CN101371821A - 一种含抗代谢类药物的抗癌药物组合物 - Google Patents

Abstract

一种含抗代谢类药物的抗癌药物组合物，包括抗癌有效成分和药用辅料，其特征在于抗癌有效成分为抗代谢类药物和选自双氯乙胺类药物、紫杉醇类抗癌药物和/或四嗪类化合物的抗代谢类药物增效剂。药用辅料主要为生物可容性可降解吸收的高分子多聚物。该抗癌药物组合物主要为缓释植入剂或缓释注射剂。缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成，溶媒分为普通溶媒和含有助悬剂的特殊溶媒。助悬剂选自羧甲基纤维素钠、甘露醇等，用于将抗癌有效成分或包含抗癌有效成分的缓释颗粒或微球悬浮，利于注射。肿瘤局部放置或注射该缓释剂不仅能够降低药物的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。

Description

一种含抗代谢类药物的抗癌药物组合物

(一)技术领域

本发明涉及一种抗癌药物组合物，属于药物技术领域。

(二)背景技术

恶性肿瘤已经成为疾病致死的主要原因。虽然各种新的治疗方法不断出现，目前癌症的治疗仍主要包括手术、放疗及化疗等方法。其中手术治疗不仅不能清除散在的瘤细胞，因此常复发或导致肿瘤细胞因手术刺激而扩散转移；放疗和传统的化疗不具选择性，难于肿瘤局部形成有效药物浓度或治疗剂量，效果差，毒性大，单纯提高药物或放射剂量又受到全身毒性反应的限制。参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Qet al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)。

化疗药物局部放置能够较好地克服以上缺陷，不仅能够明显提高肿瘤局部的药物浓度，而且可以显著降低全身毒性反应。大量体内外试验已显示出对实体肿瘤的治疗效果，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)和孔庆忠等“瘤内放置顺铂治愈大鼠原发脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》64期268-273页(1997年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1997 Oct；64：268-273)。还可参见中国专利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申请号001111264，001111272)及美国发明专利(专利号6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。

然而，实体肿瘤由肿瘤细胞和肿瘤间质组成，其中肿瘤间质中的血管不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503)。不仅如此，肿瘤间质中的血管对常规化疗药物并不敏感，常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。

除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长”，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外侵润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)：484-93)。

因此，研制一种有效的抗癌药物或治疗方法便成为当前的一项重要课题。本发明正是针对现有技术的不足，提供一种新的抗癌药物组合物，可有效地抑制肿瘤细胞生长，并能够增强其它药物的治疗肿瘤效果，减少复发。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种新的抗癌药物组合物，更具体而言，是含抗代谢类药物的抗实体肿瘤药物组合物，主要为缓释植入剂或注射剂。抗实体肿瘤药物组合物除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对其它抗癌药物的敏感性。

本发明抗癌药物组合物包括抗癌有效成分和药用辅料，抗癌有效成分为含抗代谢类药物和抗代谢类药物增效剂，增效剂选自双氯乙胺类药物(bischloroethylamines)、紫杉醇类抗癌药物(taxanes)和/或四嗪类化合物。

抗代谢类药物及其增效剂均可有效地抑制或破坏肿瘤细胞生长，但其联合应用可进一步增强其抑瘤作用。

抗代谢类药物可以分别在不同环节阻止DNA的合成，抑制细胞分裂增殖，通过影响细胞周期和DNA合成而发挥作用。抗代谢类药物选自下列之一或组合：包括，培美曲塞(Alimta)、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷(Doxifloridine，氟铁龙)、5-脱氧氟尿苷、氟脲苷(fluridine)、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶(Fluoracil，Fluracil)、丁基氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶(Fluorouracil，5-FU)、双喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巯嘌呤钠、巯嘌呤(Mercaptopurine，乐疾宁、6-MP)、巯咪嘌呤、6-巯基嘌呤、6-氨基嘌呤盐酸盐、甘氨硫嘌呤、硫鸟嘌呤(thioguanine，6-TG)、硫乌嘌呤、溶癌呤、硫酸肼、卫康醇、亚丝醌、芬可洛宁、异优散酮、抑素、氯屈磷酸、氯屈磷酸二钠、环亮氨酸、地查枸林、甲黄酸地查枸林、白瑞夸尔、奥昔嘌醇、澳马利特、溴巴酸(钠)、百利德定、溴脲苷、氟脲已胺、叶酸、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，10-乙基去氮氨蝶呤氨基扑发宁)、氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、5，10-双去氮四氢叶酸、甲满蝶呤、丁巯嘌呤、丁克他酰胺、胱氮杂乌苷、卡莫氟(Carmofur)、替加氟(Tegafur，喃氟啶、FT-207)、尿嘧啶替加氟、戊稀吲哚、硫若星、优福定(Tegafur-Uracil，UFT)、甲氧檗因、甲酰溶肉瘤素、氨(基)蝶呤(aminopterin)、氨蝶呤钠(Aminopterin Sodium)、8氮鸟嘌呤(8-azaguanine)、二甲胺腺苷、(硝基)咪唑硫嘌呤(azathioprine)、尿嘧啶、巯甲脲嘧啶、重氮丝氨酸(azaserine)、雷替曲塞(Raltitrexed)、盐酸洛拉曲克、槐定碱、甲酰四氢叶酸、甲基四氢高叶酸、唑来磷酸、雷替曲占、替莫唑胺、比卡鲁胺、门冬酰胺酶(L-Asparaginase，左旋门冬酰胺)、左亚叶酸钙、亚叶酸钙(Calcium Levofolinate、甲酰四氢叶酸钙)、坤来斯巴、三嗪苯酰胺、曲麦克特、曲马多、氯巴比酸、5-重氮脲嘧啶、吡拉西坦、托泊替康、盐酸拓扑替康、ZD-9331、BHAC，SM108、阿糖胞苷(cytosine arabinoside、Cytarabine(Ara-C))、环胞苷(cyclotidine，Cyclocytidine)、羟基脲(Hydroxycarbamide，hydroxyurea)、羟基胍、5氟尿嘧啶核苷、5-氟尿嘧啶脱氧核苷又称氟脲嘧啶脱氧核苷、甘油柑碱、阿垒可散、HCFU、5’DFUR、TK-177、异恶唑醋酸、氨格鲁米特(乙苯胺哌啶酮，氨基导眠能，氨格鲁米特)、氨萘非特、氯胞苷、阿他美坦、氮杂胞苷(Azacitidine，5-氮杂胞苷，阿托胞苷，氮胞苷)、抗瘤氨酸(异芳芥，异位溶肉瘤素)、脱氧氮杂胞苷、右雷佐生(Dexrazoxane)、克雷斯托、克尼斯他酸、克拉利平、克拉利宾、扎西他滨，恩曲他滨、加洛他滨(Galocitabine)、吉西他滨(Gemcitabine)、伊巴他滨(Ibacitabine)、依诺他滨(Enocitabine)、安西他滨(Ancitabine)、地西他滨(Decitabine)、氟西他滨(Flurocitabine)、卡培他滨(Capecitabine)、咪唑他滨、克兰非鲁、卡拉酰胺、卡唑酰胺、卡巴萘醌、偶氮苯溴丙胺、姜黄素、姜黄素二酮、酮曲沙、三甲曲沙、斯泼古宁、去氧斯泼古宁、萘脲磷酸胺、氯化地特卡里、磷酸氟达那苷、氟苄噻酮、藤黄酸、戈舍瑞林、氮枸岭、海尼白瑞宁、肌苷二醛、氯苯氨啶、二溴甘露醇(Dibromomannitol，Mitobronitol)、二溴卫矛醇(Mitolactol)、柯替波斯地、益若蓝精、多潘(Chlorethylaminouracil，Dopan)、美洛格瑞、丙米腙、米托醌、米托坦、法扎拉滨(Fazarabine)、氟达拉滨(fludarabine)、克拉屈滨(cladribine)，戊糖苷(pentostatin)、苯来宁、苯来美特、磷嘧阿泽胺、匹毛尼唑、聚烯瑞尼酸、蝶酰天冬氨酸、蝶酰三谷氨酸、嘌米舌泊、利波腺苷、双曲秦、裂裥多糖、溴茴丙烯酸钠、氨偶氮苄、曲丁磺酯、三乙密胺、三亚胺醌、曲西瑞宾、磷酸曲西瑞宾、雷藤素甲、曲普瑞林、九布洛唑、优福定、维他命、威麦宁、z-氮杂腺苷、扎西胞苷、依匹哌啶(Epipropidine)、阿莫诺期、阿多来新(Adozelesin)、阿克罗宁(Acronine)、阿拉诺新(Alanosine)、阿美蒽醌(Ametantrone)、阿那曲唑、阿那西戎、阿那昔酮(Anaxirone)、阿斯吲醒、阿西维辛(Acivicin)、阿替韦啶(Atevirdine)、艾多昔芬(idoxifene)、癌可萘、昂究吉宁、个鲁达卜辛、抗瘤酮、阿沙芳、芦笋精、芥吲酸、白瑞夸尔(钠)、(盐酸)必桑郡、格拉司琼、托烷司琼、氮烯咪胺、恩丹西酮、胸腺素、曲马多、甲磺酸伊马替尼、双氯芬酸、沙利度胺、托氟杀星、托瑞米芬、安溴索、高乌甲素、耐普等因、胸腺肽、氟他胺、乙亚胺、胺苯、氧化新喹、N-甲基甲酰胺、牢可达唑、蒽甲硫脲、奥昔舒仑、氧化石蒜碱、泊芬撒尔、泊泽尼普定、戊必罗尔、螺氯丙醇、原白头翁素、佳代胞、雷替尼卜定、生索拉德、素道霉素、茄软酯碱、亚胺醌、斯替苯嘧啶、泰莫佐罗、台多西隆、硫奥里发新、硝氨丫啶、诺拉曲塞(nolatrexeddihydrochloride)或安丫啶。

上述抗代谢类药物以6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷为优选。

上述抗代谢类药物在组合物中的重量百分比从0.01％—99.99％，以1％—50％为佳，以5％—30％为最佳。

上述双氯乙胺类药物选自下列之一或组合：

环磷酰胺(CTX)、美法仑(Melphalan)、瘤可宁(chlorambucil)、4H-过氧环磷酰胺(4H-CTX)、异环磷酰胺(Ifosfamide，匹服平)、三芥环磷酰胺、磺磷酰胺(Sufosfamide)、地磷酰胺(Defosfamide)、马磷酰胺(Mafosfamide)、培磷酰胺(Perfosfamide)、曲磷胺(Trofosfamide)、卡唑硫酰胺、美他法仑(Metamelfalan)、氮甲(Formylmerphalan)、六甲嘧胺(hexamethylmelamine)、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、来曲唑、斑蝥酸钠、斑蝥素(cantharidine)、斑蝥素钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素(Norcantharidin)、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡(Mannosulfan)、曲奥舒凡(Treosulfan)、利曲舒凡(Ritrosulfan)、英丙舒凡(Improsulfan)、麦磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亚胺、乙双吗啉、乙羟脲、乙亚胺、依托格鲁(乙环氧啶，Ethoglucid，Etoglucid)、益毛磷铵、双丙氧亚胺醌、哌泊溴烷(双溴丙基哌嗪，Pipobroman)、哌泊舒凡(哌酰硫烷，Piposulfan)、匹利垂克辛、必散特隆、瑞卓苏芳、琥钠环己酯、罗非昔布、落羽松二酮、三羟甲胺三嗪、乌拉坦、盐酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌宁(triethylenemelamine)、环氧哌嗪(epoxypiperazine)、苯佐替哌(Benzodepa)、嘌嘧替哌(Pumitepa)、美妥替哌(Meturedepa)、阿扎替哌(Aza-TEPA)、乌瑞替哌(Uredepa)或上述药物的盐。

上述双氯乙胺类药物以环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H过氧环磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格鲁、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、乌瑞替哌或阿扎替哌为优选。

上述双氯乙胺类药物的盐包括：硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐或马来酸盐。

双氯乙胺类药物在组合物中的重量百分比从0.01％—99.99％，以1％—50％为佳，以5％—30％为最佳。

紫杉醇类抗癌药物选自下列之一或组合：

紫杉醇(Paclitaxel，taxol，泰素)、多烯紫杉醇(Docetaxel，紫杉特尔、多西他赛)以及紫杉醇的衍生物，如，但不限于，2’-羟基紫杉酚(paclitaxel-2’-hydroxy)、10-去乙酰浆果赤霉素III(10-deacetylbaccatin III，DAB)、14β-羟基-10-去乙酰浆果赤霉素III(14-OH-DAB)、9二氢-13-浆果赤霉素III(DHB)、IDN5109、10-去乙酰紫杉酚(10-deacetyl taxol)、7-表-紫杉酚(7-epi-taxol)、浆果赤霉素、浆果赤霉素III(baccatin III)、浆果赤霉素V、云实紫杉(Taxus brevifolia)、加拿大紫杉(TaxusCanadensis)、浆果紫杉(Taxus baccata)以及中国紫杉(Taxus chinensis)、尖齿紫杉(Taxus cuspidata)、培植紫杉(Taxus X media cultivars)、云南紫杉Taxusyunnanensis)、佛罗里达紫杉(Taxus floridana)或它们的盐。

上述紫杉醇类抗癌药物以紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他赛)、2’-羟基紫杉酚、10-去乙酰紫杉酚和7-表-紫杉酚为优选。

以上紫杉醇类抗癌药物在组合物中的重量百分比从0.01％—99.99％，以1％—50％为佳，以5％—30％为最佳。

四嗪类化合物选自下列之一或组合：咪唑并四嗪(imidazotetrazine)、咪唑并哌嗪(imidazopyrazine)、1H-咪唑并[b]哌嗪(1H-imidazo[b]pyrazine)、咪唑并吡啶(imidazopyridine)、1H-咪唑并[1，2-a]吡啶(1H-imidazo[1，2-a]pyridinum)、甲基苄肼(procarbazine，PCB)、米托唑胺(mitozolomide，MTZ)、氮烯唑胺(dacarbazine，DCB)、替莫唑胺(Temozolomide or8-Carbamoyl-3-methylimidazo[5，1-d]-1，2，3，5-tetrazin-4(3H)-one or NSC 362856))、4-羧基替莫唑胺[4--carbonyl]temozolomide]、3-N-甲基替莫唑胺[3-N-methyl]temozolomide)、吡咯[2，1-d][1，2，3，5]四嗪-4(3H)-替莫唑胺(Pyrrolo[2，1-d][1，2，3，5]tetrazine-4(3H)-ones)、吡咯[2，1-d][1，2，3，5]四嗪10a-o(Pyrrolo[2，1-d][1，2，3，5]tetrazinones 10a-o)、5-(3-N-甲基三氮-1-基)-咪唑并-4-羧酰胺(MTIC，5-(3-N-methyltriazen-1-yl)-imidazole-4-carboxamide)、8-硝基-3-甲基-苯并-1，2，3，5-四氮杂卓-4-替莫唑胺(8-nitro-3-methyl-benzo-1，2，3，5-tetrazepin-4(3H)-one，NIME)、3，5-二甲基-吡啶并-1，2，3，5-四氮杂卓-4-替莫唑胺(3，5-dimethyl-pyrido-1，2，3，5-tetrazepin-4-one，PYRZ)或3-(2-氯乙烷)-N，N二甲基-4-氧-3，4-二氢咪唑[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-羧酰胺(3-(2-chloroethyl)-N，N-dimethyl-4-oxo-3，4-dihydroimidazo[5，1-d]-1，2，3，5-tetrazine-8-carboxamide，CDODTC)。

上述四嗪类化合物中以咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、1H-咪唑并[b]哌嗪、咪唑并吡啶、1H-咪唑并[1，2-a]吡啶、甲基苄肼、米托唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺为优选。

四嗪类化合物在组合物中所占的比例因具体情况而定，一般而言，可从0.01％—80％，以1％—50％为佳，以5％—30％为最佳。均为重量百分比。

抗代谢类药物和抗代谢类药物增效剂联合应用时，二者的重量比可为1：9到9：1。

增效剂除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对抗代谢类药物的敏感性；缓释辅料用作药物的载体支持物，可控制药物的释放速度和时间从而提高和维持药物的局部浓度。

增效剂在缓释剂中的含量为0.01％—60％，以1％—40％为佳，以5％—30％为最佳，以上均为重量百分比。

本发明的药用辅料是可经酶、酸碱或组织液水解或降解的，包括下列之一或其组合：

生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚；水溶性低分子化合物；或/和用于实现针剂和缓释剂等药物剂型的合适的添加剂及赋型剂。

辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、葵二酸与FAD共聚物、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋白之一或其组合。

上述缓释辅料中聚乳酸(PLA)分子量峰值可为，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；聚乙醇酸(PGA)的分子量可为，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量可为，但不限于5,000～100,000，但以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；乙醇酸和羟基乙酸的共混重量比是10/90-90/10，聚苯丙生(聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)中，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的重量比10/90-90/10，优选20/80-75/25；葵二酸与FAD共聚物中，葵二酸(SA)与FAD的重量比20/90-80/20，优选30/70-70/30。

本发明含抗代谢类药物的药物组合物的特征之一是药物组合物为缓释植入剂。缓释植入剂所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、PLA与PLGA的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的的共混比例是10/9090/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40：50-90，最好是重量比15-30：65-85。

药用辅料在《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了一些药用辅料。包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂。以上药用辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本发明抗癌植入剂可选用的支持物可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，并不完全根据其分类或定义来限制组合物的技术特征。

抗癌植入剂的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散和/或经多聚物降解的方式将有效成分释放。

本发明抗癌缓释植入剂的特点在于所用的药用辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它药用辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。

本发明的主要成份可制成多种剂型。如，但不限于，胶囊、缓释剂、植入剂、缓释剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、颗粒剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放植入剂为优选。

本发明抗癌缓释植入剂的最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的缓释剂植入，可因不同临床需要而制成各种形状及各种剂型。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法：如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，乾燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。

本发明植入剂的又一技术特征是药物组合物为缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成：

(A)缓释微球，包括：

抗癌有效成分   0.5-60％

缓释辅料       40-99％

以上为重量百分比

和

(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。

其中，抗癌有效成分为为抗代谢类药物和抗代谢类药物增效剂，增效剂选自双氯乙胺类药物、紫杉醇类抗癌药物和/或四嗪类化合物；缓释辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、FAD与癸二酸共聚物、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋白之一或其组合；普通溶媒选自蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇、磷酸盐或碳酸盐缓冲液；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。助悬剂有利于缓释药物的悬浮进而方便注射给药。

特殊溶媒中助悬剂的含量为0.1-30％体积重量百分比，优选如下：

A)0.5-5％羧甲基纤维素钠和0.1-0.5％吐温80；或

B)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐温80；或。

C)0.5-5％羧甲基纤维素钠、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐温80。

上述均为体积重量百分比，单位体积的普通溶媒中含助悬剂的重量，如g/ml，kg/l。下同。

有效成分可以辅料为支持制成微球，其方法是任意的，如，但不限于，(i)熔融法：把药用辅料与药物直接粉碎混合，然后熔化、冷却制备缓释颗粒；(ii)溶解法：把把药用辅料与药物溶解于有机溶剂中，然后去除溶剂而制备缓释微球；(iii)喷雾干燥法制备微球；(iv)冷冻(干燥)粉碎法制成微粉；(v)溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法制成微粉；(vi)脂质体包药法及(vii)乳化法等制备缓释微球。所制微球的粒径范围可在5-400um，以10-300um为优选，以20-200um为最优选。

在缓释微粒中抗癌有效成分的重量百分比为0.5％—60％，以2％—40％为佳，以5％—30％为最佳。

缓释辅料在缓释微粒中的重量百分比为40-99.5％，缓释辅料优选聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、葵二酸与FAD共聚物之一或其组合。

上述缓释辅料中聚乳酸(PLA)分子量峰值可为，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；聚乙醇酸(PGA)的分子量可为，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量可为，但不限于5,000～100,000，但以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；乙醇酸和羟基乙酸的共混重量比是10/90-90/10，聚苯丙生(聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷癸二酸)中，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的重量比10/90-90/10，优选20/80-75/25。葵二酸与FAD共聚物中，葵二酸(SA)与FAD的重量比20/90-80/20，优选30/70-70/30。

缓释微粒可为微粒、颗粒、球形小丸、微球或微粉。为调节药物释放速度，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加任意一种或多种其它药用辅料作为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等，其含量因具体情况而定。缓释或药用辅料在罗明生和高天惠主编的《药用辅料大全》第123页，四川科学技术出版社1993年3月版及屠锡德等主编的《药剂学》人民卫生出版社85年5月版中已有详细描述，另外，中国专利(申请号96115937.5，91109723.6，9710703.3，01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料，包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、交联剂、绑定剂、赋型剂或阻滞剂。以上药用辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本发明可选用的支持物可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，并不完全根据其分类或定义来限制组合物的技术特征。

缓释微球与注射溶媒可分开单独消毒后分别分装、储存，使用时再混悬、注射；也可将缓释微球与一定比例的助悬剂混合后消毒、分装，使用时将之悬浮于分开消毒分装的普通溶媒或特殊溶媒中。所用的普通溶媒指临床常用注射液，如，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，如磷酸盐或碳酸盐缓冲液等。特殊溶媒为含有一种或数种助悬剂的普通溶媒；缓释微球还可悬浮于注射溶媒后消毒、分装，用时直接注射，此种情况下可加一定量的防腐剂。

本发明缓释注射剂可进一步分为凝胶型缓释注射剂、溶液型缓释注射剂、混悬型缓释注射剂、微囊型缓释注射剂、微球型缓释注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂或脂质体缓释注射剂。以上多种缓释注射剂中，优选混悬型缓释注射剂、凝胶型缓释注射剂、微球型缓释注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂。其中，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的缓释微粒悬浮于注射液中所得的制剂。凝胶型缓释注射剂系将生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己内酯共聚物)溶于某些两亲性溶媒，再加入药物与之混溶(或混悬)后形成流动性较好的凝胶，可经瘤周或瘤内注射。一旦注入，两亲性溶媒很快扩散至体液，而体液中的水分则渗入凝胶，使聚合物固化，缓慢释放药物。微球型缓释注射剂包括微球、亚微球、微乳、纳米球、脂质体或凝胶等微粒分散制剂，所用药物载体为上述任意一种或其组合。嵌段共聚物胶束注射剂由疏水亲水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形内核-外壳结构，疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。载药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种或其组合。其中优选分子量为1,000-15,000的聚乙二醇(PEG)作为胶束共聚物的亲水嵌段，优选生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物(分子量1,500-25,000)作为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒径范围可在10-300um，以20-200um之间的为优选。

在上述各类缓释注射剂中以混悬型缓释注射剂为最优选，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的缓释微粒悬浮于注射液中所得的制剂，所用的辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合。悬浮的方式分为多种，但以以下三种为主，一是将含药的缓释微粒与助悬剂包装一起，在注射前将其悬浮于普通溶媒中，即“缓释微粒和助悬剂+普通溶媒”方案；二是将含药的缓释微粒单独包装，在注射前将其悬浮于特殊溶媒中，即“缓释微粒+特殊溶媒”方案；三是将含药的缓释微粒与助悬剂和普通溶媒一起混悬后消毒分装，用时直接注射。

缓释注射剂所用药用辅料为上述一种或数种辅料，可导入体腔内、瘤内或瘤周；凝胶型缓释注射剂是将生物降解聚合物PLA、PLGA、透明质酸、软骨素、胶原蛋白、明胶、白蛋白等和两亲溶剂相溶解制成聚合物溶液，然后与药物混溶后制成，呈果冻状、糊剂或软膏等凝胶型；溶液型缓释注射剂可选用植物油，如，但不限于，碘甘油、葵酸酯、肉酸、芝麻油、蓖麻油、豆油、花生油等作支持物；混悬型缓释注射剂也可将药物单独或包装于高分子聚合物之后制成油混悬剂、将药物与高分子化合物结合成难溶性盐混悬剂或将药物与盐反应形成药物盐结晶体的混悬液。

抗癌有效成分中的抗代谢类药物可为上述任意一种或其组合，但优选6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷。

双氯乙胺类药物可为上述任意一种或其组合，但以环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格鲁、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、乌瑞替哌或阿扎替哌为优选。

紫杉醇类抗癌药物可为上述任意一种或其组合，但以紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他赛)、2’-羟基紫杉酚、10-去乙酰紫杉酚和7-表-紫杉酚为优选。

四嗪类化合物可为上述任意一种或其组合，但以咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、1H-咪唑并[b]哌嗪、咪唑并吡啶、1H-咪唑并[1，2-a]吡啶、甲基苄肼、米托唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺为优选。

本发明缓释植入剂和用于制备缓释注射剂的缓释微球中抗癌有效成分优选为上述一种或数种抗代谢类药物和抗代谢类药物增效剂。

增效剂选自双氯乙胺类药物(bischloroethylamines)、紫杉醇类抗癌药物(taxanes)和/或四嗪类化合物。

抗癌有效成分优选组合如下：

(1)6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷与环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格鲁、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、乌瑞替哌或阿扎替哌的组合；

(2)6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷与紫杉醇、多西他赛、2’-羟基紫杉酚、0-去乙酰紫杉酚或7-表-紫杉酚的组合；

(3)6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷与咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、1H-咪唑并[b]哌嗪、咪唑并吡啶、1H-咪唑并[1，2-a]吡啶、甲基苄肼、米托唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺的组合。

本发明缓释剂的给药途径取决于多种因素，其中主要取决于其剂型。为在原发或转移肿瘤所在部位达到效浓度，可经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内途径药物，抗癌缓释植入剂经穿刺或手术放置，而抗癌缓释注射剂可注射给药，也可手术中包埋、涂撒、灌注。以选择性动脉、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为优选。

本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物制剂，主要为缓释注射剂或植入剂，所指肿瘤包括各种起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。

本发明还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。

通过如下试验对本发明的优良效果作进一步的描述。

试验一、抗代谢类药物及其增效剂的体内抑瘤作用。

以大白鼠为试验对象，将2 x 10⁵个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表1)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，其中，第2组为5-FU，第3到6组分别为环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、4-HC。第7到10组分别为5-FU与环磷酰胺、美法仑、瘤可宁或4-HC的联合。除5-FU经瘤内放置外，环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、4-HC均为腹腔给药。除5-FU为100mg/kg外，环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、4-HC均为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表1)。

表1

 

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				1(6)	对照	64±14cm3
2(6)	5-FU	32±8cm3	<0.05
				3(6)	环磷酰胺	42±12cm3	<0.01
4(6)	美法仑	44±10cm3	<0.01
				5(6)	瘤可宁	38±10cm3	<0.01
6(6)	4-HC	38±8cm3	<0.01
				7(6)	5-FU+环磷酰胺	24±6cm3	<0.001
8(6)	5-FU+美法仑	28±46cm3	<0.001
				9(6)	5-FU+瘤可宁	22±6cm3	<0.001
10(6)	5-FU+4-HC	18±3.2cm3	<0.001

注：5-FU为抗代谢类药物，而环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、4-HC均为双氯乙胺类抗癌药物。结果表明，与对照组相比，抗代谢类药物(第2组)及双氯乙胺类抗癌药物(第3到6组)单独应用均有明显抑瘤作用(P<0.05)。而联合应用(第7到10组)具有明显的增效作用(P<0.001)。

试验二、抗代谢类药物及其增效剂的体内抑瘤作用。

以大白鼠为试验对象，将2 x 10⁵个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表2)。第1组为对照，第2到10组为治疗组，其中，第2组为甲氨蝶呤；第3到6组为抗癌药物。第7到10组分别为抗代谢类药物与不同抗癌药物的联合。除甲氨蝶呤经瘤内放置外，紫杉醇、多西他赛、米托唑胺和替莫唑胺均为腹腔给药。甲氨蝶呤剂量为200mg/kg外，紫杉醇、多西他赛、米托唑胺和替莫唑胺均为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表2)。

表2

 

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				1(6)	对照	76±20cm3
2(6)	甲氨蝶呤	62±5.0cm3	<0.05
				3(6)	紫杉醇	44±2.3cm3	<0.01
4(6)	多西他赛	42±3.6cm3	<0.01
				5(6)	米托唑胺	40±3.4cm3	<0.01
6(6)	替莫唑胺	44±3.8cm3	<0.01
				7(6)	甲氨蝶呤+紫杉醇	28±3.6cm3	<0.001
8(6)	甲氨蝶呤+多西他赛	26±3.4cm3	<0.001
				9(6)	甲氨蝶呤+米托唑胺	22±3.0cm3	<0.001
10(6)	甲氨蝶呤+替莫唑胺	20±3.0cm3	<0.001

注：甲氨蝶呤为抗代谢类药物，而紫杉醇和多西他赛为紫杉醇类抗癌药物的代表，米托唑胺和替莫唑胺为双氯乙胺类抗癌药物的代表。

试验三、抗代谢类药物增效剂对抗代谢类药物的增效作用。

以大白鼠为试验对象，将2 x 10⁵个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表3)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，其中，第2组为抗代谢类药物(吉西他滨)，第3到6组分别为咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、氮烯唑胺，为四嗪类化合物。第7到10组分别为吉西他滨与咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、氮烯唑胺的联合。所有药物经均为瘤内放置，剂量除吉西他滨为100mg/kg外均为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表3)。

表3

 

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				1(6)	对照	58±12cm3
2(6)	吉西他滨	40±8cm3	<0.05
				3(6)	咪唑并四嗪	42±10cm3	<0.01
4(6)	咪唑并哌嗪	38±8cm3	<0.01
				5(6)	咪唑并吡啶	34±6cm3	<0.01
6(6)	氮烯唑胺	30±8cm3	<0.01
				7(6)	吉西他滨+咪唑并四嗪	20±4.6cm3	<0.001
8(6)	吉西他滨+咪唑并哌嗪	22±4.4cm3	<0.001
				9(6)	吉西他滨+咪唑并吡啶	20±4cm3	<0.001
10(6)	吉西他滨+氮烯唑胺	18±3.8cm3	<0.001

注：吉西他滨为抗代谢类药物，而咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、氮烯唑胺均为四嗪类化合物。结果表明，与对照组相比，抗代谢类药物(第2组)及四嗪类化合物(第3到6组)单独应用均有一定的抑瘤作用(P<0.05)。然而联合应用(第7到10组)具有明显的增效作用(P<0.001)。

试验四、抗代谢类药物增效剂对抗代谢类药物的增效作用。

以大白鼠为试验对象，将2 x 10⁵个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表4)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，其中，第2组为抗代谢类药物(卡培他滨)，第3到6组分别为咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、氮烯唑胺，为四嗪类化合物。第7到10组分别为卡培他滨与咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、氮烯唑胺的联合。所有药物经均为瘤内放置，剂量除卡培他滨为100mg/kg外均为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表4)。

表4

 

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				1(6)	对照	58±12cm3
2(6)	卡培他滨	50±8cm3	<0.05
				3(6)	咪唑并四嗪	42±10cm3	<0.01
4(6)	咪唑并哌嗪	38±8cm3	<0.01
				5(6)	咪唑并吡啶	34±6cm3	<0.01
6(6)	氮烯唑胺	30±8cm3	<0.01
				7(6)	卡培他滨+咪唑并四嗪	24±4.2cm3	<0.001
8(6)	卡培他滨+咪唑并哌嗪	26±4.8cm3	<0.001
				9(6)	卡培他滨+咪唑并吡啶	28±5cm3	<0.001
10(6)	卡培他滨+氮烯唑胺	16±3.2cm3	<0.001

注：卡培他滨为抗代谢类药物，而咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、氮烯唑胺均为四嗪类化合物。结果表明，与对照组相比，抗代谢类药物(第2组)及四嗪类化合物(第3到6组)单独应用均有一定的抑瘤作用(P<0.05)。然而联合应用(第7到10组)具有明显的增效作用(P<0.001)。

试验五、抗代谢类药物增效剂对抗代谢类药物的增效作用。

方法同试验四，结果表明，紫杉醇及5-FU、培美曲塞、鲁米曲塞和甲氨蝶呤等抗代谢类抗癌药物单独应用均有一定的抑瘤作用(P<0.05)。然而联合应用具有明显的增效作用(P<0.001)。

试验六、抗代谢类药物增效剂对抗代谢类药物的增效作用。

方法同试验四，结果表明，紫杉醇及卡莫氟、替加氟、吉西他滨和雷替曲塞等抗代谢类抗癌药物单独应用均有一定的抑瘤作用(P<0.05)。然而联合应用具有明显的增效作用(P<0.001)。

类似增效作用还见于其它抗代谢类药物与抗代谢类药物增效剂的联合应用。以多种其它肿瘤细胞(包括脑肿瘤(CNS-1、C6、9L)、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌、胰腺癌、肾癌及食管癌等)为试验对象得出类似结果。

因此，本发明的组合物的有效成分为任意一种(或多种)抗代谢类药物与任意一种(或多种)抗代谢类药物增效剂的组合，可单独包装。增效剂选自双氯乙胺类药物、紫杉醇类抗癌药物和/或四嗪类化合物

含有以上有效成分的药物组合物可制成任意剂型或形状，但以植入型和注射型缓慢释放剂型为优选。

(四)具体实施方式

实施例1.

将80mg分子量峰值为15000-25000的聚乳酸(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg5-FU和10mg环磷酰胺，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到含10％5-FU和10％环磷酰胺的抗实体肿瘤药物组合物(缓释植入剂)。均为重量百分比。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为14-21天，在小鼠皮下的释药时间为30-45天。

实施例2.

如实施例1所述，所不同的是抗癌有效成分为重量百分比为1-50％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷与1-50％的环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H过氧环磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格鲁、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、乌瑞替哌或阿扎替哌的组合。

实施例3.

将70mg分子量峰值为25000-35000的聚乳酸(PLGA)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入20mg甲氨蝶呤和10毫克紫杉醇，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含20％甲氨蝶呤和10％紫杉醇的缓释植入剂。均为重量百分比。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。

实施例4.

如实施例3所述，所不同的是所含抗癌有效成分为重量百分比为20％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷与20％的紫杉醇、多西他赛、2’-羟基紫杉酚、0-去乙酰紫杉酚或7-表-紫杉酚的组合。

实施例5.

将60mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷：葵二酸重量比为80：20)共聚物放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入20mg培美曲塞和20m米托唑胺，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含20％培美曲塞和20％米托唑胺的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为40-60天。

实施例6.

如实施例5所述，所不同的是抗癌有效成分为重量百分比1-50％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷与咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、1H-咪唑并[b]哌嗪、咪唑并吡啶、1H-咪唑并[1，2-a]吡啶、甲基苄肼、米托唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺的组合。

实施例7.

按实施例1、3或5所述之方法制成缓释植入剂，所不同的是所用药用辅料分别为下列之一：

a)分子量为5000-15000、10000-20000、20000-50000或50000-100000的聚乳酸(PLA)；

b)分子量为5000-15000、10000-20000、20000-50000或50000-100000的乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA)；

c)乙烯乙酸乙烯酯；

d)重量比10：90、20：80、30:70、40：60、50：50或60：40的对羧苯基丙烷：葵二酸共聚物(聚苯丙生)；

e)木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、蛋白质、多糖、透明质酸、硫酸软骨素、胶原蛋白、明胶或白蛋白；

f)FAD与葵二酸共聚物。

实施例8.

如实施例1、3或5所述之方法制成缓释植入剂，所不同的是所含抗癌有效成分为：

(1)10％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷与20％的环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格鲁、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、乌瑞替哌或阿扎替哌的组合；或

(2)15％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷与15％的紫杉醇、多西他赛、2’-羟基紫杉酚、0-去乙酰紫杉酚或7-表-紫杉酚的组合；或

(3)20％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷与10％的咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、1H-咪唑并[b]哌嗪、咪唑并吡啶、1H-咪唑并[1，2-a]吡啶、甲基苄肼、米托唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺的组合。以上均为重量百分比。

实施例9.

将80mg分子量峰值为25000的聚乳酸(PLGA，75:25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg4H-过氧环磷酰胺和10mg卡培他滨，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含10％4H-过氧环磷酰胺和10％卡培他滨的微粉，然后悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天。

实施例10.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：

5-30％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷与5-30％的异环磷酰胺、4H过氧环磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格鲁、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、乌瑞替哌或阿扎替哌的组合。以上均为重量百分比。

实施例11.

将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷:葵二酸重量比为20:80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg吉西他滨和10mg紫杉醇，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％吉西他滨和10％紫杉醇的注射用微球。然后将微球悬浮于含15％甘露醇的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天。

实施例12

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：

10％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨，恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷与10％紫杉醇、多西他赛、2’-羟基紫杉酚、0-去乙酰紫杉酚或7-表-紫杉酚的组合。以上均为重量百分比。

实施例13.

将70mg分子量峰值为45000的聚乳酸(PLGA，75：25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg替莫唑胺和20mg氟达拉滨，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％替莫唑胺和20％氟达拉滨的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。

实施例14.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：20％的6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、扎西他滨，恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、米托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞或戊糖苷与10％咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、1H-咪唑并[b]哌嗪、咪唑并吡啶、1H-咪唑并[1，2-a]吡啶、甲基苄肼、米托唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺的组合。

实施例15.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-14相同，但所不同的是所用的缓释辅料为下列之一或其组合：

a)分子量为5000-20000，20000-40000，40000-80000的聚乳酸(PLA)；

b)分子量为5000-20000，20000-40000，40000-80000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95：50-5；

c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；

d)对羧苯基丙烷(p-CPP)：葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；

e)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白；

f)FAD与葵二酸共聚物。

实施例16.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-15相同，但所不同的是所用的的助悬剂分别为下列之一或其组合：

a)0.5-3.0％羧甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；

b)5-15％甘露醇；

c)5-15％山梨醇；

d)0.1-1.5％表面活性物质；

e)0.1-0.5％吐温20；

f)0.5-5％羧甲基纤维素钠和0.1-0.5％吐温80；

g)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐温80；

h)0.5-5％羧甲基纤维素钠、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐温80。

Claims (1)

1.【权利要求1】一种含抗代谢类药物的抗癌药物组合物，其特征在于抗癌药物组合物为缓释植入剂，包括抗癌有效成分和药用辅料；

抗癌有效成分为抗代谢类药物和选自紫杉醇类药物的抗代谢类药物增效剂；

所述的缓释植入剂的组分为下列组合：

抗癌有效成分为20％甲氨蝶呤和10％紫杉醇，缓释辅料为分子量峰值为25000-35000的聚乳酸。