅料选自下列之一或其组合：

a)分子量为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乳酸；

b)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；

c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；  或

d)对羧苯基丙烷与葵二酸的共聚物，对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；

e)木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白。

9.根据权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于该抗癌组合物主要为混悬液、缓释剂、植入剂或植入缓释剂。

10.权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物的应用，用于制备治疗起源于人及动物大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠或直肠的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤的药物。