CN1681514A - 一种治疗糖尿病,包括与糖尿病有关的疾病和糖尿病并发症的方法 - Google Patents

一种治疗糖尿病,包括与糖尿病有关的疾病和糖尿病并发症的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1681514A
CN1681514A CNA038059738A CN03805973A CN1681514A CN 1681514 A CN1681514 A CN 1681514A CN A038059738 A CNA038059738 A CN A038059738A CN 03805973 A CN03805973 A CN 03805973A CN 1681514 A CN1681514 A CN 1681514A
Authority
CN
China
Prior art keywords
plant
alkanol
insulin
glucose
sitostamol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA038059738A
Other languages
English (en)
Inventor
海登·P·普里查德
基肖尔·M·瓦桑
塔特贾纳·卢基克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Forbes Medi-Tech Inc
Original Assignee
Forbes Medi-Tech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Forbes Medi-Tech Inc filed Critical Forbes Medi-Tech Inc
Publication of CN1681514A publication Critical patent/CN1681514A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种治疗动物的糖尿病以及与糖尿病有关的疾病的方法，该方法包括施用无毒的、治疗有效量的下列一种或多种化合物：通式(I、II、III)。其中R是一个植物甾醇或植物烷醇部分，R2来源于抗坏血酸，R3是氢或任何金属、碱土金属或碱金属；以及它们的所有盐。

Description

一种治疗糖尿病，包括与糖尿病有关的疾病 和糖尿病并发症的方法
发明领域
本发明涉及治疗动物、特别是人类糖尿病的方法。
发明背景
糖尿病是一种异源的原发碳水化合物代谢紊乱，具有多种病因学因素，通常包括胰岛素缺陷或胰岛素抵抗或此两者。I型，或幼年发作型，或胰岛素依赖型糖尿病，在只有很低或没有内源胰岛素分泌能力的患者中发病。这些患者发展为严重的高血糖症(葡萄糖在血流中积累)，其直接存活完全依赖于外源胰岛素治疗。2型也被称为成年发作型，或非胰岛素依赖型糖尿病(“NIDDM”)，在保留一定内源胰岛素分泌能力的患者中发病，然而，其中大多数都是胰岛素缺陷和胰岛素抵抗的。胰岛素抵抗可能是由于胰岛素受体表达不足、胰岛素结合亲和力降低或胰岛素信号传导途径中任何步骤的任何异常(1)。
总之，在美国，糖尿病的发病率可能为2-4％，I型占所有病例的7-10％。糖尿病的次要并发症具有重要的临床意义。全部晚期肾功能衰竭新病例中约有25％在糖尿病患者中发生。约20,000例截肢术(主要是趾、足和腿)在糖尿病患者中施行，约占美国施行的非创伤截肢术的一半。而且，糖尿病是新的失明病例的首要原因，每年约发生5000例新病例。
来自食物的碳水化合物在肠中分解为葡萄糖和其它单糖。这些糖被吸收到血流中，被携带(与其它养分一起)到身体的所有细胞中。但是为了从血液中吸收葡萄糖，细胞需要胰岛素——胰产生的一种激素。胰是位于胃后面的一个大腺体，具有多种功能。它产生消化酶——在肠中帮助分解食物的蛋白质。它也含有特化的细胞组，被称为“胰岛”。这些岛细胞有几种类型，每种类型产生不同的激素。有两种主要激素调节血液葡萄糖水平——胰岛素和胰高血糖素。它们都在胰岛中产生——胰高血糖素由α细胞产生，胰岛素由β细胞产生。
当餐后葡萄糖进入血流时，升高的血液葡萄糖水平发出信号使β细胞分泌胰岛素。胰岛素(与葡萄糖一起)被血流带到全身的细胞中。不同的身体组织——特别是肌肉、肝脏和脂肪——在其细胞表面含有特化的分子，称为胰岛素受体。胰岛素与这些受体结合，如同锁的钥匙——打开使葡萄糖进入细胞的通道。
一旦葡萄糖进入细胞内，即能用于能量和生长。过量的葡萄糖以被称为糖原的复杂碳水化合物的形式贮存在肝脏中。同时，当血液葡萄糖水平降低时，胰岛素分泌减慢。当血液葡萄糖水平开始降低时，它发出信号使α细胞分泌胰高血糖素。胰高血糖素随后发出信号，使肝脏将糖原转化为葡萄糖——该过程被称为糖原分解。这可以防止血液葡萄糖水平降得太低，以致不能保证体细胞在餐间稳定地供应葡萄糖。胰高血糖素也刺激肝脏通过一种被称为葡糖异生的过程，由其它养分，如氨基酸(蛋白质的组件)，形成新的葡萄糖，从而确保葡萄糖的备用来源直到下一次进食。
葡萄糖、胰岛素和胰高血糖素的相互作用通常确保血液葡萄糖水平处于一定的限度内。然而，对于糖尿病个体，这种微妙的平衡被打破。
迄今为止，胰岛素是所有I型和许多2型糖尿病患者的主要治疗方式。根据每天的注射次数和使用的胰岛素类型，方案的强度可能更高或更低。强度最高的方法包括通过一种开环输送装置向腹壁皮下部位持续输送胰岛素，基本上每天24小时，该装置包括一个患者必须使用的小胰岛素泵。口服降血糖药，如磺酰脲类，对II型患者有效，但是约有10-20％的患者没有反应或者在开始治疗12-24个月后停止反应。
葡萄糖水平的有效控制难以长期实现，甚至对积极的患者使用最精确的胰岛素治疗模式同样如此。正常产生胰岛素的胰或胰岛细胞的移植作为一种可能的治疗方法持续进行着广泛的研究。另外，也在继续努力研制更新、更好的集成了葡萄糖传感器的外部或可植入胰岛素输送装置。
2型糖尿病通常在成年期开始(一般在40岁后)，但是也可能在年轻人中发生。在患有这种疾病的病人中，胰通常产生胰岛素，但是体细胞不能对它有效地应答。这被称为胰岛素抵抗。一个人可能具有胰岛素抵抗而不患糖尿病，只要有足够的胰岛素来克服这种抵抗。但是如果胰岛素抵抗持续增加，和/或胰岛素产生降低到需要补偿的量以下，将发展为糖尿病。
大多数2型糖尿病能够用促进胰分泌胰岛素和/或降低胰岛素抵抗的口服药物治疗。但是随着时间过去，在血液葡萄糖水平较高时，胰β细胞可能变得反应性越来越低，从而分泌较少的胰岛素。最后，此人可能需要注射胰岛素来帮助控制血液葡萄糖水平。
因为持续的高血糖症能够干扰组织愈合和免疫力，对于许多人来说，糖尿病的第一个指征可能是溃疡愈合缓慢、频繁感染或牙龈疾病。或者值得注意的第一个症状可能是器官损伤，如心脏病或神经病。糖尿病性神经病的共同症状包括麻刺感、感觉丧失或者足和腿的烧灼痛。尽管确切的原因还不知道，但是糖尿病似乎是由于基因与生活方式因素之间的相互作用引起的。
糖尿病的最重要的危险因素之一是过重(2)。研究表明，过重和高脂肪饮食与胰岛素抵抗有关(3)。当身体上部、腹部周围含有过量脂肪组织时——“苹果型”(不同于腰部含有过量脂肪的“梨型”)，尤其如此。其原因现在还不清楚，但是研究人员认为，脂肪细胞分泌的激素(如leptin和抵抗素)能够增强胰岛素抵抗。
在该领域内，继续并且正在进行研究，以发展安全、有效的糖尿病治疗方法。本发明的一个目的是解除或缓解本领域公知的缺点和不足。
发明概述
本发明提供一种治疗动物的糖尿病以及与糖尿病有关的疾病的方法，该方法包括施用无毒的、治疗有效量的下列一种或多种化合物：
其中R是一个植物甾醇或植物烷醇部分，R2来源于抗坏血酸，R3是氢或任何金属、碱土金属或碱金属；以及它们的所有盐。
本发明也提供这些化合物在调节血清葡萄糖水平、提高细胞胰岛素敏感性以及提高胰β细胞的葡萄糖反应性和胰岛素分泌水平方面的用途。
已经发现本发明的化合物在改善动物的葡萄糖耐量方面惊人的有效。直到今天，仍没有认识到这些类型的化合物具有此类效果。
就此而言，本发明的具体化合物的用途的一个重要优点是它们的水溶性。具体而言，已经发现它们在水溶液(如水)中的溶解度极好，因此本身就可以口服，而不需要任何进一步的增强或修饰。因此，本发明的化合物能够这样制备并使用，或者能够容易地掺入食物、饮料、药物和营养物(nutraceuticals)中，而无论这些“载体”是否是以水为基础的。为了达到希望的治疗或预防效果，这种提高的溶解度通常转化为较低的化合物施用剂量。
这些效果和其它重要优点在下文更详细地描述。
附图简述
本发明通过下列非限制性附图说明，其中：
图1是显示一种制备植物烷醇-磷酸-抗坏血酸及其钠盐方法的示意图。
图2是显示一种制备植物烷醇-碳酸-抗坏血酸及其钠盐方法的示意图。
图3是显示一种制备植物烷醇-草酸-抗坏血酸及其钠盐方法的示意图。
图4显示在瘦小和肥胖Zucker大鼠中，谷甾烷醇-磷酰基-抗坏血酸(“FM-VP4”)治疗对体重和清晨血液葡萄糖水平的影响。数据表示为平均值±标准差，每个治疗组n＝6。*与肥胖组相比，p＜0.05；
图5显示在瘦小和肥胖Zucker大鼠中，谷甾烷醇-磷酰-抗坏血酸(“FM-VP4”)治疗对清晨血液葡萄糖水平的影响。数据表示为平均值±标准差，每个治疗组n＝6。*与肥胖组相比，p＜0.05；
图6显示在瘦小和肥胖Zucker大鼠中，30天治疗后FM-VP4对血浆leptin水平的影响。数据表示为平均值±标准差，每个治疗组n＝6。*与治疗前相比，p＜0.05；
图7显示在瘦小Zucker大鼠中，30天治疗后FM-VP4对葡萄糖耐量的影响。数据表示为平均值±标准差，每个治疗组n＝6。*与瘦小对照相比，p＜0.05；
图8显示在肥胖Zucker(VDF)大鼠中，30天治疗后FM-VP4对葡萄糖耐量的影响。数据表示为平均值±标准差，每个治疗组n＝6。*与VDF对照相比，p＜0.05；
图9显示在瘦小Zucker大鼠中，30天治疗后FM-VP4对OGTT胰岛素的影响。数据表示为平均值±标准差，每个治疗组n＝6。*与瘦小对照相比，p＜0.05；和
图10显示在肥胖Zucker大鼠中，30天治疗后FM-VP4对OGTT胰岛素的影响。数据表示为平均值±标准差，每个治疗组n＝6。*与肥胖组相比，p＜0.05。
发明优选实施方案
下列详细描述旨在帮助本领域技术人员实施本发明。然而，此详细描述不应被视为过度限制本发明的范围。在不背离本发明的精神或范围的情况下，本领域技术人员可以进行此处所述实施方案的修饰和改变。
根据本发明，提供了一种治疗动物的糖尿病以及与糖尿病有关的疾病的方法，该方法包括施用无毒的、治疗有效量的下列一种或多种化合物：
其中R是一个植物甾醇或植物烷醇部分，R2来源于抗坏血酸，R3是氢或任何金属、碱土金属或碱金属；以及它们的所有盐。
术语“治疗有效的”是指为了达到下列一个或多个目的施用的化合物的量：
a)治疗与糖尿病有关的疾病，如高血糖症，和胰岛素抵抗，包括获得的胰岛素抵抗；
b)治疗糖尿病的并发症，如胰岛素抵抗，包括遗传性胰岛素抵抗、减弱的葡萄糖耐量和高胰岛素血症；
c)治疗与胰岛素抵抗有关的疾病，包括多囊卵巢综合征和类固醇诱导的胰岛素抵抗和妊娠糖尿病；
d)治疗与糖尿病有关的并发症，包括肾疾病，特别是与2型糖尿病有关的肾疾病，神经病和视网膜病。与2型糖尿病有关的肾疾病包括肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、高血压肾硬化症和肾终末期疾病。与2型糖尿病有关的其它肾疾病包括肾病综合征；
e)改善葡萄糖耐量；
f)调节血清葡萄糖水平；
g)提高细胞胰岛素敏感性；
h)提高胰β细胞的葡萄糖反应性和胰岛素分泌水平；和
i)治疗糖尿病前疾病。
糖尿病优选地是2型糖尿病。
这些化合物的成分将在下文更详细地描述。应当指出，在本公开内容中，术语“化合物”、“衍生物”、“结构”和“类似物”可以互换使用，用来描述上述结构，它们将植物甾醇或植物烷醇与抗坏血酸连接在一起，并且发现在治疗糖尿病、与糖尿病有关的疾病和与糖尿病有关的并发症方面有效。
植物甾醇/植物烷醇
如此处所用的术语“植物甾醇”没有限制地包括所有植物甾醇，例如：谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、菜子甾醇、链甾醇、海绵甾醇、多孔甾醇、穿贝海绵甾醇及其所有天然或合成形式和衍生物，包括异构体。术语“植物烷醇”包括所有饱和的或氢化的植物甾醇及其所有天然或合成形式和衍生物，包括异构体。应当理解，对植物甾醇和植物烷醇的修饰，即包括侧链，也包括于本发明的范围之内。也应当理解，当在说明书中怀疑时，术语“植物甾醇”包括植物甾醇和植物烷醇，即这些术语可以互换使用，除非另外说明。
用于形成根据本发明的衍生物的植物甾醇和植物烷醇可以获自多种天然来源。例如，它们可以通过加工植物油(包括水生植物)如玉米油和其它植物油、麦胚油、大豆提取物、水稻提取物、稻糠、菜籽油、向日葵油、芝麻油和鱼(和其它海产来源)油获得。本发明不限于任何一种植物甾醇来源。美国专利系列号4,420,427描述了使用溶剂(如甲醇)由植物油浆制备甾醇。此外，植物甾醇和植物烷醇也可以由松浆油沥青或皂、林业操作的副产物获得，如美国专利系列号5,770,749所述，在此引用作为参考。
在一个优选形式中，本发明的衍生物用天然衍生或合成的β-谷甾醇、菜油烷醇、谷甾烷醇和菜油甾醇制成，这样形成的每种衍生物然后可以在以不同比例施用之前混合成一种组合物。在另外一种优选形式中，本发明的衍生物由天然衍生或合成的谷甾烷醇或天然衍生或合成的菜油烷醇或其混合物制成。
在一种优选形式中，谷甾烷醇是植物烷醇。在一种最优选的形式中，化合物是任何植物烷醇-磷酰-抗坏血酸或其盐。
R2
R2含有抗坏血酸或其任何衍生物。在本发明的范围内要实现的是产生一种新的结构或化合物，其中植物甾醇或植物烷醇部分与抗坏血酸化学连接。这种结合有利于并增强了这种新结构的两个部分。植物甾醇部分以前溶解度较差，作为新衍生物的一部分时，变得更易溶于水及非水介质，如油和脂肪。因此，植物甾醇的施用成为可能，而不需要任何进一步的增强来修饰它的输送。
R3
R3可以是氢，或者可以将母体化合物转化为盐。选择适合的盐时的首要考虑是，它们是药学、营养学(nutraceutically)可接受的或者可用于食物、饮料等。这些盐必须含有可接受的阴离子或阳离子。在本发明的范围内，适当的酸性加成盐包括来源于无机酸的，如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，以及来源于有机酸的，如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙基磺酸、延胡索酸、葡糖酸、醛糖酸、乙醇酸、异硫羰酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸和酒石酸。
合适的碱性盐包括铵盐或金属、碱土金属或碱金属的任何盐。优选地，R3选自下列之一：钙、镁、锰、铜、锌、钠、钾和锂。最优选地，R3是钠。
在本发明的一种最优选的形式中，该化合物是上述结构1，植物烷醇是谷甾烷醇，R3是钠。
衍生物的形成
a)酯的形成
有多种方法能够形成含有植物甾醇和/或植物烷醇和抗坏血酸的结构。选择的植物甾醇或烷醇(或其卤代磷酸、卤代碳酸或卤代草酸衍生物)通常在反应条件下混合在一起，使得“酸”部分与“醇”(植物甾醇)能够缩合。这些条件与其它常见酯化反应中使用的条件相同，如Fisher酯化法，其中酸成分和醇成分直接反应，或者在适当的酸催化剂(如无机酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸)存在下反应。这些酯化反应中常用的有机溶剂通常是醚，如二乙醚、四氢呋喃，或苯、甲苯或类似的芳香溶剂，温度可能从室温到升高的温度不等，取决于进行反应的反应物的反应性。
在一个优选实施方案中，形成酯衍生物的方法包括“保护”抗坏血酸或其衍生物的羟基，作为酯(例如乙酸酯)或醚(例如甲醚)，然后在适当反应条件下使保护的抗坏血酸与植物甾醇/植物烷醇、卤代磷酸、卤代碳酸或卤代草酸缩合。这些缩合反应通常在一种有机溶剂中进行，如二乙醚、四氢呋喃，或苯、甲苯或类似的芳香溶剂。根据反应物的性质和反应性，反应温度可能从低温(-15℃)到高温不等。
图1的示意图显示“保护的”抗坏血酸的形成(步骤a)，中间体氯磷酸/烷醇衍生物的形成(步骤b)，和缩合反应(步骤c或d之一)，产生本发明的新衍生物之一，基于通式I：植物烷醇-磷酸-抗坏血酸(如结构6所示)。
更详细地，图1所示的方法如下：最初通过形成5，6-异丙叉抗坏血酸(结构2)保护抗坏血酸免受分解。这能够如下实现：在适当反应条件下(参见下文实施例1)将丙酮与抗坏血酸和一种酸催化剂(如硫酸或盐酸)混合。氯磷酸植物烷醇(结构4)如下制备：在甲苯和吡啶中(尽管也可以使用其它氮碱，如脂肪胺和芳香胺)形成植物烷醇溶液，并用一种磷衍生物(如氧氯化磷)处理该溶液。在过滤并浓缩母液后这样形成的残余物是氯磷酸植物烷醇(结构4)。后者然后与5，6-异丙叉抗坏血酸混合，并且在加入适当的醇(如乙醇)和HCl后(步骤d)浓缩。此外，也可以添加吡啶/THF(步骤c)，并浓缩产物。最后一次洗涤并干燥后(步骤e)，步骤c或d获得的新产物都是植物烷醇-磷酸-抗坏血酸(结构6)。
此外，抗坏血酸也可以在羟基位点处被保护，不是作为5，6-异丙叉抗坏血酸，而是作为酯(例如乙酸酯、磷酸酯等)。后者然后可以与植物甾醇或植物烷醇缩合，如上所述衍生，利用已知的酯化方法最终产生本发明的结构。抗坏血酸的一磷酸和二磷酸酯的形成在文献中有充分描述。例如，授予Kato等人的美国专利系列号4,939,128，其内容在此引用作为参考，描述了抗坏血酸的磷酸酯的形成。类似地，授予Dobler等人的美国专利系列号4,999,437，其内容也在此全部引用作为参考，也描述了抗坏血酸2-磷酸的制备。在Dobler等人的专利中，通过向反应溶液中添加一种镁化合物，优选地一种镁化合物水溶液，能够改善在叔胺存在下用POCI3磷酸化抗坏血酸或抗坏血酸衍生物的核心反应(德国公开申请DOS2,719,303中描述)。所有这些已知的抗坏血酸衍生物都能在本发明的范围内使用。
图2的示意图显示“保护的”抗坏血酸的形成(步骤a)，中间体氯碳酸/烷醇衍生物的形成(步骤b)，和缩合反应(步骤c或d任选)，其产生结构9(与10相同)，即本发明的衍生物之一，基于通式II：植物烷醇-碳酸-抗坏血酸。这些氯碳酸衍生物可以通过与以上图1所详述的相同的方法制备；然而，氧氯化磷被替换(如图2步骤b所述)为碳酰氯。
图3的示意图显示“保护的”抗坏血酸的形成(步骤a)，中间体氯草酸/烷醇衍生物的形成(步骤b)，和缩合反应(步骤c或d任选)，其产生新结构13(与14相同)，即本发明的衍生物之一，基于通式III：植物烷醇-草酸-抗坏血酸(如结构14所述)。这些氯草酸衍生物可以通过与以上图1所详述的相同的方法制备；然而，氧氯化磷被替换(如图3步骤b所述)为草酰氯。
b)盐的形成
本发明不仅包括含有植物甾醇或植物烷醇和抗坏血酸的亲本结构(例如，如图1的结构5和6、图2的结构9和10、图3的结构13和14所示的优选结构)而且包括它们的盐。这些盐比相应的亲本化合物水溶性更强，因此它们在体外和体内的效能和评价大大提高。
本发明的衍生物的盐形成能够如下容易地进行：用一系列碱(例如甲醇钠或其它金属醇盐)处理亲本化合物，产生相应的碱金属盐。钙、镁、锰、铜、锌等的其它金属盐能够通过亲本与适当的金属醇盐反应产生。对于通式I，R3代表氢(亲本化合物)或任何金属、碱土金属或碱金属(盐)。
c)通过催化(氢化)和化学法的还原
任选地，本发明的植物甾醇衍生物或其组成部分(植物甾醇或抗坏血酸)在衍生物形成之前或之后可以氢化或饱和。将杂环系统氢化为部分或完全还原的类似物是一种众所周知的方法。例如，将抗坏血酸的环催化和/或化学还原为相应的二氢类似物在氢环境和金属催化剂(如铂、钯或阮内镍)存在下容易实现。这种还原通常在大气压或低压(3-5 psi)和室温或略微升高的的温度下在有机溶剂(如乙醇、乙酸乙酯或类似的介质)中进行。
这些系统的化学还原包括用“氢化物”试剂家族还原，如硼氢化钠、氢化铝锂及其类似物。这些还原通常在室温到回流温度下在无水惰性介质中进行，包括乙醚、四氢呋喃、二噁烷或苯、甲苯或类似的芳香溶剂。
类似的催化或化学方法能够用于本发明的所有植物甾醇类似物。因此，在本发明的方法中使用的化合物包括所有完全或部分还原的衍生物，其中抗坏血酸的环被部分或完全还原，和/或植物甾醇部分被完全或部分氢化。
衍生物
本发明包括一种治疗动物的糖尿病以及与糖尿病有关的疾病的方法，一种调节血清葡萄糖水平并提高细胞胰岛素敏感性的方法，以及一种提高胰β细胞的葡萄糖反应性和胰岛素分泌水平的方法，该方法包括施用一种或多种含有植物甾醇和/或植物烷醇和抗坏血酸的衍生物，包括它们的盐，如下列通式所示：
Figure A0380597300151
其中R是一个植物甾醇或植物烷醇部分；R2来源于抗坏血酸，R3是氢或任何金属、碱土金属或碱金属。最优选地，化合物是如图1-3所示的卤代磷酸、卤代碳酸和卤代草酸/植物烷醇/抗坏血酸衍生物，为结构5、6、7、9、10、11、13、14和15。然而，应当清楚地理解，这些结构只是属于通式I、II和III的范围并且可以根据本发明的方法使用的多种新衍生物的一种选择。也应当理解，尽管结构7、11和15显示钠盐，但是如上所述，本发明的范围内也包括其它盐。
作用机理
不受关于此处所述化合物的不同治疗效能的任何一种理论约束，似乎更多的是依靠这些化合物改善的葡萄糖耐量。
下列实施例提供的数据表明，在显示糖尿病葡萄糖耐量曲线的肥胖组中葡萄糖耐量极其显著地改善。尽管在非糖尿病瘦小动物中显示对口服葡萄糖的胰岛素应答没有显著改变，但是肥胖组在用本发明的化合物治疗后，胰岛素分泌谱改变。肥胖动物是高度胰岛素抵抗的，而且患高胰岛素血症。可以认为高胰岛素血症是试图补偿胰岛素对其靶组织的有效性的缺乏(胰岛素抵抗)。这些动物的特征也在于迟钝的对葡萄糖的胰岛素应答。图5中所见(研究组之前)几乎平直的对口服葡萄糖的胰岛素应答证实了这一点。显然本发明的化合物改善了肥胖(遗传)糖尿病大鼠的葡萄糖耐量。
使用方法
此处描述的希望的效果可以用多种不同的方法实现。这些化合物可以通过可与药物、营养物、食物、饮料等一起使用的任何常规方法施用。
达到希望的效果所需的化合物的量当然取决于大量因素，如选择的具体化合物，施用模式和患者的病情。
本发明的化合物能够单独或者以药物组合物的形式对患者施用，在组合物中它们与适当的载体或赋形剂混合。
药学可接受的载体将此处为了实施本发明而公开的化合物配制为适于全身施用的剂型的用途包括在本发明的范围内。通过适当选择载体和合适的生产实践，本发明的化合物，特别是配制为溶液的化合物，可以肠胃外施用，如静脉内注射。这些化合物能够用本领域公知的药学可接受的载体容易地配制为适于口服的剂型。这些载体能使本发明的化合物配制为片剂、丸剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、混悬液、悬液等，适合所治疗的患者口服。
含有一种或多种本发明的化合物的药物组合物包括为了达到预期目的含有有效量的活性成分的组合物。本领域技术人员能够确定有效的量，特别是根据此处提供的详细公开内容。
除了活性成分之外，这些药物组合物还可含有适当的药学可接受的载体，包括有利于将活性化合物加工成能够作为药物使用的制品的赋形剂和助剂。为了口服配制的制剂可以是片剂、糖衣丸、胶囊或溶液的形式。
本发明的药物组合物可以用原本已知的方法生产，例如，通过常规混合、溶解、粒化、形成糖衣丸、研磨、乳化、包入胶囊、包埋或冻干方法。
用于肠胃外施用的药物制剂包括水溶形式的活性化合物水溶液。另外，活性化合物的悬液也可以制成适当的油状注射悬液。
合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，如芝麻油，或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。注射水悬液可含有提高悬液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬液也可含有提高化合物溶解度的适当的稳定剂或试剂，以便制备高度浓缩的溶液。
用于口服使用的药物制剂能够如下获得：将活性化合物与固体赋形剂混合，任选地研磨获得的混合物，希望时在加入适当助剂后，加工颗粒混合物，获得片剂或糖衣丸核。具体而言，适当的赋形剂包括：填料，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。希望时可以加入崩解剂，如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，如藻酸钠。
糖衣丸核具有适当的包衣。为此，可以使用浓缩的糖溶液，任选地可以含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羰乙烯胶(carbopolgel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆(lacquer)溶液，和适当的有机溶剂或溶剂混合物。为了鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合，可以向片剂或糖衣丸包衣中加入染料或色素。
能够口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的封口软胶囊。推入配合胶囊能够含有与填料(如乳糖)、粘合剂(淀粉)和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)和任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于适当的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外也可以添加稳定剂。
例如，口服液体制剂可以是乳剂、糖浆或酏剂的形式，或者可以作为在使用前用水或其它适当载体重建的干产物。这些液体制剂可含有：常规添加剂，如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝胶体、氢化的食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或金合欢胶；非水载体(可能包括食用油)，例如杏仁油、分馏的椰子油、油酯，如甘油的酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；以及希望时，常规增香剂或着色剂。
在本发明的另一种形式中，本发明的化合物可以通过包括但不限于下列的食物、饮料和营养物施用：
1)乳制品——如乳酪、黄油、牛奶和其它牛奶饮料、涂抹食品和牛奶混合物、冰淇淋和酸乳；
2)基于脂肪的产品——如人造奶油、涂抹食品、蛋黄酱、起酥油、烹饪及煎炸用油和调味品(dressings)；
3)基于谷类的产品——包括谷粒(例如面包和意大利面食)，无论这些物品是烹调、烘烤还是以其它方式加工；
4)甜食——如巧克力、糖块、口香糖、餐后甜点、非牛奶toppings(例如CoolWhipTM)、果汁冻、糖衣和其它填料；
5)饮料——酒精或不含酒精的，包括可乐和其它软饮料、果汁饮料、营养强化剂和代餐饮料(meal replacement drink)，如商标BoostTM和EnsureTM；和
6)混杂的产品——包括蛋和蛋制品、加工的食物，如汤、预制的意大利面食调料、预制的食物等。
本发明的化合物可以利用如混合、输注、注射、调合、分散、乳化、浸渍、喷洒和揉捏等技术，不加进一步修饰地直接掺入食物、营养物或饮料中。此外，这些化合物也可以在食用前由消费者直接加到食物上或饮料中。存在简单、经济的输送方法。
实施例
本发明通过下列非限制性实施例描述：
实施例1——抗坏血酸的保护
向丙酮(50ml)中逐滴加入油(24％，8.3g)。在0℃下将抗坏血酸(12g)加入混合物中，在0℃下搅拌反应混合物6小时。在抽吸下滤出获得的晶体，按压滤饼干燥，然后用丙酮(30ml)洗涤。获得产物5，6-异丙叉抗坏血酸(14g)。
实施例2——与植物烷醇的附着
在0℃下，向氧氯化磷(9ml)在甲苯(200ml)中的混合物中逐滴加入植物烷醇混合物(24g)(菜油烷醇：36.4％；谷甾烷醇：62.3％)在甲苯(500ml)和吡啶(25ml)中的溶液。混合物在室温下搅拌3小时。滤出盐酸吡啶，浓缩母液回收甲苯。残余物溶解于干THF(100ml)中，在0℃下逐滴加入如上制备的被保护的抗坏血酸(14g)在干THF(400ml)中的溶液。在室温下持续搅拌1小时。浓缩该溶液除去溶剂。加入乙醇(400ml)和3N HCl(200ml)，混合物加热到50℃30分钟，并浓缩。加入乙酸乙酯(600ml)，获得的溶液用水洗涤(3×300ml)，在硫酸钠上干燥，浓缩，获得22g为白色粉末的产物(植物烷醇-磷酸-抗坏血酸)。
实施例3——转化为钠盐
如上制备的酸(17g)溶解于乙醇(100ml)中，在室温和搅拌下加入甲醇钠(2.7g)乙醇(50ml)溶液。添加后持续搅拌30分钟。滤出获得的白色滤饼，干燥，称重，获得20g白色粉末(植物烷醇-磷酸-抗坏血酸钠)。
实施例4——利用Zucker(fa/fa)肥胖大鼠的研究
在4周处理方案和[3H]-胆固醇胃肠道吸收研究中使用成年雄性Zucker(fa/fa)肥胖和瘦小大鼠(340-410g)。大鼠是研究胆固醇口服后胃肠道(GI)吸收的一种合适的动物模型，因为大鼠与人在肠特征(即解剖学、代谢和生物化学特性)和肠处理和饮食胆固醇的吸收方面相似。在Zucker大鼠中也发现类似的饮食胆固醇的处理和吸收
葡萄糖胰岛素、leptin和血浆脂浓度的测定。
葡萄糖用Surestep血液葡萄糖监测系统(Lifescan，加拿大)测定。胰岛素和leptin水平通过放射免疫测定法(RIA试剂盒，LINCO corp)测定。血浆胆固醇和甘油三酯如前所述用酶试剂盒(Sigma，St.Louis，MO)测定。
研究设计。该研究使用一组12只年龄匹配的雄性肥胖(n＝6)和瘦小(n＝6)VDF大鼠，在施用被称为“FM-VP4”(谷甾烷醇-磷酸-抗坏血酸)的本发明的一种化合物之前，对动物称重，禁食过夜，采集血样测定：葡萄糖、胰岛素、leptin、胆固醇和甘油三酯。然后通过经口管饲法，用250mg/kg FM-VP4处理动物，每天两次，共30天(使用溶解于饮用水的2％FM-VP4溶液)。每两天动物称重一次，测定清晨血液葡萄糖水平。在30天结束时，所有动物均禁食过夜，进行第二次口服葡萄糖耐量试验。采集所有动物的空腹血样，以进行葡萄糖、胰岛素和leptin测定。随后如前所述对清醒的未限制的动物进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。通过经口管饲法给予葡萄糖(1g/kg，为40％溶液)，在10、20、30、60和120分钟时采集血样，进行葡萄糖和胰岛素测定。
施用FM-VP4后的血浆[3H]胆固醇浓度
FM-VP4-[3H]胆固醇经口管饲制剂的研制。该制剂由25μCi[3H]-胆固醇(以110mCi/mg的比活性为基础，相当于227.3ng胆固醇；Amersham，Mississauga，ON，加拿大)、1mg未标记的胆固醇(6，7)和含量渐增的FM-VP4(1-20mg)组成。在研究当天，该制剂与1mlIntralipid(Clintec Nutritional Company；Deerfield，IL，USA)混合，轻轻振荡。Intralipid是一种无菌非热解脂肪乳剂，用于作为卡路里和必需脂肪酸的来源施用，并且作为一种载体，在可触知的口服制剂中溶解并共施用外源[3H]-胆固醇和FM-VP4。如以前发表的，液相色谱-质谱分析显示，在加入外源胆固醇(标记的和未标记的)和FM-VP4之前，10％Intralipid内含有最少的总胆固醇和植物烷醇含量。
口服葡萄糖耐量试验和[3H]胆固醇胃肠道吸收之后，处理组与对照组之间体重、血液葡萄糖、血浆leptin、葡萄糖和胰岛素水平的差异用方差分析(PCANOVA；Human Dynamic Systems)检测。统计学差异用Newman Keuls post-hoc检验测定。如果p＜0.05则认为差异显著。所有数据均表示为平均值+/-标准差。
结果
体重。30天药物处理期间的体重谱(图4)表明处理后瘦小或肥胖组的体重没有显著变化。
清晨血液葡萄糖。30天药物处理期间的清晨血液葡萄糖谱(图5)表明处理后瘦小或肥胖组的清晨(进食)血液葡萄糖没有显著变化。这些数据中总是存在变异性，因为相对于葡萄糖测定时间(8AM)，动物的摄食状态可能有变化。然而，在这些研究中，血液葡萄糖水平在整个研究过程中保持相对一致。而且，FM-VP4处理不改变瘦小和肥胖Zucker大鼠的每日饮食和/或水的消耗(数据未显示)。
血浆leptin水平。在每一组中，药物处理后过饱激素leptin的水平没有显著改变(图6)。应当指出，肥胖Zucker大鼠的主要缺陷是中枢leptin受体突变，导致下丘脑食欲调节异常。结果，fa/fa肥胖动物的leptin水平大大升高。提示肥胖动物在FM-VP4处理后leptin水平降低，但是差异不显著。
口服葡萄糖耐量试验(OGTT)-葡萄糖数据。图7和图8分别显示FM-VP4处理之前和之后，瘦小和肥胖动物的OGTT葡萄糖数据。非糖尿病、血糖量正常的瘦小组中葡萄糖耐量没有改变，而在显示糖尿病葡萄糖耐量曲线的肥胖组中，葡萄糖耐量极其显著地改善(图8)。
口服葡萄糖耐量试验(OGTT)-胰岛素数据。图9和图10分别显示FM-VP4处理之前和之后，瘦小和肥胖动物的OGTT胰岛素数据。非糖尿病瘦小动物显示对口服葡萄糖的胰岛素应答没有显著改变(图9)，而肥胖组在FM-VP4处理后胰岛素分泌谱改变(图10)。
讨论
这些研究的目的在于在Zucker(fa/fa)肥胖和瘦小大鼠中检测植物烷醇磷酰抗坏血酸(FM-VP4)对胰岛素抵抗和高血糖症的作用。FM-VP4处理不改变体重、清晨葡萄糖和leptin。这些发现提示，FM-VP4不会系统和遗传地改变易患的葡萄糖代谢和激素调节的食欲。
另外，非糖尿病、血糖量正常的瘦小组中葡萄糖耐量没有改变，而在显示糖尿病葡萄糖耐量曲线的肥胖组中，葡萄糖耐量极其显著地改善。然而，尽管非糖尿病瘦小动物显示对口服葡萄糖的胰岛素应答没有显著改变，但是在FM-VP4处理后肥胖组的胰岛素分泌谱改变。肥胖动物是高度胰岛素抵抗的，并且患有高胰岛素血症。可以认为，高胰岛素血症是试图补偿胰岛素对其靶组织的有效性的缺乏(胰岛素抵抗)。这些动物的特征也在于迟钝的对葡萄糖的胰岛素应答。图8中所见(研究组之前)几乎平直的对口服葡萄糖的胰岛素应答表明了这一点。
有趣的是，这些动物在FM-VP4处理后，口服葡萄糖后10分钟时胰岛素分泌的早期峰伴随着葡萄糖耐量的改善。这表明由于这种处理，这些动物中分泌胰岛素的胰β细胞的葡萄糖反应性提高。葡萄糖刺激的早期胰岛素分泌的丧失是人类2型(成年发作型糖尿病)和2型糖尿病动物模型(包括我们的肥胖Zucker大鼠群体)的一个特点。无论FM-VP4处理改善葡萄糖耐量的机理如何(不是由于食欲缺乏或体重丧失——见图4)，高血糖症的减少可能导致胰岛素抵抗的严重程度降低，这又减少了对胰岛素的需求，使胰更具反应性。
总之，在肥胖Zucker大鼠中施用FM-VP4显著改善了葡萄糖耐量，而不改变瘦小和肥胖大鼠的体重和清晨葡萄糖、胰岛素和leptin水平。
参考文献
1.Olefsky，1988，《Cecil医学教材》，第18版，2：1360-81。
2.De Fronzo RA Ferrannini E.胰岛素抵抗：对NIDDM、肥胖、高血压、异常脂血症和atherolsclerotic心血管疾病的多方面的综合征反应.Diabetes Care：14：173；1991.。
3.Beck-Nielsen，H，Pedersen，O，Sorensen NS：饮食改变对细胞胰岛素结合和体内胰岛素敏感性的影响.Metabolism29：482：1994。

Claims (26)

1.一种治疗动物的糖尿病以及与糖尿病有关的疾病的方法，该方法包括施用无毒的、治疗有效量的下列一种或多种化合物：
Figure A038059730002C1
其中R是一个植物甾醇或植物烷醇部分，R2来源于抗坏血酸，R3是氢或任何金属、碱土金属或碱金属；以及它们的所有盐。
2.权利要求1的方法，其中所述植物甾醇选自：谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、菜子甾醇、链甾醇、海绵甾醇、多孔甾醇、穿贝海绵甾醇及其所有天然或合成形式和衍生物，包括异构体。
3.权利要求1的方法，其中所述植物烷醇选自：所有饱和的或氢化的植物甾醇及其所有天然或合成形式和衍生物，包括异构体。
4.权利要求1的方法，其中所述植物烷醇是谷甾烷醇。
5.权利要求1的方法，其中R3选自：钙、镁、锰、铜、锌、钠、钾和锂。
6.权利要求1的方法，其中所述化合物是结构1，植物烷醇是谷甾烷醇。
7.权利要求1的方法，其中所述动物是人。
8.一种调节动物的血清葡萄糖水平的方法，该方法包括施用无毒的、治疗有效量的下列一种或多种化合物：
其中R是一个植物甾醇或植物烷醇部分，R2来源于抗坏血酸，R3是氢或任何金属、碱土金属或碱金属；以及它们的所有盐。
9.权利要求8的方法，其中所述植物甾醇选自：谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、菜子甾醇、链甾醇、海绵甾醇、多孔甾醇、穿贝海绵甾醇及其所有天然或合成形式和衍生物，包括异构体。
10.权利要求8的方法，其中所述植物烷醇选自：所有饱和的或氢化的植物甾醇及其所有天然或合成形式和衍生物，包括异构体。
11.权利要求8的方法，其中所述植物烷醇是谷甾烷醇。
12.权利要求8的方法，其中R3选自：钙、镁、锰、铜、锌、钠、钾和锂。
13.权利要求8的方法，其中所述化合物是结构1，植物烷醇是谷甾烷醇。
14.权利要求8的方法，其中所述动物是人。
15.一种提高动物的细胞胰岛素敏感性的方法，该方法包括施用无毒的、治疗有效量的下列一种或多种化合物：
Figure A038059730003C2
其中R是一个植物甾醇或植物烷醇部分，R2来源于抗坏血酸，R3是氢或任何金属、碱土金属或碱金属；以及它们的所有盐。
16.权利要求15的方法，其中所述植物甾醇选自：谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、菜子甾醇、链甾醇、海绵甾醇、多孔甾醇、穿贝海绵甾醇及其所有天然或合成形式和衍生物，包括异构体。
17.权利要求15的方法，其中所述植物烷醇选自：所有饱和的或氢化的植物甾醇及其所有天然或合成形式和衍生物，包括异构体。
18.权利要求15的方法，其中所述植物烷醇是谷甾烷醇。
19.权利要求15的方法，其中R3选自：钙、镁、锰、铜、锌、钠、钾和锂。
20.权利要求15的方法，其中所述化合物是结构1，植物烷醇是谷甾烷醇。
21.一种提高动物胰β细胞的葡萄糖反应性和胰岛素分泌水平的方法，该方法包括施用无毒的、治疗有效量的下列一种或多种化合物：
其中R是一个植物甾醇或植物烷醇部分，R2来源于抗坏血酸，R3是氢或任何金属、碱土金属或碱金属；以及它们的所有盐。
22.权利要求21的方法，其中所述植物甾醇选自：谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、菜子甾醇、链甾醇、海绵甾醇、多孔甾醇、穿贝海绵甾醇及其所有天然或合成形式和衍生物，包括异构体。
23.权利要求21的方法，其中所述植物烷醇选自：所有饱和的或氢化的植物甾醇及其所有天然或合成形式和衍生物，包括异构体。
24.权利要求21的方法，其中所述植物烷醇是谷甾烷醇。
25.权利要求21的方法，其中R3选自：钙、镁、锰、铜、锌、钠、钾和锂。
26.权利要求21的方法，其中所述化合物是结构1，植物烷醇是谷甾烷醇。
CNA038059738A 2002-03-14 2003-03-14 一种治疗糖尿病,包括与糖尿病有关的疾病和糖尿病并发症的方法 Pending CN1681514A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9874502A 2002-03-14 2002-03-14
US10/098,745 2002-03-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1681514A true CN1681514A (zh) 2005-10-12

Family

ID=27804294

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA038059738A Pending CN1681514A (zh) 2002-03-14 2003-03-14 一种治疗糖尿病,包括与糖尿病有关的疾病和糖尿病并发症的方法

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP1482950A1 (zh)
JP (1) JP2005528353A (zh)
KR (1) KR20040104513A (zh)
CN (1) CN1681514A (zh)
AU (1) AU2003218547B2 (zh)
BR (1) BR0308396A (zh)
CA (1) CA2478931A1 (zh)
NO (1) NO20044346L (zh)
NZ (1) NZ535200A (zh)
RU (1) RU2334518C2 (zh)
WO (1) WO2003075931A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0329667D0 (en) 2003-12-22 2004-01-28 King S College London Core 2 GlcNAc-T inhibitor
US20080182801A1 (en) 2003-12-22 2008-07-31 Btg International Limited Core 2 glcnac-t inhibitors
GB0513881D0 (en) 2005-07-06 2005-08-10 Btg Int Ltd Core 2 GLCNAC-T Inhibitors III
GB0513883D0 (en) 2005-07-06 2005-08-10 Btg Int Ltd Diagnosis of Atherosclerosis
GB0513888D0 (en) 2005-07-06 2005-08-10 Btg Int Ltd Core 2 GLCNAC-T Inhibitors II
EP2462246B1 (en) * 2009-09-28 2017-09-06 Intarcia Therapeutics, Inc Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
AU2016314373A1 (en) * 2015-09-03 2018-03-29 Natural Shield Israel 2016 Ltd Combined compositions for controlling blood sugar levels, hepatoprotection, and for prevention and treatment of related medical conditions

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001000653A1 (en) * 1999-06-23 2001-01-04 Forbes Medi-Tech Inc. Conjugates of phytosterol or phytostanol with ascorbic acid and use thereof in treating or preventing cardiovascular disease

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040104513A (ko) 2004-12-10
BR0308396A (pt) 2005-01-11
EP1482950A1 (en) 2004-12-08
CA2478931A1 (en) 2003-09-18
JP2005528353A (ja) 2005-09-22
NZ535200A (en) 2007-07-27
AU2003218547A1 (en) 2003-09-22
AU2003218547B2 (en) 2007-11-01
RU2004130463A (ru) 2005-04-10
RU2334518C2 (ru) 2008-09-27
WO2003075931A1 (en) 2003-09-18
NO20044346L (no) 2004-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1244281C (zh) 包含食用油或脂肪和基本上溶于其中的植物甾醇和/或植物甾烷醇的组合物
CN101365441B (zh) 苯并稠杂环磺酰胺衍生物用于制备降低脂质水平和降低血糖水平的药物中的用途
EP1864669A1 (en) Application of d-psicose to suppression of abnormal circadian increase in blood glucose level
WO1997047209A1 (fr) Amelioration du metabolisme lipidique
CN1635881A (zh) 甲福明的液体制剂
CN101043896A (zh) 衍生自栗子的糖酶抑制剂及其应用
CN107106500A (zh) 用于治疗患有普拉德‑威利综合征或史密斯‑马吉利综合征的受试者的方法
CN1681514A (zh) 一种治疗糖尿病,包括与糖尿病有关的疾病和糖尿病并发症的方法
CN1856303A (zh) 用于治疗和预防糖尿病的组合物
EP1300404A1 (en) Obesity inhibitory materials
US8236359B2 (en) Use of phytoecdysones in the preparation of a composition for acting on the metabolic syndrome
EP2879713B1 (en) Compounds and their effects on appetite control and insulin sensitivity
CN107580496A (zh) 绞股蓝皂苷75的抗糖尿效果
CN1902189A (zh) 来自于植物的β3肾上腺素能受体激动性物质及其利用
CN1315964A (zh) 从苦瓜中获得的蛋白质/多肽－k及其萃取方法
CN104023714B (zh) 包含二氨基二苯砜或其药学上可接受的盐的用于预防或治疗肌肉萎缩相关疾病的药物组合物
JP2000198739A (ja) チキン抽出物を含有する脂質代謝改善用ないしは肥満予防用または治療用の医薬組成物
KR100886466B1 (ko) 신규한 스티그마스테롤 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 비만억제 또는 고지혈증 예방 및 치료용 조성물
JP2003319758A (ja) Ｄ−グルコース吸収抑制方法及びｄ−グルコース吸収抑制剤
EP2067478A1 (en) Agent for prevention or treatment of blood glucose level elevation
KR100959281B1 (ko) 혈당강하 효능을 갖는 칼슘 화합물 시비 쌀
JP3497362B2 (ja) 発癌抑制薬
KR101311534B1 (ko) 4-하이드록시 타목시펜 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 치료 또는 예방용 조성물
EP4142698B1 (en) Semi-solid formulation for voluntary oral administration of bioactive compounds to rodents
CN1108532A (zh) 皮肤癌治疗

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1075845

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1075845

Country of ref document: HK