CN1883705A - 半胱胺及其衍生物在制备提高禽流感疫苗抗体效价药剂中的应用 - Google Patents

半胱胺及其衍生物在制备提高禽流感疫苗抗体效价药剂中的应用 Download PDF

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闻芹堂
池豪
徐金先
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Abstract

本发明公开了半胱胺及其衍生物在制备提高禽流感疫苗抗体效价药剂中的应用。所述的应用是将半胱胺及其衍生物作为饲料添加剂直接或与动物基础饲料生产最终饲料饲喂动物；或者将半胱胺及其衍生物制备成注射剂直接或与矿物油乳化后作为佐剂预先或注射疫苗时注入动物机体内。本发明可以有效提高禽流感疫苗抗体效价，使用方便，易于控制用量。并且，本发明是从生理的角度出发，根据现代神经－内分泌－免疫网络的机理，通过调节机体自身生理反应来提高机体对疫苗的反应性，因此，作为一种动物体内天然存在的物质，它的使用是安全的。

Description

半胱胺及其衍生物在制备提高禽流感疫苗抗体效价药剂中的应用
技术领域
本发明涉及半胱胺及其衍生物，具体来说涉及半胱胺及其衍生物在制备提高禽流感疫苗抗体效价药剂中的应用。
背景技术
目前，禽流感的流行严重的威胁着人类的健康和安全，并对养禽业造成了致命性的打击，以及巨大的经济损失。
半胱胺是自然界广泛存在的一种非常活跃的物质，它具有广泛的生理调节作用。例如它是动物体内生长抑素(SS)的耗竭剂，可以通过消耗SS而提高可以促进动物生长的生长激素(GH)水平，起到类似外源GH的作用，促进动物的生长和泌乳。半胱胺已经在医药领域以及促进动物生长、改善肉质和提高奶牛泌乳中作为添加剂直接应用或制作成预混合饲料应用。US专利No.4,711,897公开了动物喂养方式和包括半胱胺的饲料组合物。然而，尚未有关于半胱胺及其衍生物提高禽流感疫苗抗体效价的报道。
发明内容
(一)、要解决的技术问题
本发明的目的在于利用半胱胺生理调节的作用，提供一种半胱胺及其衍生物在制备提高禽流感疫苗抗体效价药剂中的应用。
(二)、技术方案
半胱胺及其衍生物在制备提高禽流感疫苗抗体效价药剂中的应用。本发明所述的禽流感疫苗包括所有H5及H7亚型疫苗，特别是H5N1和H5N2禽流感疫苗。
本发明是基于如下根据：第一，半胱胺的性质非常活泼，是非常容易氧化和变质的物质，不易在常温和自然环境下存放和使用，如果要在动物中应用必须进行稳定化处理。第二，众所周知，且在技术背景中所提到的有关半胱胺的专利文献中，都有对半胱胺可以调节动物机体内分泌的特性进行了说明，半胱胺可以提高GH水平，从而促进动物的生长和泌乳。然而，由于内分泌和免疫之间网络的存在，半胱胺也可以间接地调节胰岛素样生长因子(IGF)、β-内啡肽(β-END)、肿瘤坏死因子(TNF)、细胞因子如白介素-2、6(IL-2、IL-6)。第三，上述IGF、β-END、TNF和IL-2、IL-6都与免疫相关，且IL-2可以直接作为疫苗佐剂应用。本发明从上述根据中得到启示：我们完全有可能用半胱胺制备出一种“活化在生理水平之上”的提高禽流感疫苗抗体效价的生理调节和/或免疫刺激组合物，直接添加在饲料中应用和/或作为佐剂应用。
半胱胺的化学结构式是HS-CH2-CH2-NH2。半胱胺的衍生物包括其盐类、辅酶A、牛磺酸、胱胺、泛硫乙胺等，它的盐包括盐酸半胱胺或其它药用酸加成盐。半胱胺盐的化学通式是C2H7NS.X，其中X可以是盐酸盐、磷酸盐、酒石酸氢盐、水杨酸盐等。使用的半胱胺盐优选地具有药用标准，其中碳、氢、氮和硫的含量分别约为31.14重量％、9.15重量％、18.16重量％和41.56重量％。本申请中，半胱胺及其衍生物在制备药剂时均指的是半胱胺及其衍生物中的任一种或多种。
本发明所述的应用，是将半胱胺及其衍生物作为饲料添加剂直接或与动物基础饲料生产最终饲料饲喂动物；或者将其制备成注射剂直接或与矿物油乳化后作为佐剂预先或注射疫苗时注入动物机体内。
或者，是将半胱胺及其衍生物和医药上可被接受的载体配制成药物组合物，本发明的药物组合物含有如下两种主要成分：按重量百分比计1～94％半胱胺和/或其衍生物和1～80％的医药上可接受的稳定剂。在本发明中术语“稳定剂”与术语“包含化合物宿主材料”具有同样的意义，因此两者可以相互交换使用。上述两种主要成分的配比优选为半胱胺和/或其衍生物1～75％和稳定剂1～60％，更优选为半胱胺和/或其衍生物1～40％和稳定剂10～40％。或者，由于使用的稳定剂与包含化合物宿主材料表示同一组分，它们都代表环糊精和/或它的衍生物，将其统一为一个术语，权利要求书也如此。
所述稳定剂可选自环糊精和/或它的衍生物，它们选自甲基β-环糊精(M-β-CD)、羟丙基(hydropropyl)β-环糊精(HP-β-CD)、羟乙基(hydroethyl)β-环糊精(HP-β-CD)、聚环糊精、乙基β-环糊精(E-β-CD)和/或支化环糊精。环糊精的化学通式是(C6O5H9)n.(C6O5H9)2。
值得注意的是由于它的分子内径是约6～8埃，该内径使得它特别合适作为制备含半胱胺及其衍生物组合物的包含化合物宿主材料，该制备包括使用包含工艺，因此优选使用环糊精的β-CD形式。以下提及的“环糊精”表示环糊精和/或它的衍生物。可以使用具有稳定和保护半胱胺及其衍生物免于降解的任何环糊精衍生物。例如，可以使用上述任何一组环糊精或其衍生物。使用的包含化合物宿主材料的实际含量依赖于用于制备含半胱胺和/或其衍生物的组合物的半胱胺及其衍生物实际含量。
上述组合物还可以含有如下成分：医药上可被接受的填充剂、粘合剂或包被载体。
所述填充剂可以选自粉状纤维素、淀粉、二氧化硅和/或硫酸钙(如CaSO4.2H2O)等。其含量范围以该组合物总重量计为0～90％，如果在含半胱胺和/或其衍生物的组合物中填料的含量超过90％，会因此降低主要活性成分的含量。
上述粘合剂的含量为5～50％，优选为10～40％，更优选为15～35％。实际含量会依赖于使用的半胱胺及其衍生物，包含化合物宿主材料和其它成分的实际数量。粘合剂可以选自羟丙基淀粉、微生物藻酸盐、微结晶纤维素和淀粉。如果组合物中粘合剂的含量小于5％，生产的组合物颗粒会缺乏要求的硬度，组合物的制造变得非常困难。然而如果粘合剂的含量大于50％，获得的组合物会具有过度的硬度，这会导致组合物难以被肠道吸收。
上述包被载体的含量为1～20％，优选为1～15％，更优选为2～10％。实际含量会依赖于使用的半胱胺及其衍生物，包含化合物宿主材料和其它成分的实际数量。包被载体在组合物中可显示为多层结构，并且优选在PH值1.5～3.5下保持不溶解。包被载体在一些实施方案中优选为固体载体，该固体载体是在动物肠内可被酶解代谢的包衣。包衣材料优选肠溶包衣材料，它允许在碱性环境的肠中被溶解。包衣材料可以选自下列物质：邻苯二甲酸醋酸纤维素、类邻苯二甲酸醋酸淀粉、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲酸的葡萄糖或果糖类衍生物、丙烯酸类和甲基丙烯酸类共聚物、聚甲基乙烯基醚、马来酸酐共聚物的部分酯化物质，虫胶或甲醛明胶(formogelatine)。如果包衣材料的含量小于1％，组合物的颗粒可能不完全由用作保护层的包衣材料覆盖。含半胱胺和/或其衍生物的组合物可因此在由肠吸收入动物血流之前降解。另一方面，如果包衣材料的含量超过20％，组合物中的活性成分不能有效地从组合物释放。
该组合物还可以含有0.0～0.3％调味剂和矫臭气味剂，它们可以是食用香料、甜味剂、味精类或食盐等。
该组合物与用于动物的合适基础饲料生产最终饲料，采用该最终饲料喂养该动物。
在最终的饲料中该组合物的含量为50～1000ppm组合物。或者，饲料基本包括10～500ppm半胱胺和/或其衍生物。
用于本发明的半胱胺及其衍生物的组合物形式为小颗粒的形式，每个颗粒的优选直径基本为0.28～0.90mm。采用本技术领域的技术人员已知的微囊化方法制备这些颗粒。可以使用的一种物质是以上描述的包含化合物宿主材料(它可主要包括环糊精)。包含化合物宿主材料是用作分子胶囊以包合半胱胺和/或其衍生物分子的大分子物质，因此可保护组合物中的半胱胺及其衍生物与光、热量、周围的空气和水分隔绝。从而保持半胱胺及其衍生物的稳定性。用于微囊化方法的包合化合物宿主材料优选为含有6～12个葡萄糖分子的环状多糖化合物，在Bacillus属杆菌存在下产生的环糊精糖苷转移酶和淀粉作用制备该环状多糖化合物。使用急性、亚急性和慢性毒性试验的各种研究显示该大分子物质是非毒性的。在微囊化方法之后，可以采用上述包衣材料的至少一层和优选多层途敷每个颗粒。
以下提供用于本发明的含半胱胺及其衍生物的组合物制备方法的更详细描述。
在内衬聚四氟乙烯和装配有聚四氟乙烯涂敷搅拌器的带夹套反应器中，加入3500～5000g的75％的盐酸半胱胺乙醇溶液并用氮气保护。使用的半胱胺及其衍生物的纯度，熔点和燃烧残余物优选分别是98％或以上，66～70℃和0.05％或以下。然后在氮气保护下将1100～1700gβ-环糊精加入到反应器中，β-环糊精的质量是根据食品添加剂的要求，干基纯度大于98％，干燥失重小于10.0％，燃烧残余物小于0.2％，重金属的含量小于10ppm，砷含量小于2ppm。然后将混合物在40℃下加热3小时。停止加热后继续搅拌两小时，然后在40～50℃的温度下真空干燥产物之后，将由此获得的产物研磨和过40目筛。可能与组合物成分接触的所有设备部件应当优选由不锈钢制成。
然后在罐类型混合器中，在干燥环境氮气保护下加入4000～5000g(按干基重量计)上述所得的经过包含的半胱胺和/或其衍生物、3000～4300g填料，和1300～1700g粘合剂。充分混合上述成分，可以加入适量的无水乙醇。获得的混合物为具有适当硬度的软材料，其硬度以手掌轻握成形为球、轻触使球形混合物破碎为宜。在氮气保护下用成粒机对混合物就行造粒，将获得的小颗粒立即引入流化床干燥器，在40～50℃的温度下在基本真空环境中干燥。
然后采用如下配方制备肠包衣材料：邻苯二甲酸醋酸纤维素8.0g、邻苯二甲酸二乙酯2.4ml，乙酸乙酯33.0ml和乙酸异丙酯33.6ml。在氮气保护下将上述肠包衣材料至少一层但优选多层均匀地涂敷上述获得的颗粒。肠包衣材料仅可以在碱性环境中溶解，这可防止该组合物在动物胃中的时候半胱胺或其衍生物会刺激动物的胃粘膜。
然后在真空干燥器中在40～50℃的温度下使含半胱胺和/或其衍生物的组合物颗粒完全干燥除去所有的溶剂，并将获得的颗粒冷却到室温，与适量的调味剂和气味剂混合。
上述得到的组合物表现为具有平滑表面的小颗粒状(或微粒)，颗粒的直径优选为0.28～0.90mm，并具有良好的流动性能，容易与各种动物饲料共混。本发明的组合物也具有优异的稳定性，将所得组合物采用密闭塑料袋包装和在冷、暗和干燥位置贮存一年之后，它们的性能基本保持不变。因此，它们满足食品添加剂的要求。
本发明还提供了另一种用于注射到机体内以提高禽流感疫苗的抗体效价注射剂，该注射剂总含有0.25～75％的半胱胺、或其衍生物(包括其盐类、辅酶A、牛磺酸、胱胺、泛硫乙胺)及其前体物质(包括胱胺酸、半胱胺酸等)。还可以含有下列成分中的一种或几种：维生素C(稳定剂)0.1～5％、水溶性维生素E(稳定剂)0.1～5％、甘露寡糖(代谢增强剂)1～7.5％、D-核糖(代谢增强剂)0.2～7.5％。
将上述组合物溶于0.1～100倍体积的(w/v)的生理盐水中，即得本发明注射剂，可将其直接或与矿物油乳化后作为佐剂预先或注射疫苗时注入机体内。每次注射到机体的量为0.1～100ml，注射次数为1～10次。
(三)、有益效果
本发明可以提高禽流感疫苗的抗体效价，使用方便，易于控制用量。
本发明用于提高禽流感疫苗的抗体效价，是从生理的角度出发，根据现代神经-内分泌-免疫网络的机理，通过调节机体自身生理反应来提高机体对疫苗的反应性，而不是直接从外部添加的相类似作用的物质如细胞因子、激素等；是活化在生理水平之上的体系，是在天然调节相关和控制的范围之类。本身作为一种动物体内天然存在的物质，它不会给机体带来无法预计的副作用。
具体实施方式
以下实施例用于对本发明的进一步说明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
在内衬聚四氟乙烯和装配有涂敷聚四氟乙烯搅拌器的夹套反应器中，在氮气保护下加入3500g的75％的盐酸半胱胺乙醇溶液，再加入1100gβ-环糊精，然后将混合物在40℃下加热搅拌3小时。停止加热后继续搅拌2小时，在45℃的温度下真空干燥产物，所得产物研磨和过40目筛。
在罐类型混合器中，在干燥环境保护下加入4000g(按干基重量计)上述所得的经过包含的半胱胺、2000g粉状纤维素，和1000g羟丙基淀粉以及1700g微晶纤维素。充分混合上述成分，加入适量的无水乙醇。获得的混合物为具有适当硬度的软材料。在氮气保护下用成粒机对混合物就行造粒，将获得的小颗粒立即引入流化床干燥器，在40～50℃的温度下在基本真空环境中干燥。
然后采用如下配方制备肠包衣材料：邻苯二甲酸醋酸纤维素8.0g、邻苯二甲酸二乙酯2.4ml，乙酸乙酯33.0ml和乙酸异丙酯33.6ml。在氮气保护下将上述肠包衣材料至少一层但优选多层均匀地涂敷上述获得的颗粒。肠包衣材料仅可以在碱性环境中溶解，这可防止该组合物在动物胃中的时候半胱胺会刺激动物的胃粘膜。
然后在基本真空的干燥器中在45℃的温度下完全干燥含半胱胺的组合物颗粒并除去所有溶剂。还可以将获得的颗粒冷却到室温，与适量的调味剂和矫臭剂(食用香料)混合。
上述得到的组合物表现为具有平滑表面的小颗粒状(或微粒)，颗粒的直径优选为0.40mm，并具有良好的流动性能。
将所得组合物采用密闭塑料袋包装和在冷、暗和干燥位置贮存一年之后，它们的主要活性成分-半胱胺或其衍生物含量基本不变、使用效果保持不变。
实施例2
在内衬聚四氟乙烯和装配有涂敷聚四氟乙烯搅拌器的夹套反应器中，在氮气保护下加入4000g的75％的半胱胺乙醇溶液，再加入1300g甲基β-环糊精，然后将混合物在40℃下加热搅拌3小时。停止加热后继续搅拌2小时，在45℃的温度下真空干燥产物，所得产物研磨和过40目筛。
在罐类型混合器中，在干燥环境保护下加入4000g(按干基重量计)上述所得的经过包含的半胱胺、3000g二氧化硅，和1300g微晶纤维素以及1700g微生物藻酸盐。充分混合上述成分，加入适量的无水乙醇。获得的混合物为具有适当硬度的软材料。在氮气保护下用成粒机对混合物就行造粒，将获得的小颗粒立即引入流化床干燥器，在40～50℃的温度下在基本真空环境中干燥。
然后采用如下配方制备肠包衣材料：邻苯二甲酸醋酸纤维素8.0g、邻苯二甲酸二乙酯2.4ml，乙酸乙酯33.0ml和乙酸异丙酯33.6ml。在氮气保护下将上述肠包衣材料至少一层但优选多层均匀地涂敷上述获得的颗粒。
然后在基本真空的干燥器中在45℃的温度下完全干燥含半胱胺的组合物颗粒并除去所有溶剂。还可以将获得的颗粒冷却到室温，与适量的调味剂和矫臭剂(食用香料)混合。
实施例3
称取下列物质：半胱胺300.0g、维生素C 5.0g、甘露寡糖20.0g，将上述物质溶于300ml的生理盐水中，充分溶解混合均匀后保存在密闭的试塑料剂瓶中，即得本发明的注射剂。
实施例4
称取下列物质：半胱胺盐酸盐450.0g、牛磺酸50.0g、维生素C 5.0g、水溶性维生素E 10.0g、甘露寡糖10.0g、D-核糖15.0g，将上述物质溶于1000ml的生理盐水中，充分溶解混合均匀后保存在密闭的试塑料剂瓶中，即得本发明的注射剂。
实施例5  提高H5N1禽流感疫苗抗体效价的实验
试验选择健康的AA肉鸡出雏苗鸡120羽(经雌雄鉴别)，分两个组进行试验，分别为对照组和试验组，10羽/笼，6笼/组，60只/组，公母分饲，饲养49天；日粮水平按饲养标准配制。
前1～20日龄时，试验组按200mg/kg饲料添加本发明的组合物(实施例1所得)在小肉鸡料中。对照组添加等量的无活性成分的载体混合物。21日龄后，试验组按400mg/kg饲料添加本发明的组合物(实施例1所得)，对照组添加等量的无活性成分的载体混合物。
于14日龄接种H5N1禽流感疫苗，于1、14日龄每组宰杀12只(雌、雄各6只)，分别取血样，制备血清待测；于19、24、29、34、39、44、49日龄每组随机选取18只(雌、雄各9只)分别采集血样，制备血清待测，-20℃保存备用。
日粮配方：
营养标准：
项目                前期料(1-21日龄)         中期料(22-49日龄)
代谢能(Mcal/Kg)     2.950                    3.050
粗蛋白(％)          21.92                    19.06
亚油酸(％)          1.52                     1.73
钙(％)              1.00                     0.85
有效磷(％)          0.47                     0.42
食盐(％)            0.35                     0.35
赖氨酸(％)          1.14                     0.96
蛋氨酸(％)          0.54                     0.47
蛋+胱(％)           0.88                     0.78
钠(％)              0.17                     0.14
钾(％)              0.81                     0.78
原料组成：
项目                前期料(1-21日龄)         中期料(22-49日龄)
0280玉米(％)        53.80                    62.00
0102大豆粕(％)      38.16                    29.97
0045鱼粉(进)(％)    1.50                     1.50
0508植物油(％)      2.17                     2.50
0505磷酸氢钙(％)    1.70                     1.60
0504石粉(％)        1.10                     0.90
0507赖氨酸(％)      0.02                     0.02
0506蛋氨酸(％)      0.25                     0.21
0511食盐(％)        0.30                     0.30
预混料(％)          1.00                     1.00
合计(％)            100.00                   100.00
每千克1％预混料中维生素、矿物质含量：
  锰   10000mg
  锌   7500mg
  铜   800mg
  铁   10000mg
  碘   45mg
  硒   44.7mg
  VA   1100000 IU
  VD3   360000 IU
  VE   3600 IU
  VK3   260mg
  盐酸硫胺素   260mg
  核黄素   960mg
  D-泛酸钙   1300mg
  烟酸   8000mg
  胆碱   66000mg
  VB12   2.7mg
  叶酸   120mg
  盐酸吡哆醇   530mg
  生物素   24mg
抗体效价测定结果：
       抗体(HI)检测平均值(Xlog2)
  日龄   对照1组   试验1组
  1   1.091±0.302   1.091±0.302
  14   3.800±0.122   3.500±0.463
  19   2.846±0.270   2.231±0.307
  24   4.500±0.258   2.533±0.333***
  29   5.538±0.156   7.813±0.197***
  34   5.500±0.259   6.056±0.347*
  39   5.222±0.207   6.167±0.305*
  44   5.188±0.177   6.294±0.286**
  49   6.077±0.179   6.933±0.274
从上表中可以看出，接种疫苗后(14～24日龄)试验组的抗体效价有一个短期的，但是从29日龄开始，直到本试验结束试验组的抗体水平均高于对照组。由此可见，从长效的预防机制上面来看，本发明可以提高禽流感疫苗的抗体效价水平，从而达到有效地预防禽流感的作用。

Claims (14)

1、半胱胺及其衍生物在制备提高禽流感疫苗抗体效价药剂中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其中，所述禽流感疫苗包括H5N1和H5N2禽流感疫苗。
3.如权利要求1或2所述的应用，其中，所述半胱胺衍生物包括半胱胺盐类、辅酶A、牛磺酸、胱胺、泛硫乙胺以及半胱胺前体物质。
4、如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，将半胱胺及其衍生物和医药上可被接受的载体配制成药物组合物，该组合物含有按重量百分数计1～94％的半胱胺和/或其衍生物和1～80％的稳定剂，其中所述的稳定剂选自甲基β-环糊精、羟丙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精、聚环糊精、乙基β-环糊精或支化环糊精中的一种或几种。
5、如权利要求4所述的应用，其中所述药物组合物含有以重量百分数计1～75％的半胱胺和/或其衍生物和1～60％的稳定剂。
6、如权利要求4所述的应用，其中所述药物组合物含有以重量百分数计1～40％的半胱胺和/或其衍生物和1～40％的稳定剂。
7、如权利要求4所述的应用，其中所述药物组合物含有以重量百分数计30％的半胱胺和/或其衍生物和10％的稳定剂。
8、如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物还含有兽医药上可被接受的填充剂0～90％、粘合剂5～40％、包被载体0～15％、调味剂和气味剂0.0～0.3％。
9、如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的填充剂选自粉状纤维素、淀粉、二氧化硅和硫酸钙等中的一种或几种。
10、如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的粘合剂选自羟丙基淀粉、微生物藻酸盐、微结晶纤维素和淀粉等中的一种或几种。
11、如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的包被载体是一层或多层在PH值1.5～3.5下不溶解的固体载体，其载体选自邻苯二甲酸醋酸纤维素、类邻苯二甲酸醋酸淀粉、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲酸的葡萄糖或果糖类衍生物、丙烯酸类和甲基丙烯酸类共聚物、聚甲基乙烯基醚、马来酸酐共聚物的部分酯化物质，虫胶或甲醛明胶中的一种或几种。
12、如权利要求4所述的应用，其特征在于，将药物组合物作为饲料添加剂直接或与基础动物饲料生产最终饲料饲喂动物，在制备最终饲料时所占比例为50～1000ppm。
13、如权利要求1或2所述的应用，是将半胱胺及其衍生物和医药上可被接受的载体配制成注射剂，该注射剂含有0.25～75％的半胱胺和/或其衍生物，所述辅料选自下列成分中的一种或几种，维生素C 0.1～5％、水溶性维生素E0.1～5％、甘露寡糖1～7.5％、D-核糖0.2～7.5％，余量为注射用生理盐水。
14、如权利要求13所述的应用，是将注射剂直接或与矿物油乳化后作为佐剂预先或注射疫苗时注入人和动物机体内，每次注射到机体内的量为0.1～100ml，注射次数为1～10次。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101715886B (zh) * 2009-11-24 2012-05-09 广东海大集团股份有限公司 一种用于水产饲料的稳定化半胱胺促生长剂及其生产方法
CN111166762A (zh) * 2020-01-21 2020-05-19 华中农业大学 辅酶a在制备治疗或预防禽流感病毒感染的药物中的应用

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