CN1846670A - 一种抗癌植入剂 - Google Patents

Abstract

一种抗癌植入剂，其特点是将抗癌有效成分包于药用辅料中制成缓释植入剂或缓释注射剂。抗癌有效成分为抗代谢类抗癌药物与其增效剂的组合。增效剂选自氮芥类药物和/或抗有丝分裂药物和/或植物生物碱。药用辅料选自聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、FAD：葵二酸(SA)共聚物和/或聚苯丙生等；缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成，溶媒分为普通溶媒和含有助悬剂的特殊溶媒。助悬剂选自羧甲基纤维素钠、甘露醇等，用于将抗癌有效成分或包含抗癌有效成分的缓释颗粒或微球悬浮，利于注射。肿瘤局部放置或注射该缓释剂不仅能够降低药物的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。

Description

一种抗癌植入剂

(一)技术领域

本发明涉及一种抗癌植入剂，属于药物技术领域。

(二)背景技术

癌症的治疗主要包括手术、放疗及化疗等方法。其中手术治疗不仅不能清除散在的瘤细胞，因此常复发或导致肿瘤细胞因手术刺激而扩散转移；放疗和传统的化疗不具选择性，难于肿瘤局部形成有效药物浓度或治疗剂量，效果差，毒性大，单纯提高药物或放射剂量又受到全身毒性反应的限制。参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998Oct；69(2)：76-82)。

抗肿瘤药物局部放置能够较好地克服以上缺陷，不仅能够明显提高肿瘤局部的药物浓度，而且可以显著降低全身毒性反应。大量体内外试验已显示出对实体肿瘤的治疗效果，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998Oct；69(2)：76-82)和孔庆忠等“瘤内放置顺铂治愈大鼠原发脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》64期268-273页，1997年(Kong Q et al.，JSurg Oncol.1997Oct；64：268-273)。还可参见参见中国专利ZL00111093.4；ZL96115937.5；中国专利申请001111264，001111272及美国发明专利6,376,525B1；5,651,986；5,626,862(专利号)。

然而，实体肿瘤由肿瘤细胞和肿瘤间质组成，其中肿瘤间质中的血管不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散，参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页，2000年(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503)。不仅如此，肿瘤间质中的血管对常规化疗药物并不敏感，常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。

除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外侵润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页，2004年(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)：484-93)。

因此，研制一种有效的抗癌药物或治疗方法便成为当前的一项重要课题。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种抗癌植入剂，更具体而言，是抗实体肿瘤药物组合物。除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性，因而能够更好的治疗肿瘤，减少复发。

本发明抗癌植入剂包括抗癌有效成分和药用辅料，抗癌有效成分为抗代谢类抗癌药物与其增效剂的组合，其中抗代谢类抗癌药物增效剂选自氮芥类药物、抗有丝分裂药物和/或植物生物碱中的一种或其组合。

抗代谢类药物选自下列之一或组合：包括，培美曲塞(Alimta)、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷(Doxifloridine，氟铁龙)、5-脱氧氟尿苷、氟脲苷(fluridine)、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶(Fluoracil，Fluracil)、丁基氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶(Fluorouracil，5-FU)、双喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巯嘌呤钠、巯嘌呤(Mercaptopurine，乐疾宁、6-MP)、巯咪嘌呤、6-巯基嘌呤、6-氨基嘌呤盐酸盐、甘氨硫嘌呤、硫鸟嘌呤(thioguanine，6-TG)、硫乌嘌呤、溶癌呤、硫酸肼、卫康醇、亚丝醌、芬可洛宁、异优散酮、抑素、氯屈磷酸、氯屈磷酸二钠、环亮氨酸、地查枸林、甲黄酸地查枸林、白瑞夸尔、奥昔嘌醇、澳马利特、溴巴酸(钠)、百利德定、溴脲苷、氟脲己胺、叶酸、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，10-乙基去氮氨蝶呤(氨基扑发宁)、氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、5，10-双去氮四氢叶酸、甲满蝶呤、丁巯嘌呤、丁克他酰胺、胱氮杂乌苷、卡莫氟(Carmofur)、替加氟(Tegafur，喃氟啶、FT-207)、尿嘧啶替加氟、戊稀吲哚、硫若星、优福定(Tegafur-Uracil，UFT)、甲氧檗因、甲酰溶肉瘤素、氨(基)蝶呤(aminopterin)、氨蝶呤钠(AminopterinSodium)、8-氮鸟嘌呤(8-azaguanine)、二甲胺腺苷、(硝基)咪唑硫嘌呤(azathioprine)、尿嘧啶、巯甲脲嘧啶、重氮丝氨酸(azaserine)、雷替曲塞(Raltitrexed，ZD1694)、盐酸洛拉曲克、槐定碱、甲酰四氢叶酸、甲基四氢高叶酸、唑来磷酸、雷替曲占、替莫唑胺、比卡鲁胺、门冬酰胺酶(L-Asparaginase，左旋门冬酰胺)、左亚叶酸钙、亚叶酸钙(CalciumLevofolinate、甲酰四氢叶酸钙)、坤来斯巴、三嗪苯酰胺、曲麦克特、曲马多、氯巴比酸、5-重氮脲嘧啶、吡拉西坦、托泊替康、盐酸拓扑替康、ZD-9331、BHAC，SM108、阿糖胞苷(cytosine arabinoside、Cytarabine(Ara-C))、环胞苷(cyclotidine，Cyclocytidine)、羟基脲(Hydroxycarbamide，hydroxyurea)、羟基胍、5-氟尿嘧啶核苷、5-氟尿嘧啶脱氧核苷又称氟脲嘧啶脱氧核苷(floxuridine)、甘油柑碱、阿垒可散、HCFU、5’DFUR、TK-177、异恶唑醋酸、氨格鲁米特(乙苯胺哌啶酮，氨基导眠能，氨格鲁米特)、氨萘非特、氯胞苷、阿他美坦、氮杂胞苷(Azacitidine，5-氮杂胞苷，阿托胞苷，氮胞苷)、抗瘤氨酸(异芳芥，异位溶肉瘤素)、脱氧氮杂胞苷、右雷佐生(Dexrazoxane)、克雷斯托、克尼斯他酸、克拉利平、克拉利宾、扎西他滨，恩曲他滨、加洛他滨(Galocitabine)、吉西他滨(Gemcitabine)、伊巴他滨(Ibacitabine)、依诺他滨(Enocitabine)、安西他滨(Ancitabine)、地西他滨(Decitabine)、氟西他滨(Flurocitabine)、卡培他滨(Capecitabine)、咪唑他滨、克兰非鲁、卡拉酰胺、卡唑酰胺、卡巴萘醌、偶氮苯溴丙胺、姜黄素、姜黄素二酮、酮曲沙、三甲曲沙、斯泼古宁、去氧斯泼古宁、萘脲磷酸胺、氯化地特卡里、磷酸氟达那苷、氟苄噻酮、藤黄酸、戈舍瑞林、氮枸岭、海尼白瑞宁、肌苷二醛、氯苯氨啶、二溴甘露醇(Dibromomannitol，Mitobronitol)、二溴卫矛醇(Mitolactol)、柯替波斯地、益若蓝精、多潘(Chlorethylaminouracil，Dopan)、美洛格瑞、丙米腙、米托醌、米托坦、法扎拉滨(Fazarabine)、氟达拉滨(fludarabine)、克拉屈滨(cladribine)，戊糖苷(pentostatin)、苯来宁、苯来美特、磷嘧阿泽胺、匹毛尼唑、聚烯瑞尼酸、蝶酰天冬氨酸、蝶酰三谷氨酸、嘌米舌泊、利波腺苷、双曲秦、裂裥多糖、溴茴丙烯酸钠、氨偶氮苄、曲丁磺酯、三乙密胺、三亚胺醌、曲西瑞宾、磷酸曲西瑞宾、雷藤素甲、曲普瑞林、九布洛唑、优福定、维他命、威麦宁、z-氮杂腺苷、扎西胞苷、依匹哌啶(Epipropidine)、阿莫诺期、阿多来新(Adozelesin)、阿克罗宁(Acronine)、阿拉诺新(Alanosine)、阿美蒽醌(Ametantrone)、阿那曲唑、阿那西戎、阿那昔酮(Anaxirone)、阿斯吲醒、阿西维辛(Acivicin)、阿替韦啶(Atevirdine)、艾多昔芬(idoxifene)、癌可萘、昂究吉宁、个鲁达卜辛、抗瘤酮、抗瘤酮、阿沙芳、芦笋精、芥吲酸、白瑞夸尔(钠)、(盐酸)必桑郡、格拉司琼、托烷司琼、氮烯咪胺、恩丹西酮、胸腺素、曲马多、甲磺酸伊马替尼、双氯芬酸、沙利度胺、托氟杀星、托瑞米芬、安溴索、高乌甲素、耐普等因、胸腺肽、氟他胺、乙亚胺、胺苯、氧化新喹、N-甲基甲酰胺、牢可达唑、蒽甲硫脲、奥昔舒仑、氧化石蒜碱、泊芬撒尔6、泊泽尼普定、戊必罗尔、螺氯丙醇、原白头翁素、佳代胞、雷替尼卜定、生索拉德、素道霉素、茄软酯碱、亚胺醌、斯替苯嘧啶、泰莫佐罗、台多西隆、硫奥里发新、硝氨丫啶、安丫啶、诺拉曲塞(nolatrexed dihydrochloride，AG337)或GW1843。

上述抗代谢类药物以6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷为优选。抗代谢类药物可以分别在不同环节阻止DNA的合成，抑制细胞分裂增殖，通过影响细胞周期和DNA合成而发挥作用。

作为增效剂的氮芥类药物选自氧氮芥(Mechlorethaminoxide)、甘磷酰芥(Glyfosfin)、萘氮芥(Chlornaphazine)、氮芥(Mustine，Mechlorethamine，Chlormethine)、硝卡芥(Nitrocaphane，消瘤芥，AT-1258)、异芳芥(Betamerphalan)、邻脂苯芥(Ocaphane)、卡芥、甲氧芳芥(Methoxymerphalan)、硫茚氮芥、三氯氮芥(Trimustine)、磷胺氮芥、邻脂苯芥(Ocaphane)、桉巴氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、戊他仑斯丁、硝基可润、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥胆固醇、泼尼氮芥、塔罗氮芥、环磷酰胺、美法仑、尼莫司汀、苯达莫司汀、瘤可宁或嘧啶苯芥中的一种或组合。

以上氮芥类药物还包括他们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等，

上述氮芥类药物优选氮芥、甲氧芳芥、三氯氮芥、消瘤芥、盐酸氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥胆固醇、泼尼氮芥、塔罗氮芥、环磷酰胺、美法仑、尼莫司汀、苯达莫司汀、瘤可宁、嘧啶苯芥或氮芥尿嘧啶。

抗有丝分裂药物将使肿瘤细胞停止在细胞周期的不同环节。抗有丝分裂药物选自松胞菌素(podophyllotoxin)、氯化乙胺玫瑰碱、椭圆玫瑰树碱、甲基椭圆玫瑰树碱、米托氯明(Mitoclomine)、米托拉酮(Mitoflaxone)、米托胍腙(Mitoguazone)、米托萘胺(Mitonafide)、米托肼(Mitopodozide)、米托喹酮(Mitoquidone)、米托司培(Mitosper)、米托坦(Mitotane)、米托那明(Mitotenamine)、米托唑胺(Mitozolomide)、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐(colchisal)、秋裂胺(Colchiceinamide)、秋水仙碱(Colchicine)、去甲秋水仙碱(colchiceine)、硫代-秋水仙碱(thio-colchicine)、秋水仙胺(Demecolcine)、秋水仙酰胺、秋水仙素、细胞松驰素(cytochalasins)(如A-E，H，J)，okadaic acid，甲氨甲酸萘酯(西维因，carbaryl)、萘酚(naphthol)、α-萘酚(1-naphthol)、β-萘酚(2-naphthol)、α-磷酸萘酚(-naphthylphosphate)、malonate、阿考达唑(Acodazole)、丙考达唑(Procodazole)、砒霜(三氧化二砷)、吉拉达唑(Giracodazole)、诺考达唑(nocodazole)、丙二酸或丙二酸盐中的一种或组合。

以上抗有丝分裂药物还包括其盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。

上述抗有丝分裂药物以松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐、秋水仙碱、秋水仙胺、细胞松驰素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑及诺考达唑为优选。

氮芥类药物在植入剂中所占的比例因具体情况而定，一般而言，重量百分比可从0.01％-80％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳。

上述抗有丝分裂药物在植入剂中的重量百分比可为0.01％-80％，以1％-50％为佳，5％-30％为最佳。

作为增效剂的植物生物碱是来源于植物的抗肿瘤植物药，选自下列之一或组合：长春碱、异长春碱、长春吲哚、长春氮芥、氧桥长春碱、长春新碱(Vincristine，醛基长春碱)、足叶草肼(米托肼)、硫酸长春新碱、长春花碱(Vinblastine)、酒石酸脱水长春碱、酒石酸环氧长春碱、环氧长春碱、酒石酸长春质碱、海南粗榧新碱、海南粗榧内酯、长春西汀、长春瑞滨(Vinorelbine，异长春花碱)、重酒石酸长春瑞滨、长春瑞宾双酒石酸盐、酒石酸长春瑞宾、长春倍酯(Vinmegallate)、长春罗新(Vinleurosine)、长春西醇(Vinleucinol)、长春甘酯(Vinglycinate)、硫酸长春苷酯、长春素、长春磷汀(Vinfosiltine)、长春米特(Vinformide)、长春氟宁(Vinflunine)、长春匹定(Vinepidine)、长春地辛(Vindesine，长春花碱酰胺)、长春利定(Vinzolidine)、长春曲醇(Vintriptol)、长春罗定(Vinrosidine)、氧化苦参碱、三尖杉碱(Cephalotaxin)、脱氧三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱(Homoharringtonine)、珠囊壳素、野百合碱(Monocrotaline)、美坦新、依利醋铵、骆驼蓬总碱、心菊内酯、梅登素、冬凌草甲素、漳州水仙碱、唐松草碱、唐松草新碱、异娃儿藤碱、娃儿藤新碱或白芙碱。以上植物生物碱抗癌药物还包括其盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、酒石酸盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。

以上植物生物碱以长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱为优选。

植物生物碱在组合物中所占的比例因具体情况而定，一般而言，重量百分比可从0.01％-99.99％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳。

增效剂除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对抗代谢类药物的敏感性；缓释辅料用作药物的载体支持物，可控制药物的释放速度和时间从而提高和维持药物的局部浓度。

增效剂在缓释剂中的含量为0.01％-60％，以1％-40％为佳，以5％-30％为最佳，以上均为重量百分比。

辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、葵二酸与FAD共聚物、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋白之一或其组合。

上述缓释辅料中聚乳酸(PLA)分子量峰值可为，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；聚乙醇酸(PGA)的分子量可为，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量可为，但不限于5,000～100,000，但以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；乙醇酸和羟基乙酸的共混重量比是10/90-90/10，聚苯丙生(聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)中，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的重量比10/90-90/10，优选20/80-75/25；葵二酸与FAD共聚物中，葵二酸(SA)与FAD的重量比20/90-80/20，优选30/70-70/30。

缓释植入剂所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、PLA与PLGA的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。

药用辅料在《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了一些药用辅料。包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂。以上药用辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本发明抗癌植入剂可选用的支持物可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，并不完全根据其分类或定义来限制组合物的技术特征。

抗癌植入剂的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散和/或经多聚物降解的方式将有效成分释放。

本发明抗癌缓释植入剂的特点在于所用的药用辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它药用辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。

本发明的主要成份可制成多种剂型。如，但不限于，胶囊、缓释剂、植入剂、缓释剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、颗粒剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放植入剂为优选。

本发明抗癌缓释植入剂的最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的缓释剂植入，可因不同临床需要而制成各种形状及各种剂型。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法：如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，乾燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。

本发明植入剂的又一技术特征是植入剂为缓释注射剂。抗癌药物缓释植入剂还可制成注射剂，由缓释微球和溶媒组成：

(A)缓释微球，包括：

抗癌有效成分               0.5-60％

缓释辅料                   40-99％

以上为重量百分比

和

(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。

其中，抗癌有效成分为抗癌有效量的激素类抗癌药物和/或激素类抗癌药物增效剂，增效剂选自氮芥类药物和/或抗有丝分裂药物和/或植物生物碱；缓释辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋白之一或其组合；普通溶媒选自蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇、磷酸盐或碳酸盐缓冲液；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。助悬剂有利于缓释药物的悬浮进而方便注射给药。特殊溶媒中助悬剂的含量为0.1-30％体积重量百分比，优选如下：

A)0.5-5％羧甲基纤维素钠和0.1-0.5％吐温80；或

B)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐温80；或。

C)0.5-5％羧甲基纤维素钠、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐温80。

上述均为体积重量百分比，单位体积的普通溶媒中含助悬剂的重量，如g/ml，kg/l。下同。

有效成分可以辅料为支持制成微球，其方法是任意的，如，但不限于，(i)熔融法：把药用辅料与药物直接粉碎混合，然后熔化、冷却制备缓释颗粒；(ii)溶解法：把把药用辅料与药物溶解于有机溶剂中，然后去除溶剂而制备缓释微球；(iii)喷雾干燥法制备微球；(iv)冷冻(干燥)粉碎法制成微粉；(v)溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法制成微粉；(vi)脂质体包药法及(vii)乳化法等制备缓释微球。所制微球的粒径范围可在5-400um，以10-300um为优选，以20-200um为最优选。

在缓释微粒中抗癌有效成分的重量百分比为0.5％-60％，以2％-40％为佳，以5％-30％为最佳。

缓释辅料在缓释微粒中的重量百分比为40-99.5％，缓释辅料优选聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、葵二酸与FAD共聚物之一或其组合。

上述缓释辅料中聚乳酸(PLA)分子量峰值可为，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；聚乙醇酸(PGA)的分子量可为，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量可为，但不限于5,000～100,000，但以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；乙醇酸和羟基乙酸的共混重量比是10/90-90/10，聚苯丙生(聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)中，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的重量比10/90-90/10，优选20/80-75/25。葵二酸与FAD共聚物中，葵二酸(SA)与FAD的重量比20/90-80/20，优选30/70-70/30。

缓释微粒可为微粒、颗粒、球形小丸、微球或微粉。为调节药物释放速度，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加任意一种或多种其它药用辅料作为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等，其含量因具体情况而定。缓释或药用辅料在罗明生和高天惠主编的《药用辅料大全》第123页，四川科学技术出版社1993年3月版及屠锡德等主编的《药剂学》人民卫生出版社85年5月版中已有详细描述，另外，中国专利(申请号96115937.5，91109723.6，9710703.3，01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料，包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、交联剂、绑定剂、赋型剂或阻滞剂。以上药用辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本发明可选用的支持物可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，并不完全根据其分类或定义来限制组合物的技术特征。

缓释微球与注射溶媒可分开单独消毒后分别分装、储存，使用时再混悬、注射；也可将缓释微球与一定比例的助悬剂混合后消毒、分装，使用时将之悬浮于分开消毒分装的普通溶媒或特殊溶媒中。所用的普通溶媒指临床常用注射液，如，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，如磷酸盐或碳酸盐缓冲液等。特殊溶媒为含有一种或数种助悬剂的普通溶媒；缓释微球还可悬浮于注射溶媒后消毒、分装，用时直接注射，此种情况下可加一定量的防腐剂。

本发明缓释注射剂可进一步分为凝胶型缓释注射剂、溶液型缓释注射剂、混悬型缓释注射剂、微囊型缓释注射剂、微球型缓释注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂或脂质体缓释注射剂。以上多种缓释注射剂中，优选混悬型缓释注射剂、凝胶型缓释注射剂、微球型缓释注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂。其中，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的缓释微粒悬浮于注射液中所得的制剂。凝胶型缓释注射剂系将生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己内酯共聚物)溶于某些两亲性溶媒，再加入药物与之混溶(或混悬)后形成流动性较好的凝胶，可经瘤周或瘤内注射。一旦注入，两亲性溶媒很快扩散至体液，而体液中的水分则渗入凝胶，使聚合物固化，缓慢释放药物。微球型缓释注射剂包括微球、亚微球、微乳、纳米球、脂质体或凝胶等微粒分散制剂，所用药物载体为上述任意一种或其组合。嵌段共聚物胶束注射剂由疏水-亲水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形内核-外壳结构，疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。载药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种或其组合。其中优选分子量为1,000-15,000的聚乙二醇(PEG)作为胶束共聚物的亲水嵌段，优选生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物(分子量1,500-25,000)作为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒径范围可在10-300um，以20-200um之间的为优选。

在上述各类缓释注射剂中以混悬型缓释注射剂为最优选，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的缓释微粒悬浮于注射液中所得的制剂，所用的辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合。悬浮的方式分为多种，但以以下三种为主，一是将含药的缓释微粒与助悬剂包装一起，在注射前将其悬浮于普通溶媒中，即“缓释微粒和助悬剂+普通溶媒”方案；二是将含药的缓释微粒单独包装，在注射前将其悬浮于特殊溶媒中，即“缓释微粒+特殊溶媒”方案；三是将含药的缓释微粒与助悬剂和普通溶媒一起混悬后消毒分装，用时直接注射。

缓释注射剂所用药用辅料为上述一种或数种辅料，可导入体腔内、瘤内或瘤周；凝胶型缓释注射剂是将生物降解聚合物PLA、PLGA、透明质酸、软骨素、胶原蛋白、明胶、白蛋白等和两亲溶剂相溶解制成聚合物溶液，然后与药物混溶后制成，呈果冻状、糊剂或软膏等凝胶型；溶液型缓释注射剂可选用植物油，如，但不限于，碘甘油、葵酸酯、肉酸、芝麻油、蓖麻油、豆油、花生油等作支持物；混悬型缓释注射剂也可将药物单独或包装于高分子聚合物之后制成油混悬剂、将药物与高分子化合物结合成难溶性盐混悬剂或将药物与盐反应形成药物盐结晶体的混悬液。

抗癌有效成分中的抗代谢类药物可为上述任意一种或其组合，但优选6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿昔、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、阿托胞苷、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷。

氮芥类药物可为上述任意一种或其组合，但优选氮芥、甲氧芳芥、三氯氮芥、消瘤芥、盐酸氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥胆固醇、泼尼氮芥、塔罗氮芥、嘧啶苯芥或氮芥尿嘧啶。

上述抗有丝分裂药物可为上述任意一种或其组合，但优选松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐、秋水仙碱、秋水仙胺、细胞松驰素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑及诺考达唑。

抗癌有效成分中的植物生物碱可为上述任意一种或其组合，但优选长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱。

本发明缓释植入剂和用于制备缓释注射剂的缓释微球中抗癌有效成分优选为：

(1)5-30％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷与5-30％的氮芥、甲氧芳芥、三氯氮芥、消瘤芥、盐酸氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥胆固醇、泼尼氮芥、塔罗氮芥、环磷酰胺、美法仑、尼莫司汀、苯达莫司汀、瘤可宁、嘧啶苯芥或氮芥尿嘧啶的组合；或

(2)5-30％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷与5-30％的松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐、秋水仙碱、秋水仙胺、细胞松驰素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑或诺考达唑的组合；或

(3)5-30％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷与5-30％的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的组合。以上均为重量百分比。

本发明缓释剂的给药途径取决于多种因素，其中主要取决于其剂型。为在原发或转移肿瘤所在部位达到效浓度，可经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内途径药物，抗癌缓释植入剂经穿刺或手术放置，而抗癌缓释注射剂可及注射给药，但均可手术中包埋、涂撒、灌注。以选择性动脉、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为优选。

本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物，主要为缓释注射剂或植入剂，所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。

本发明还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。

通过如下试验对本发明的优良效果作进一步的描述。

试验1、植物生物碱对抗代谢类药物抑瘤的增效作用。

所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将抗代谢类药物和植物生物碱按10ug/ml药物浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果见表1所示。

表1

瘤细胞	长春新碱	长春花碱	5-FU	长春新碱+5-FU	长春花碱+5-FU	长春瑞滨	培美曲塞	长春瑞滨+培美曲塞
									CNS	62％	64％	60％	88％	94％	56％	56％	92％
C6	62％	64％	58％	86％	96％	60％	62％	88％
									SA	58％	60％	68％	92％	88％	54％	64％	92％
BC	54％	64％	52％	84％	96％	64％	60％	88％
									BA	54％	64％	60％	94％	98％	62％	60％	90％
LH	60％	58％	66％	90％	92％	62％	54％	88％
									PAT	54％	56％	68％	88％	94％	58％	58％	88％

以上结果表明，所用各种抗代谢类药物(5-FU、培美曲塞)及植物生物碱(长春新碱、长春花碱、长春瑞滨)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，植物生物碱可显著增强抗代谢类药物的抑瘤作用。

试验2、抗有丝分裂药物对抗代谢类药物抑瘤的增效作用。

所用的肿瘤细胞包括前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肝癌和直肠癌。将抗代谢类药物和抗有丝分裂药物按10ug/ml药物浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果见表2所示。

表2

瘤细胞	阿考达唑	甲氨蝶呤	卡莫氟	替加氟	阿考达唑+甲氨蝶呤	阿考达唑+卡莫氟	阿考达唑+替加氟
								前列腺癌	78％	60％	60％	52％	92％	88％	94％
子宫内膜癌	60％	64％	50％	42％	94％	88％	90％
								乳腺癌	68％	64％	52％	52％	88％	88％	90％
肺癌	58％	54％	50％	42％	94％	84％	88％
								胰腺癌	54％	54％	44％	54％	92％	92％	92％
肝癌	60％	48％	34％	56％	90％	92％	86％
								直肠癌	62％	48％	38％	48％	94％	94％	94％

以上结果表明，所用抗有丝分裂药物(阿考达唑)及抗代谢类药物(甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，抗有丝分裂药物可显著增强抗代谢类药物的抑瘤作用。

试验3、氮芥类药物对抗代谢类药物抑瘤的增效作用。

所用的肿瘤细胞包括前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肝癌和直肠癌。将抗代谢类药物和甲氧芳芥按10ug/ml药物浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果见表3所示。

表3

瘤细胞	苯达莫司汀	扎西他滨	恩曲他滨	加洛他滨	甲氧芳芥+扎西他滨	甲氧芳芥+恩曲他滨	甲氧芳芥+加洛他滨
								前列腺癌	68％	58％	58％	58％	92％	92％	92％
子宫内膜癌	52％	60％	52％	48％	94％	84％	94％
								乳腺癌	54％	52％	46％	50％	86％	94％	90％
肺癌	46％	54％	54％	46％	92％	88％	86％
								胰腺癌	44％	46％	46％	54％	92％	98％	92％
肝癌	52％	52％	36％	58％	92％	90％	88％
								直肠癌	58％	44％	44％	58％	94％	92％	94％

以上结果表明，所用氮芥类药物(苯达莫司汀)及抗代谢类药物(扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，氮芥类药物可显著增强抗代谢类药物的抑瘤作用。

试验4、氮芥类药物对抗代谢类药物缓释注射剂体内抑瘤的增效作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个乳腺癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表4)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释注射剂经瘤内注射。药物剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表4)。

表4

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				1(6)	对照	78±12
2(6)	消瘤芥	58±7	＜0.05
				3(6)	地西他滨	54±5.2	＜0.01
4(6)	消瘤芥+地西他滨	38±2.6	＜0.001
				5(6)	甘露氮芥	50±3.2	＜0.01
6(6)	氟西他滨	46±3.2	＜0.01
				7(6)	甘露氮芥+氟西他滨	26±2.6	＜0.001
8(6)	泼尼氮芥	36±3.6	＜0.01
				9(6)	依诺他滨	38±3.8	＜0.01
10(6)	泼尼氮芥+依诺他滨	20±2.8	＜0.001

以上结果表明，所用各种氮芥类药物及抗代谢类药物(地西他滨、氟西他滨、依诺他滨)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，氮芥类药物可显著增强抗代谢类药物的抑瘤作用。

试验5、抗有丝分裂药物对抗代谢类药物缓释注射剂抑瘤的增效作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表5)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释注射剂经瘤内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表5)。

表5

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				1(6)	对照	78±128
2(6)	丙考达唑	48±5.4	＜0.05
				3(6)	卡培他滨	44±4.0	＜0.01
4(6)	卡培他滨+丙考达唑	22±2.4	＜0.001
				5(6)	砒霜	46±5.0	＜0.01
6(6)	吉西他滨	44±4.0	＜0.01
				7(6)	吉西他滨+砒霜	22±2.2	＜0.001
8(6)	吉拉达唑	46±6	＜0.01
				9(6)	氟达拉滨	48±5.6	＜0.01
10(6)	氟达拉滨+吉拉达唑	16±2.2	＜0.001

以上结果表明，所用抗有丝分裂药物(丙考达唑、砒霜、吉拉达唑)及抗代谢类药物(卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，抗有丝分裂药物可显著增强抗代谢类药物的抑瘤作用。

试验6、植物生物碱缓释注射剂对抗代谢类药物缓释植入剂体内抑瘤的增效作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表6)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释植入剂经瘤内放置。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表6)。

表6

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				1(6)	对照	88±14
2(6)	长春地辛	52±5.2	＜0.05
				3(6)	阿糖胞苷	50±4.0	＜0.01
4(6)	长春地辛+阿糖胞苷	36±2.4	＜0.001
				5(6)	长春罗新	54±3.2	＜0.01
6(6)	雷替曲塞	48±3.4	＜0.01
				7(6)	长春罗新+雷替曲塞	20±2.0	＜0.001
8(6)	长春罗定	50±3.6	＜0.01
				9(6)	克拉屈滨	30±3.0	＜0.01
10(6)	长春罗定+克拉屈滨	20±2.0	＜0.001

以上结果表明，所用各种植物生物碱(长春地辛、长春罗新、长春罗定)及抗代谢类药物(阿糖胞苷、雷替曲塞、克拉屈滨)及在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，植物生物碱可显著增强抗代谢类药物的抑瘤作用。

总之，试验结果清楚表明，所用各种药物在一定浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，氮芥类药物、抗有丝分裂药物及植物生物碱均可显著增强抗代谢类药物的抑瘤作用。虽然其增效作用有待新一步研究，但所用的药物组合已充分说明氮芥类药物、抗有丝分裂药物或植物生物碱对抗代谢类药物抑瘤作用的显著增效作用，且具有显著代表性。因此，本发明所述的抗癌有效成分为任意一种氮芥类药物、抗有丝分裂药物和或植物生物碱与任意一种抗代谢类药物的组合。含有以上有效成分的药物可制成缓释微球或任意剂型的缓释注射剂或植入剂，其中以缓释植入剂和与含助悬剂的特殊溶媒组合形成的混悬缓释注射剂为优选。

(四)具体实施方式

以下各实施例，抗癌有效成分制成缓释微球或任意剂型的缓释注射剂或植入剂。当制成缓释注射剂时，特殊溶媒中助悬剂的含量均为体积重量百分比，即单位体积的普通溶媒中含助悬剂的重量，如g/ml，kg/l。缓释微粒(球)中抗癌有效成分的含量均为重量百分比。

实施例1.

将70mg分子量峰值为20000-40000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA，65∶35)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg秋水仙碱(抗有丝分裂药物)和20mg5-FU(抗代谢类药物)，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，制得含10％秋水仙碱和20％5-FU的抗癌植入剂。该抗癌植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-25天，植入小鼠皮下的释药时间为30-40天。

实施例2.

加工成抗癌植入剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是抗癌植入剂所含抗癌有效成分为：

5-30％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨，恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷与5-30％的松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐、秋水仙碱、秋水仙胺、细胞松驰素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑或诺考达唑的组合。

实施例3.

将70mg分子量峰值为15000-25000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg培美曲塞(抗代谢类药物)和10mg消瘤芥(氮芥类药物)，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含20％培美曲塞和10％消瘤芥的抗癌植入剂。该抗癌植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-25天，放置在小鼠皮下的释药时间为20-40天。

实施例4.

加工成抗癌植入剂的方法步骤与实施例3相同，但所不同的是抗癌植入剂所含抗癌有效成分为：

20％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨，恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷与10％的氮芥、甲氧芳芥、三氯氮芥、消瘤芥、盐酸氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥胆固醇、泼尼氮芥、塔罗氮芥、环磷酰胺、美法仑、尼莫司汀、苯达莫司汀、瘤可宁、嘧啶苯芥或氮芥尿嘧啶的组合。以上均为重量百分比。

实施例5.

将70mg分子量峰值为30000-50000聚苯丙生(对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg长春瑞滨(植物生物碱)和20mg甲氨蝶呤(抗代谢类药物)，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含10％长春瑞滨和20％依西美坦的抗癌植入剂。均为重量百分比。该抗癌植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，放置在小鼠皮下的释药时间为30-40天。

实施例6.

加工成抗癌植入剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：

20％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨，恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷与10％的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的组合。以上均为重量百分比。

实施例7.

将80mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入10毫克长春花碱和10mg地西他滨，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到含10％长春花碱和10％地西他滨的抗癌植入剂。均为重量百分比。该抗癌植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。

实施例8.

加工成抗癌植入剂的方法步骤与实施例7相同，所不同的是所用辅料为聚苯丙生(对羧苯基丙烷与葵二酸的重量比为20∶80)，得制得的的抗癌植入剂含10％长春新碱和10％依诺他滨。

实施例9.

将80mg分子量峰值为25000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg长春地辛和10mg卡培他滨，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含10％长春地辛和10％卡培他滨的微粉，然后悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天。

实施例10.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：

5-30％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨，恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷与5-30％的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的组合。以上均为重量百分比。

实施例11.

将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg吉西他滨和10mg砒霜，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％吉西他滨和10％砒霜的注射用微球。然后将微球悬浮于含15％甘露醇的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天。

实施例12

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：

10％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨，恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷与10％松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐、秋水仙碱、秋水仙胺、细胞松驰素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑或诺考达唑的组合。以上均为重量百分比。

实施例13.

将70mg分子量峰值为45000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg吉拉达唑和20mg氟达拉滨，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％吉拉达唑和20％氟达拉滨的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。

实施例14.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：20％6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨，恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷与10％松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐、秋水仙碱、秋水仙胺、细胞松驰素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑或诺考达唑的组合。

实施例15.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-14相同，但所不同的是所用的缓释辅料为下列之一或其组合：

a)分子量为聚乳酸(PLA)；

b)分子量为聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-5；

c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；

d)对羧苯基丙烷(p-CPP)：葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；

e)FAD：葵二酸(SA)共聚物；

f)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白。

实施例16.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-15相同，但所不同的是所用的的助悬剂分别为下列之一或其组合：

a)0.5-3.0％羧甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；

b)5-15％甘露醇；

c)5-15％山梨醇；

d)0.1-1.5％表面活性物质；

e)0.1-0.5％吐温20；

f)0.5-5％羧甲基纤维素钠和0.1-0.5％吐温80；

g)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐温80；

h)0.5-5％羧甲基纤维素钠、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐温80。

Claims (10)

1.一种抗癌植入剂，包括抗癌有效成分和药用辅料，其特征在于抗癌有效成分为抗代谢类抗癌药物与其增效剂的组合，

其中抗代谢类抗癌药物增效剂选自氮芥类药物、抗有丝分裂药物和/或植物生物碱；

药用辅料选自聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生、FAD：葵二酸(SA)共聚物、木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、硫酸软骨素、胶原蛋白、明胶或和白蛋白。

2.根据权利要求1所述之抗癌植入剂，  其特征在于所述的抗代谢类抗癌药物选自6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨，恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷。

3.根据权利要求1所述之抗癌植入剂，其特征在于所述的氮芥类药物优选氮芥、甲氧芳芥、三氯氮芥、消瘤芥、盐酸氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥胆固醇、泼尼氮芥、塔罗氮芥、环磷酰胺、美法仑、尼莫司汀、苯达莫司汀、瘤可宁、嘧啶苯芥或氮芥尿嘧啶的一种或数种。

4.根据权利要求1所述之抗癌植入剂，其特征在于所述的抗有丝分裂药物选自松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐、秋水仙碱、秋水仙胺、细胞松驰素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑或诺考达唑。

5.根据权利要求1所述之抗癌植入剂，其特征在于所述的植物生物碱选自长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱及三尖杉碱中的一种或其组合。

6.根据权利要求1所述之抗癌植入剂，其特征在于该植入剂的抗癌有效成分为：

(1)5-30％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷与5-30％的氮芥、甲氧芳芥、三氯氮芥、消瘤芥、盐酸氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥胆固醇、泼尼氮芥、塔罗氮芥、环磷酰胺、美法仑、尼莫司汀、苯达莫司汀、瘤可宁、嘧啶苯芥或氮芥尿嘧啶的组合；或

(2)5-30％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷与5-30％的松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐、秋水仙碱、秋水仙胺、细胞松驰素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑或诺考达唑的组合；或

(3)5-30％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷与5-30％的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的组合。以上均为重量百分比。

7.根据权利要求1所述之抗癌植入剂，其特征在于该抗癌植入剂为缓释注射剂，其组成为：

(A)缓释微球，包括：

抗癌有效成分    0.5-60％

缓释辅料        40-99％

以上为重量百分比

和

(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。

其中，

抗癌有效成分为选自5-FU、培美曲塞、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨，恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、诺拉曲塞或克拉屈滨的抗代谢类抗癌药物与抗代谢类抗癌药物增效剂的组合。

8.根据权利要求7所述之缓释注射剂，其特征在于缓释辅料选自聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生、FAD：葵二酸(SA)共聚物、木糖醇、低聚糖、甲壳素、透明质酸、硫酸软骨素、胶原蛋白、明胶和或白蛋白；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。

9.根据权利要求7所述之缓释注射剂，其特征在于抗代谢类抗癌药物增效剂为：

(1)选自秋水仙碱、秋水仙胺、细胞松驰素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑或诺考达唑的抗有丝分裂药物；和/或

(2)选自环磷酰胺、美法仑、尼莫司汀、苯达莫司汀、瘤可宁、甲氧芳芥、三氯氮芥、消瘤芥、盐酸氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥胆固醇、泼尼氮芥、塔罗氮芥、嘧啶苯芥或氮芥尿嘧啶的氮芥类药物，和/或

(3)选自长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的植物生物碱。

10.如权利要求7所述之缓释注射剂，其特征在于所用的助悬剂分别为下列之一：

a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(钠)；

b)5-15％甘露醇；

c)5-15％山梨醇；

d)0.1-0.5％吐温20；

e)甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；

f)0.5-5％羧甲基纤维素钠和0.1-0.5％吐温80；

g)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐温80；或

h)0.5-5％羧甲基纤维素钠、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐温80。