CN1679585A - 一种新的抗菌药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种抗菌药物的复方制剂。本发明抗菌药物复方由头孢曲松与他佐巴坦组成，可以是两者的钠盐，两个药物的重量比为3～5∶1，由于两药联用，不仅使头孢曲松的疗效增加，而且还使头孢曲松的疗效延长，产生了疗效的后效应。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种抗菌药物的复方制剂。
背景技术
头孢类抗菌素为广泛用于临床的抗菌药物，由于临床上长期、大量使用，致使细菌对头孢类抗生素产生耐药性，极大地影响了该类药物的疗效。细菌对头孢类抗生素耐药的主要机制为产生特异性的β-内酰胺酶，该酶能分解药物，使药物疗效降低。为了克服耐药性的缺陷，近几年不断有头孢类抗生素联合使用β-内酰胺酶抑制剂的报道，即通过抑制β-内酰胺酶以使药物保持最大的疗效。较常用的β-内酰胺酶抑制剂有舒巴坦(sulbactam，SBT)、他佐巴坦(tazobactam，TAZ)和克拉维酸(clavulanic acid)等。
头孢曲松为半合成的第三代头孢菌素类抗生素，具有长效、广谱、抗菌作用强的特点。其上市后就受到临床医生的欢迎，并且广泛用于治疗疾病。但长期使用也面临耐药性问题，影响了药物疗效。他佐巴坦为常用的β-内酰胺酶抑制剂，由于其半衰期为1小时，而头孢曲松为8小时，所以一般认为由于两药半衰期相差大，联合使用很难有协同疗效(US6090801)，因此现在较多研究的是头孢曲松与舒巴坦的复合制剂(CN1404834A)。
发明内容
本发明人在对这类复合抗菌药物研究中发现，头孢曲松与他佐巴坦联合使用抗菌作用明显优于其他的药物联用，这种作用在特定的比例下疗效更优，并且由于加入了他佐巴坦，不仅使头孢曲松的疗效增加，而且还使头孢曲松的疗效延长，产生了疗效的后效应。
发明人在研究中发现，两药联用，随着他佐巴坦比例的增加，抗菌活性也增加，但由于他佐巴坦价格非常昂贵，因此，当头孢曲松与他佐巴坦重量比为3～5∶1时不仅疗效好(对临床分离产酶的金黄色葡萄球菌、埃埃氏大肠菌和绿脓杆菌的抗菌活性是单用头孢曲松钠的2.6、11.6和4.3倍；是新菌必治(头孢曲松钠联合舒巴坦钠)的1.7、2.1和2.0倍；对G-杆菌的抗菌活性强于哌拉西林他唑巴坦，对临床分离的肠杆菌科细菌的抗菌活性均在较敏感的范围内)，而且药物成本低，适合于临床使用。本发明优选的比例为头孢曲松∶他佐巴坦＝3∶1或5∶1。从有效治疗量考虑，本发明的组合物每单位剂型含头孢曲松210～900毫克，他佐巴坦70～300毫克。最优选的单位剂型所用的量为头孢曲松750毫克、他佐巴坦250毫克(3∶1的剂量)，或头孢曲松750毫克或他佐巴坦150毫克(5∶1的剂量)。
考虑到该类产品注射给药疗效较好，而制备成注射剂对水溶性要求比较高，本发明人经过多次试验发现，将两者制备成钠盐后不仅解决了水溶性问题，而且制备方法比较简单，适合工业化大生产，因此，头孢曲松优选用其钠盐即头孢曲松钠，他佐巴坦也优选其钠盐即他佐巴坦钠，至于两个钠盐在配制时所用量应该将其折算成游离体后再按前面的配比和剂量计算。
本发明优选的剂型为无菌粉针剂，也可加入赋形剂用常规方法制备成冻干剂。
尽管现有技术公知头孢类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂联用可增加抗菌药效，但发明人在研究中发现头孢曲松和他佐巴坦联用时药效比头孢曲松和舒巴坦联用时要好很多，下面是其试验和试验数据：
一、不同配比的头孢曲松钠他佐巴坦钠等β-内酰胺抗生素对β-内酰胺酶稳定性及抑酶作用试验研究
1、材料
1.1药物
(1)注射用头孢曲松钠他佐巴坦钠(1∶1、3∶1、5∶1、8∶1)规格分别为0.5、0.6、0.6、0.9(g/瓶)，分别含头孢曲松钠0.25、0.45、0.5、0.8g，他佐巴坦钠0.25、0.15、0.1、0.1g。
(2)新菌必治，规格：1.5g/瓶(含头孢曲松钠1.0g，舒巴坦钠0.5g)。
(3)注射用头孢唑啉钠(CZ)规格：0.5g/瓶
1.2菌株
国际标准产β-内酰胺酶的菌株7株，购自四川抗生素研究所，其中有质粒编码的β-内酰胺酶TEM-5、SHV-1、PSE-1、OXA-1、OXA-2，染色体编码的β-内酰胺酶K1、D31；TEM-5、SHV-1、OXA-1、D31为大肠埃希菌，K1为肺炎克雷伯菌，PSE-1为铜绿假单胞菌，OXA-2为鼠伤寒沙门氏菌。
1.3试剂
Nitrocefin纸片，Becton Dickinson公司产品，规格：50片/瓶
2、试验方法
2.2β-内酰胺酶的提取与鉴定
采用超声波破碎细菌法提取β-内酰胺酶粗酶。具体过程如下：将上述菌株分纯，挑取单个菌落接种于5ml新鲜的M-H肉汤中，37℃旋转震荡培养5-6小时，低温离心(4℃，7000rpm，10min)，收集菌体，用冷磷酸盐缓冲液(50mM，pH7.0)，洗涤2次，重复离心，依细菌量，以同种冷缓冲液约10ml制成菌悬液，冰浴下进行超声破碎(输出功率7-，超声1min，停1min)，直至菌液看似清亮止，低温下超速离心收集上清液(即β-内酰胺酶粗提物)，分装后-80℃保存备用。
2.3用Nitrocefin纸片鉴定β-内酰胺酶粗酶
将提取粗酶液滴加到Nitrocefin纸片上，10min内，纸片由浅黄色变成红色者即为β-内酰胺酶阳性。
2.3 7种β-内酰胺类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性试验
(1)采用常规紫外分光光度法检测。以各药液中CRO(头孢曲松钠)的含量为依据，用磷酸缓冲液(50mM，pH7.0)配制7种抗生素药液，浓度为10-4M，分别进行底物光谱扫描，选择最适波长：CRO、CRO/TAZ(他佐巴坦)、CRO/SBT(舒巴坦钠)均为241nM、CZ为272nM。
(2)分别取各药物溶液6ml，加粗酶液100μl。另取各药液6ml加入100μl磷酸盐缓冲液作阴性对照，混匀后在37℃恒温水浴中反应2小时，分别以缓冲液加酶液和缓冲液作空白对照调零，在相应波长处测定温浴前后底物的OD值，并按下式计算酶对底物的水解率，酶水解率＝{[(OD酶前-OD酶后)-(OD阴对前-OD阴对后)]/OD酶前}*100％，并以CZ的水解率为100％分别按下式计算其它β-内酰胺抗生素的相对水解率(RR，RelativeRates of Hydrolysis)。此实验重复两次。
RR＝(酶对某待测药物的水解率/酶对CZ的水解率)*100％
(3)实验结果
3.1头孢曲松钠等β-内酰胺类抗生素对酶的稳定性
7种β-内酰胺酶对头孢曲松钠等7种不同配比的β-内酰胺类抗生素的绝对水解率及以头孢唑啉钠的水解率为100％，其它6种抗生素的相对水解率分别见表1和表2
表1 7种β-内酰胺酶对7种不同配比的β-内酰胺类抗生素的绝对水解率
| β-内酰胺酶种类 | 不同抗生素的绝对水解率 | ||||||
| CRO/TAZ | CRO/SBT | ||||||
| CZ | CRO | 1∶1 | 3∶1 | 5∶1 | 8∶1 | 1∶0.5 | |
| K1 | 84.01 | 32.47 | 15.38 | 20.47 | 21.76 | 33.96 | 24.20 |
| D31 | 85.55 | 31.81 | 14.93 | 20.27 | 21.21 | 32.96 | 24.24 |
| SHV-1 | 74.30 | 21.50 | 4.32 | 6.80 | 8.62 | 21.54 | 8.40 |
| TEM-5 | 67.31 | 20.56 | 4.50 | 6.16 | 7.98 | 20.00 | 7.28 |
| OXA-1 | 67.61 | 15.21 | 0.84 | 1.09 | 1.59 | 9.97 | 3.19 |
| OXA-2 | 69.90 | 21.68 | 3.70 | 6.92 | 7.41 | 18.74 | 7.88 |
| SPE-1 | 69.51 | 21.47 | 2.83 | 6.90 | 8.02 | 18.89 | 7.27 |
表2 7种β-内酰胺酶对7种不同配比的β-内酰胺类抗生素的相对水解率
| β-内酰胺酶种类 | 不同抗生素的相对水解率 | |
| CRO/TAZ | CRO/SBT | |
| CZ CRO 1∶1 3∶1 5∶1 8∶1 | 1∶0.5 | |
| K1 | 100.00 38.45 18.31 24.36 25.90 40.43 | 28.81 |
| D31 | 100.00 37.18 17.46 23.70 24.79 38.53 | 28.34 |
| SHV-1 | 100.00 28.94 5.82 9.16 9.60 28.99 | 11.31 |
| TEM-5 | 100.00 30.54 6.69 9.16 11.85 29.71 | 10.81 |
| OXA-1 | 100.00 22.50 1.24 1.62 2.35 14.75 | 4.72 |
| OXA-2 | 100.00 31.01 5.29 9.89 10.59 26.42 | 11.27 |
| SPE-1 | 100.00 30.89 4.07 9.93 11.54 27.17 | 10.46 |
由表1和表2看出，β-内酰胺酶对头孢唑啉的水解率达到67.31％-85.55％，对单组分的头孢曲松钠的水解率达到20.56-32.47％，而对不同配比的头孢曲松钠他佐巴坦钠(1∶1、3∶1、5∶1)的水解率只有0.84％-21.76％，说明这几个配比的头孢曲松钠他佐巴坦钠的酶稳定性明显优于单组分头孢曲松钠，对所试菌株产生的β-内酰胺酶的稳定性优于头孢曲松钠配舒巴坦(2∶1)。
由表1和表2也可以看出，当CRO/TAZ为3∶1和5∶1时的水解率与1∶1时相差不太大，而由于他佐巴坦价格昂贵，因此，选用3∶1～5∶1时既达到了疗效，又节约了成本。
二、最低抑菌浓度(MIC)的比较
发明人将CRO/TAZ(8∶1、5∶1、3∶1、1∶1)与头孢哌酮钠/舒巴坦(CFP/SUB)(1∶1)及哌拉西林/他佐巴坦(PIPC/TAZ)(8∶1)也进行了抗菌作用的比较，发现，头孢曲松和他佐巴坦联合使用明显比别的头孢或青霉烯类抗菌素与β-内酰胺酶抑制剂联合使用效果要好。下面的部分试验及数据：
实验方法
MIC(最低抑菌浓度)的测定
真空冷冻干燥法保存菌种，用前复苏，用Nitrocefin纸片(Cefinase，美国BBL公司生产)确定β-内酰胺酶产生情况，30株产ESBLs酶临床分离菌(排除AmpC酶)按NCCLS(2001年版)推荐的方法进行筛选和确认。选用非产β-内酰胺酶标准株、产β-内酰胺酶标准株(非产ESBLs)及产ESBLs标准株平行检测进行质控。每次实验前用菌落比浊仪测定所试菌液浓度。
MIC的测定：采用琼脂平皿二倍稀释法进行。配制不同配比的实验用药及对照药物，使其终浓度梯度为256、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125mg/l，用多点定量接种仪接种细菌在含不同配比不同浓度各药的琼脂平皿表面，菌液终浓度为104CFU/点。置35℃培养18小时，观察结果，未见细菌生长的最低药物浓度即为该药对细菌的最低抑菌浓度(MIC)。结果见表3和表4：
表3几中组合物对分离的肠杆菌科细菌的MIC(mg/L)
| 试验菌 | 试验药 | MIC50 | MIC90 | MIC range |
| 非产酶大肠杆菌(5) | PIPC/TAZCFP/SUBCROCRO/TAZ(8∶1)CRO/TAZ(5∶1)CRO/TAZ(3∶1)CRO/TAZ(1∶1) | 41210.250.250.125 | 168168441 | ＜0.125-64＜0.125-64＜0.125-128＜0.125-64＜0.125-32＜0.125-32＜0.125-32 |
| 产酶大肠杆菌(10) | PIPC/TAZCFP/SUBCROCRO/TAZ(8∶1)CRO/TAZ(5∶1)CRO/TAZ(3∶1)CRO/TAZ(1∶1) | 443232410.5 | 3216256128842 | ＜0.125-128＜0.125-128＜0.125-256＜0.125-128＜0.125-64＜0.125-32＜0.125-32 |
| 非产酶克雷白菌属(15) | PIPC/TAZCFP/SUBCROCRO/TAZ(8∶1)CRO/TAZ(5∶1)CRO/TAZ(3∶1)CRO/TAZ(1∶1) | 41420.50.50.5 | 3283216842 | ＜0.125-128＜0.125-64＜0.125-＞256＜0.125-64＜0.125-64＜0.125-64＜0.125-32 |
| 产酶克雷白菌(20) | PIPC/TAZCFP/SUBCROCRO/IAZ(8∶1)CRO/TAZ(5∶1)CRO/TAZ(3∶1)CRO/TAZ(1∶1) | 84648410.5 | 321625632844 | ＜0.125-256＜0.125-2560.5-＞2560.25-128＜0.125-64＜0.125-64＜0.125-64 |
PIPC/TAZ-哌拉西林钠他佐巴坦钠、CFP/TAZ-头孢哌酮他佐巴坦钠、CRO/TAZ头孢曲松钠他佐巴坦钠(括号内表示不同配比)
表4几中组合物对分离的肠杆菌科细菌的MIC(mg/L)
| 试验菌 | 试验药 | MIC50 | MIC90 | MIC range |
| 非产酶肠杆菌属(5) | PIPC/TAZCFP/SUBCROCRO/TAZ(8∶1)CRO/TAZ(5∶1)CRO/TAZ(3∶1)CRO/TAZ(1∶1) | 84164410.5 | 16163216884 | 0.5-160.25-160.05-160.25-160.25-80.125-80.125-4 |
| 产酶肠杆菌属(10) | PIPC/TAZCFP/SUBCROCRO/TAZ(8∶1)CRO/TAZ(5∶1)CRO/TAZ(3∶1)CRO/TAZ(1∶1) | 883216441 | 3232256321684 | ＜0.125-＞256＜0.125-＞2561-＞2560.125-＞2560.125-＞256＜0.125-128＜0.125-128 |
| 非产酶变形杆菌属(5) | PIPC/TAZCFP/SUBCROCRO/TAZ(8∶1)CRO/TAZ(5∶1)CRO/TAZ(3∶1)CRO/TAZ(1∶1) | 8482210.5 | 3232648442 | 0.25-320.25-320.25-640.25-80.25-40.125-40.125-2 |
| 产酶变形杆菌属(10) | PIPC/TAZCFP/SUBCROCRO/TAZ(8∶1)CRO/TAZ(5∶1)CRO/TAZ(3∶1)CRO/TAZ(1∶1) | 88328421 | 3232256161684 | 1-641-642-2560.5-1280.5-640.5-320.5-32 |
由以上试验可知，头孢曲松和他佐巴坦组合后的抗菌效果优于其他的同类产品的组合，重量比为3～5∶1时抗菌效果更佳。
具体实施方式
实施例1
头孢曲松钠和他佐巴坦钠粉针剂(3∶1)及其制备方法：
在无菌洁净和空气相对湿度不大于55％的环境下，将头孢曲松钠894g(相当与头孢曲松750g)和他佐巴坦钠294g(相当于250g他佐巴坦)无菌粉混匀、研磨，过6号筛，分装成1000瓶。
实施例2
头孢曲松钠和他佐巴坦钠粉针剂(5∶1)及其制备方法：
在无菌洁净和空气相对湿度不大于55％的环境下，将头孢曲松钠893.9g(相当与头孢曲松750g)和他佐巴坦钠176.5g(相当于150g他佐巴坦)无菌粉混匀、研磨，过6号筛，分装成1000瓶。
实施例3
冻干制剂及其制备方法
将孢曲松钠894g、他佐巴坦钠294g、甘露醇70g溶于注射用水1000ml中，使溶，加针用活性炭，搅拌8分钟，加注射用水至2000ml，趁热经钛砂芯除炭抽滤至洁净的容器中，滤液再经0.22um微孔滤膜除菌过滤，灌装(每单位2ml)，冻干。
Claims (9)
1、一种抗菌药物组合物，由头孢曲松和他佐巴坦组成，其特征是两者的重量比为3～5∶1。
2、权利要求1的药物组合物，其特征是两者的重量比为3∶1。
3、权利要求1的药物组合物，其特征是两者的重量比为5∶1。
4、权利要求1的药物组合物，其特征是每单位剂型含头孢曲松210～900毫克，他佐巴坦70～300毫克。
5、权利要求4的药物组合物，其特征是每单位剂型含头孢曲松750毫克，他佐巴坦250毫克。
6、权利要求4的药物组合物，其特征是每单位剂型含头孢曲松750毫克，他唑巴坦150毫克。
7、权利要求1至6中任一项的药物组合物，其特征是头孢曲松和他佐巴坦均为钠盐，其重量比折算成头孢曲松和他佐巴坦计算。
8、权利要求1的药物组合物，其特征是还含有赋形剂。
9、权利要求1的药物组合物，其特征是剂型为粉针剂或冻干剂。
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2005
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