CN1679406A - 特别可用作饲料添加剂的具有维生素k活性的化合物以及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明论述了双(亚硫酸甲萘醌)哌嗪(MBP，bis(menadione bisulfite)piperazine)的一种有希望的新用途，以及该化合物的合成方法。MBP具有维生素K样的实质活性，不过，其不同于当前用于同样目的的其他化合物之处，在于该种物质在强物理应力条件下具有相当良好的稳定性，每单位重量具有高度活性，并且其危险性指数很低(根据在该目标领域普遍采用的欧共体方案进行评定)。所述的合成方法依据MBP的低水溶性常数，作为亚硫酸甲萘醌盐与第二种哌嗪盐混合的结果，可获得该所需盐的完全沉淀，因此很容易将其分离并提纯。
Description
本发明涉及具有维生素K活性的物质甲萘醌衍生的化合物，特别是作为畜牧业饲料添加剂的用途；以及合成该化合物的方法。
自从所述维生素K被发现，以及其第一批物质投放市场以来，维生素K活性物质的生产者和使用者的高度理想目标一直是对其稳定性、高度活性、以及安全性的要求。
第一个合成的维生素K同类物是1940年发现的甲萘醌(通常称为2-甲基-1，4-萘醌)，其具有高度的维生素K活性。但是大多数稳定性很差，还具有高危险性，因而，对于这类物质的直接应用，始终未能达到显著的产业化规模。
甲萘醌的一种衍生物，亚硫酸甲萘醌钠(MSB)(menadione sodiumbisulfite)，在美国专利-2,367,037中申请了权利要求，其稀释剂型MSBC已在美国市场上广泛销售，尽管具有相当好的抗出血活性，危险性也较小，但是对于光、热、和湿度的稳定性有限，特别是在其溶液状态，以及周围pH环境高于中性条件时。不幸的是，这些条件是动物饲料预混合后长期贮存在不很理想的条件下所常见的。
在美国专利号-3,328,169中公开论述了采用发现的亚硫酸甲萘醌二甲基嘧啶醇(MPB，menadione dimethylpyrimidinol bisulfite)，以及随后采用亚硫酸甲萘醌烟酰胺而得到了相当好的改进。该两种物质的稳定性高于MSB、MSBC和MNB，也具有维生素PP活性(这一点可参见IT1097391)。
不过，MPB和MNB两者的特征是具有显著的危险性，特别是对于操作人员，当直接接触时，可引起皮肤、眼和呼吸道的刺激和灼伤。
因此，本发明的目的是提供可用以替代维生素K并克服现有技术领域缺陷的化合物。
此目标的一个目的是提供可用以替代维生素K并具有高度稳定性、每单位重量具有高度抗出血活性，以及危险性低的化合物。
另一目的是提供含有上述化合物的一种组合物，其具体可用于畜牧业饲料和人用食品，能克服该技术领域先前的缺点，特别是在大多数分开保存和应用条件下可长时间稳定。
另一目的是提供用于生产上述化合物而且产率高和经济上有优点的方法。
利用双(亚硫酸甲萘醌)哌嗪(MBP)(bis(menadione bisulfite)piperazine)来制造维生素K集合物，达到了这一目标以及各项目的。
利用生产制造双(亚硫酸甲萘醌)哌嗪(MBP)的方法也达到了本发明的这一目标和各项目的，此方法的步骤包括：在适宜的溶剂中，放入结构式(I)的第一种化合物：
结构式(I)
其中m是一个整数，是Y的化合价；Y是任何强无机酸的共轭碱基；所述的碱基优选：(Cl)-、(H2PO4)-、(HPO4)2-、(PO4)3-、(HSO4)-、(SO4)2-、(HSO3)-、(SO3)2-，以及它们的混合物，使该第一化合物与选自以下的第二种化合物接触：
i)具有结构式(II)的一种或数种化合物：
结构式(II)
其中n是一个整数，是X的化合价；X是任何Lewis碱基的共轭酸；x优选钠、钾、氨；或
ii)具有结构式(III)的化合物：
结构式(III)
条件是，其中Y是(HSO3)-时所述第二化合物是具有结构式(III)的化合物。
第一方面内容，本发明涉及在化学上能够追踪至甲萘醌的化合物用法的一个新指征，据92/32/欧共体指令的要求，其性质是具有高度稳定性、每单位重量具有高度的抗出血活性、以及低危险性指数。
术语“集合物”用于指含有MBP的组合物，将该组合物给予动物优选通过口服，目的是，例如通过饮食使动物摄入一定量的维生素K，或者，对于维生素K缺乏则能恢复该维生素的生理水平。
本发明的该种化合物是亚硫酸甲萘醌的哌嗪盐(或二乙烯二胺)，(也称为双(亚硫酸甲萘醌)哌嗪(MBP))；以及按照国际理论和应用化学联合会(IUPAC)标准称为六氢吡嗪的双(1，2，3，4-四氢-2-甲基-1，4-二氧-2-萘磺酸盐)，由每2摩尔量亚硫酸甲萘醌与1摩尔量哌嗪构成的盐，其结构式如下：
MBP公开在专利EP-1220608和US-6,596,064中，名称是亚硫酸甲萘醌(双)哌嗪(II)，但是只能用作为具有低生态毒性指数的杀生物剂和防腐剂，例如，用于船舶油漆。
如今令人惊奇地发现其替代用途是这种MBP也具有明显的维生素K活性，还兼具高度稳定性、每单位重量具有高度生物学活性、以及低危险性指数，因而可用作维生素的代用品。例如，发现用于畜牧业饲料中或医药制剂中具有极大的优点。
如果与过去长期用作维生素K的代用品或集合物(通常称为VKAS)的其他物质相比较，MBP无论是在用同样的化合物作加速稳定性试验中，还是在对常见可食用制剂作长效性试验中，都显示了出乎意料的极高稳定性。例如，在对含有该化合物的畜牧业领域标准饲料进行评定的每一个实施例中，都显示了出乎意料的极高稳定性。
特别是，诸试验都突显了MBP和含有它的饲料具有相当高的稳定性，即使在相当不利的条件下长期贮存时，例如，在高温和高湿条件下贮存时；而具有维生素K样活性的其他化合物则迅速降解。
其较高稳定性也导致了每单位重量具有较高的生物学活性(从而具有较高的治疗效果)。
按照92/32/欧共体指令所评估的其危险性指数，采用MBP特别有利，如果与化学上类似于MBP和目前用作VKAS的分子所获取的数值相比较，此危险性指数低得惊人。根据所引述指令的诸参数，MBP和MNB化合物实际上都被分类为对眼、皮肤和呼吸道具有危险性刺激性的物质。而已发现MBP既无危险性也无刺激性(对于这一点，可参见下文论述的各项实施例)。
在一项本发明优选的实施例中，含有MBP的集合物是一种可食用制剂，最好是饲料或饲料的浓缩组合物，特别可用于畜牧业有价值的动物。在该实施例中，MBP可以单独使用，或者更好与该领域中常用的添加剂或配料组合，制成第一种组合物，然后由最终用户根据食用该制剂的动物添加其他专用配料，进行稀释。优选的可食用制剂含有的MBP用量，优选每千克制剂或与其他配料组合的制剂含1-1000毫克之间。
在本发明的另一项实施例中，含有MBP的集合物用于预防和治疗动物维生素K缺乏症、以及与所述缺乏相关的病理状况的制剂。优选的与维生素K缺乏相关的病理状况有：新生儿出血症、摄食维生素K拮抗物质而诱发的出血症、被真菌毒素污染饲料而诱发的出血症、被双羟香豆素污染的饲料诱发的出血症(甜三叶草病)。在这项实施例中，制剂中MBP的含量优选在0.5-5000毫克/千克之间。并且最好与该领域所知的一种或多种药物学上可接受的赋形剂组合一起，例如，以改善其输送和吸收。
按照本发明，术语“动物”用于指现有的所有高等动物，较好是卵生动物和哺乳动物；更好是人类，以及畜牧业动物、鱼、反刍动物、和单胃动物；最好是牛、绵羊、山羊、猪、禽和家兔。
第二方面内容，本发明涉及具体含有双(亚硫酸甲萘醌)哌嗪的组合物。
在一项优选的实施例中，所述组合物是一种动物可食用制剂，其含有双(亚硫酸甲萘醌)哌嗪(MBP)，每千克组合物优选其含量在100-10000毫克之间。但任选最好与选自以下至少一种典型饲料赋形剂相组合：
a)维生素，
-优选维生素A、维生素D3、维生素E、维生素B2、维生素B12、维生素B6，及其混合物；
b)动物性和植物性粉，
-优选玉米粉、大豆粗粉、磨碎大米、苜蓿粗粉、花生粗粉、肉粉、甜菜粗粉、大麦粗粉；
c)无机化合物，
-优选磷酸二钙、碎碳酸钙、氯化钠，及其混合物；
d)氨基酸和矿物盐。
在另一项优选的实施例中，所述组合物是用于生产预防和治疗动物维生素K缺乏症和与维生素K缺乏相关的病理状况的药物。在该项实施例中，所述组合物含有亚硫酸甲萘醌哌嗪(MBP)，每千克组合物优选其含量在0.5-5000毫克之间，但任选最好与选自药物学上可接受的赋形剂和运载体的至少一种配料相组合。
在需要时，还可通过将供生产可食用制剂，例如畜牧业饲料的赋形剂，优选上述a)-d)的赋形剂，与药物学上可接受的赋形剂和运载体相混合，来获得适合用于作为维生素K集合物的组合物。
第三方面内容，本发明涉及制备双(亚硫酸甲萘醌)哌嗪(MBP)的方法。
所述方法包括的步骤是：在适宜的溶媒优选水中，放入上述结构式(I)的化合物，使其与一种或多种上述结构式(II)的化合物或结构式(III)的化合物相接触，其中结构式(II)或结构式(III)化合物的选择，主要依据所决定采用的吡嗪盐(结构式(I)化合物)。由于MBP的溶解度常数特别低，一旦形成即发生沉淀物，因而容易分离和提纯，廉价而产率高。可任选地利用本技术领域所知的方法促进其沉淀(例如，添加适合的协同溶媒)。
优选的结构式(I)化合物是由哌嗪和强酸的共轭碱基构成的加成化合物，所述的酸选自卤素酸优选盐酸，磷酸、硫酸、亚硫酸，及其混合物。如果酸是多元酸，其与哌嗪盐化形成的共轭盐可以是所述酸的任何一种质子形式。其中的优选卤化物较好是(Cl)-、(H2PO4)-、(HPO4)2-、(PO4)3-、(HSO4)-、(SO4)2-、(HSO3)-、(SO3)2-，及其混合物。
特别好的结构式(II)化合物是亚硫酸甲萘醌钠(MSB)，或亚硫酸甲萘醌与钾、铵、或另一种阳性离子形成的加成化合物，所产生的加成化合物在发生反应的溶媒特别是水中，具有充分的溶解度。
使结构式(I)、(II)、或(III)的化合物相接触的步骤，宜包括将哌嗪盐的浓缩溶液以1∶2的摩尔比率，与结构式(II)或(III)的化合物的浓缩水溶液相混合，从而获得双(亚硫酸甲萘醌)哌嗪沉淀物，其容易通过过滤收集，纯度高产率高。本发明的其他特征和优点，从以下优选实施例的论述中能够更好地了解，这些实施例的目的只是非限制性的。
实施例1
双(亚硫酸甲萘醌)哌嗪的制备方法：
取300克(3.484摩尔)无水哌嗪溶解于3.5升水中；然后加入900克30％HCl(7.2摩尔)。使哌嗪完全成盐。
取2315克含52.5％甲萘醌滴定度(titer)的(7.06摩尔)的MSB溶解于4.3升水中。室温搅拌下将哌嗪液慢慢加入此MSB液中，持续搅拌1小时30分钟。结果形成白色结晶性沉淀物。经过滤干燥处理，其产量为1610克。
该双(亚硫酸甲萘醌)哌嗪几乎不溶于水，其熔点为216-220℃，含有小于1％的水分(K.F.)，经初步分析具有如下组成：
C H N S
检出值： 52.1％ 4.9％ 4.2％ 10.2％
理论值： 52.47％ 5.04％ 4.70％ 10.79％
甲萘醌含量 56.8％。
实施例2：
现显示将MBP与常用的赋形剂组合，以制备畜牧业饲料集合物的生产方法。
对于饲料的生产，通常要在干燥低温条件下进行操作。首先是制备有活性的浓缩物a)，然后通过b)将其加入下述的组合物中，制成饲料集合物的中间材料，从而获得普通的集合物，使用时以预定比例分别采用适合于各种动物的饲料进行稀释。
制备饲料用的浓缩制剂如下：
a1) a2)
-维生素A -3,500,000国际单位 -1,000,000国际单位
-维生素D3 -400,000国际单位 -300,000国际单位
-维生素E -3,500毫克 --
-维生素B2 -400毫克 -1200毫克
-维生素B6 -2毫克 -1毫克
-维生素B12 -600毫克 -600毫克
-MBP -4000毫克 -1000毫克
然后将该两种浓缩物与包含如下配料的中间材料相混合：
-玉米粉 400克/千克
-大豆粗粉 200克/千克
-碎大米 100克/千克
-苜蓿粗粉 100克/千克
-花生粗粉 50克/千克
-肉粗粉 50克/千克
-甜菜粗粉 25克/千克
-大麦粗粉 25克/千克
-磷酸二钙 25克/千克
-碎碳酸钙 15克/千克
-氯化纳 10克/千克
然后在该混合物中加入氨基酸和矿物盐。
制成的集合物随后在使用时，采用适合所给予的动物的专用饲料作稀释。
实施例3
现显示亚硫酸甲萘醌哌嗪的稳定性。
快速测定该产品的初步试验是加速稳定性试验：将待测试产品与具有高湿度(10-15％)，基础pH(取1克材料与10毫升水制成悬浮液)约为10的标准中间材料(在此是硅酸铝)密切混合(2-4％，重量/重量)，55℃存放数天。这是可在短时内取得结果的比较湿度、热和pH的稳定性的一种标准方法。在这些条件下，MSB在数天之内就会迅速发生降解。
在特定的情况下，可采用如下操作程序：
将实施例1制备的1.5克双(亚硫酸甲萘醌)哌嗪与湿度为11.25％(K.F.)的50克硅酸铝相混合。将该制剂放入密封的容器中，55℃恒温放置10天。对亚硫酸甲萘醌烟碱酰胺和亚硫酸甲萘醌钠的另一样品进行同样处理。
经过测试期后，对于依然存在的该三种化合物进行测定。发现此加速稳定性测试结束时，仍存在90％的MBP，75％MNB和6％的MSB。
测试天数 MBP(％) MNB(％) MSB(％)
0 100 100 100
3 93 84 25
6 93 83.5 12
10 90 75 6
由此可见，即使是在通常认为对于具有相当稳定的维生素K样活性的化合物，例如MNB都极为不利的条件下，MBP仍具有出乎意料的高度稳定性。
实施例4
现显示本发明化合物的维生素K活性。
分别给予鸡递增量的甲萘醌、MNB、MPB、和MBP14天，测定鸡体内的维生素K活性。经试验期之后，采集各种给药剂量的血液样品，按照Quick氏方法检测其凝血酶原时间(血凝速率)。随着VKAS的剂量增加，其凝血酶原时间减少，因为这是所述底物的维生素K活性的一种指标。按照这种方法，有可能鉴定测试物质的药物学等效量。其中“等效性”用于指测定到相等凝血酶原时间的(底物)量。
据国家研究委员会(NRC-有关禽类的营养要求，第8版，NAP，华盛顿特区)关于鸡对维生素K的需求估计大约是500微克/毫克，这是参照对甲萘醌需求的数值，通常在评估商品供应的VKAS的活性时用作比较参数。
下表小结了该测试的结果，表示为受测试底物的等效量(TP＝凝血酶原时间)：
甲萘醌 MPB MNB MBP TP TP TP
毫克/千克 微克/千克 微克/千克 微克/千克
(MBP) (MNB)
(MNP)
0 0 0 0 35 35 35
5 11 11 8.6 28 33 30
25 55 55 43 25 27 26
50 110 110 86 25 24 24
400 880 880 690 19 17 18
500 1100 1100 860 15 15 14
从上表中可见，鸡对维生素K的需求是：MBP860微克/千克，MPB和MNB则都是1100微克/千克。表明给予的每单位重量化合物都具有较高活性。
实施例5
现显示MBP的低危险性水平。
在欧洲市场中引进了所有这类物质(MSB、MPB、MNB)，因而对于所有已知的使用的具有维生素K样活性的这类物质必然按照92/32/欧共体指令依其危险性水平进行分类，并作出相应的标记。
测定危险性水平的主要试验是测定在小鼠中的急性口服毒性(即，引起50％试验动物死亡的最小剂量，LD50)。甲萘醌的LD50值设定在500毫克/千克体重(Molitor和Robinson，1940)，MSB设定在2500毫克/千克体重(ARZNAD.17，1339，(1967))，MSB和MDB是设定在1600毫克/千克体重(在鸡内测定，而不是在小鼠内测定)(Oduho等，J.Natrition，123，737(1993))。对于双(亚硫酸甲萘醌)哌嗪(MBP)，即使在2000毫克/千克体重时，也未记录到测试个体的死亡，因而其LD50值远高于2000毫克/千克体重。而且与其他制剂相反，具体测定双(亚硫酸甲萘醌)哌嗪时，对于眼、皮肤和呼吸道刺激都未显示阳性反应。
测试结果小结于下表：
测试材料名称 LD50(毫克/千克体重) 眼刺激 皮肤刺激 呼吸道微有刺激
甲萘醌 500 阳性反应 阳性反应 阳性反应
MSB 2500 阳性反应 阳性反应 阳性反应
MPB 1600(鸡) 阳性反应 阳性反应 阳性反应
MNB 1600(鸡) 阳性反应 阳性反应 阳性反应
MBP ＞＞2000 阴性反应 阴性反应 阴性反应
由此可见，MBP的危险性指数低于其他VKAS。
尽管在本文中仅论述了部分优选的实施例，本领域中的资深技术人员会立即明白在任何情况下，都能够获得同样有利和优选的各项实施方式。
Claims (20)
1.亚硫酸甲萘醌哌嗪在(MBP)在制备维生素K集合物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的集合物是一种可食用制剂。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的可食用制剂是用于畜牧业有价值的动物的制剂。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，每千克集合物中MBP的含量在1-1000毫克之间。
5.如权利要求2所述的应用，其特征在于，MBP与至少一种食物赋形剂组合使用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述至少一种食物赋形剂选自：
a)维生素，
-优选维生素A、维生素D3、维生素E、维生素B2、维生素B12、维生素B6，及其混合物；
b)动物性和植物性粉，
-优选玉米粉、大豆粗粉、磨碎大米、苜蓿粗粉、花生粗粉、肉粉、甜菜粗粉、大麦粗粉；
c)无机化合物，
-优选磷酸二钙、碎碳酸钙、氯化钠，及其混合物；
d)氨基酸和矿物盐。
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的集合物是用于预防和治疗动物维生素K缺乏症以及与所述缺乏相关的各种病理状况的一种制剂。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，优选的与维生素K缺乏相关的病理状况有新生儿出血症、摄入维生素K拮抗剂所诱发的出血症、非真菌毒素污染非饲料所诱发的出血症、被双羟香豆素污染的饲料所诱发的出血症(甜三叶草病)。
9.如权利要求7所述的应用，其特征在于，每千克制剂中MBP的含量在0.5-5000毫克之间。
10.如权利要求3-7任一项所述的应用，其中动物选自：人类、鱼、牛、绵羊、山羊、猪、禽和家兔。
11.一种可特别用作维生素K集合物的组合物，其特征在于，该组合物含有MSP和至少一种选自以下的赋形剂：
a)维生素，
-优选维生素A、维生素D3、维生素E、维生素B2、维生素B12、维生素B6，及其混合物；
b)动物性和植物性粉，
-优选玉米粉、大豆粗粉、磨碎大米、苜蓿粗粉、花生粗粉、肉粉、甜菜粗粉、大麦粗粉；
c)无机化合物，
-优选磷酸二钙、碎碳酸钙、氯化钠，及其混合物；
d)氨基酸和矿物质盐；
e)药物学上可接受的一种或多种赋形剂或运载体。
12.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，至少一种赋形剂选自a)至d)各项的赋形剂，且每千克组合物中MBP的含量在1-1000毫克之间。
13.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，其中的至少一种赋形剂选自e)项的赋形剂，且每千克组合物中MBP的含量在0.5-5000毫克之间。
14.一种制备双(亚硫酸甲萘醌)哌嗪(MBP)的方法，其特征在于，该方法包括步骤是：在适宜的溶剂中，放入结构式(I)的第一种化合物：
结构式(I)
其中的m是整数，是Y的化合价；Y是任何强无机酸的共轭碱基；
使第一种化合物与选自以下的第二种化合物相接触：
i)具有结构式(II)的一种或数种化合物：
结构式(II)
其中的n是整数，是X的化合价；X是任何Lewis碱基的共轭酸；或
ii)具有结构式(III)的化合物：
结构式(III)
其条件是，其中的Y是(HSO3)-，而所述的第二种化合物是具有结构式(III)的化合物。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，其中的Y选自卤化物优选(Cl)-、(H2PO4)-、(HPO4)2-、(PO4)3-、(HSO4)-、(SO4)2-、(HSO3)-、(SO3)2-，及其混合物。
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，其中的X选自钠、钾、和铵。
17.如权利要求14所述的方法，其特征在于，结构式(II)化合物是亚硫酸甲萘醌钠(MSB)。
18.如权利要求14所述的方法，该方法包括如下步骤：
-沉淀MBP；和
-分离并提纯该感兴趣的化合物。
19.如权利要求14所述的方法，其特征在于，在其中进行反应的溶剂是水。
20.如权利要求14所述的方法，其特征在于，其中结构式(I)化合物与结构式(II)或结构式(III)的化合物的摩尔比率是1∶2。
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