CN1663630A - 促进透明质酸经皮吸收的创伤溃疡治疗仪 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种促进透明质酸经皮吸收的创伤溃疡治疗仪，包括：电极、离子导入部分、电穿孔导入部分和控制器，电穿孔导入部分包括：高压发生器、储能器、和高压开关；离子导入部分包括：恒电流源、单向开关、电流检测器、电流设定单元、电流比较器和电流开关；控制器包括：电穿孔信号发生器和离子导入信号发生器，产生电穿孔信号，控制高压开关的导通和关闭；离子导入信号发生器，产生离子导入信号，控制电流开关的导通和关闭。本发明将电穿孔技术与离子导入技术相结合，相互取长补短，克服离子导入效率低，电穿孔导入会产生皮肤损伤的缺点，发挥协同作用，实现药物的快速、高效、稳定、安全的导入。

Description

促进透明质酸经皮吸收的创伤溃疡治疗仪

技术领域

本发明涉及一种治疗仪，具体地说，涉及一种促进透明质酸经皮吸收的创伤溃疡治疗仪。

背景技术

创伤和溃疡是一种外科的常见病、多发病，特别是慢性、下肢溃疡因长期不能愈合或愈合后仍反复发作，严重影响人们的正常生活和工作。

创伤修复是一个复杂的生物学过程，涉及多种细胞及其产物协同对细胞外基质(ECM)进行重建和再生的过程。创伤修复的整个过程如下：损伤(空缺)部位→局部开始生成基质→形成血小板栓子→血纤蛋白凝块→糖胺聚糖(GAG)和胶原组成疏松基质→形成致密的颗粒组织→组织修复。

在临床上，国内外已将HA用来治疗创伤和溃疡，并取得了可喜的疗效。如中国正大福瑞达制药有限公司研制的透明质酸人工皮肤粉剂，可用于烧烫伤的治疗；美国LAM公司研制的HA凝胶，以敷料的形式获FDA批准上市，主要用于糖尿病溃疡、静脉瘀血性溃疡、手术前溃疡(包括褥疮)、边缘切除手术的创伤等，以及可作为OTC药物，用于小擦伤、刮伤等。

成年人皮肤发生创伤后，其创伤部位HA含量出现迅速升高，然后又迅速降低的过程。对该现象研究表明：在创伤修复的不同阶段，HA所发挥的作用有所不同。在创伤愈合早期，HA浓度迅速提高，很快与纤维蛋白结合而形成一个基质支架，促进上皮细胞移动而加速创伤修复的进程，以利于创伤表面迅速实现表皮细胞的完整性修复。在创伤愈合中晚期，HA浓度下降，有利于成纤维细胞的分化和胶原纤维的堆积，原始成纤维细胞迅速分化为可以分泌胶原蛋白的分泌型成纤维细胞，以及引起创面收缩的肌成纤维细胞，有利于愈合的伤口具有一定的强度。但伤口内胶原过量沉积和排列紊乱，造成疤痕的形成，是愈合过快的副产物。

胚胎创伤愈合的研究表明：胚胎创伤愈合和成人创伤愈合有显著不同。胚胎创伤愈合速度快，无疤痕形成。在愈合的过程中，HA发挥着极其重要的作用。HA除促进创伤快速愈合外，还可以调控胶原的合成，提高III型胶原的合成量。胶原中III型胶原的比例，恰恰是决定伤口愈合质量的关键。III型胶原是构成胶原纤维的重要成分，它所占比例越大，则胶原纤维越细，弹性越好，并且排列整齐。III型胶原所占比例越大，形成的瘢痕越小，越接近正常皮肤。胚胎创面周围，HA出现早，含量高，维持时间长，是实现快速无疤愈合关键。该结果提示我们，在创伤修复的中晚期，保持组织内HA的高水平，是提高创伤修复疗效、减小疤痕形成的关键。

目前市场上可见的HA外用制剂，在创伤和溃疡治疗的早期，发挥着重要的作用。但是，当创伤和溃疡修复进入中晚期，伤口表面已形成了表皮组织，外用HA难以通过表皮组织进入皮肤深层，表现出其疗效的迅速下降，即使伤口愈合，也往往形成疤痕。由于HA是大分子物质，性质粘稠，在组织中的扩散能力弱，影响了其在组织内的渗透。

经皮给药是将药物贴敷于皮肤表面，依靠被动扩散或增强扩散，使药物渗入皮肤，甚至经皮下血管进入体循环系统的技术。因皮肤的屏障作用，大部分药物不能透皮吸收，需要使用物理或化学手段促进药物的透皮吸收。离子导入和电穿孔技术则是促进药物透皮吸收的有效手段。

经皮离子导入技术是利用直流电场施加于皮肤，从而促进药物，尤其是离子型药物经皮渗透的方法。目前应用的离子导入仪有直流型离子导入仪和脉冲型离子导入仪两种。直流型离子导入仪输出恒定电流，治疗时容易在皮肤组织中产生与外加电压相反的极化电压，阻碍了药物向深层组织的导入。脉冲型离子导入仪采用单向低中频脉冲电流，药物导入效率有所提高，但是其输出功率小、输出阻抗高、皮肤电阻的变化会严重影响导入效率。

经皮电穿导入技术是将瞬时高压脉冲施加于皮肤，使皮肤角质层产生暂时可逆性亲水孔道，从而促进药物经皮渗透的方法。电穿孔技术的显著特征是当施加脉冲电压后，在皮肤角质层上生成了新的药物渗透通道，皮肤阻抗降低。然而，当脉冲电压过高、脉冲持续时间过长、脉冲数过多，会使皮肤产生泡腾和发热现象，从而对皮肤产生不可逆的损伤，而且也不能增加导入效率。

发明内容

因此，本发明的目的在于改变目前透明质酸制剂对创伤和溃疡修复的中晚期，出现疗效的迅速下降，甚至形成严重的疤痕等缺陷，提供了一种可以在创伤和溃疡组织内部，长时间维持较高透明质酸浓度的治疗仪。它将电穿孔技术与离子导入技术相结合，相互取长补短，克服离子导入效率低，电穿孔导入会产生皮肤损伤的缺点，发挥协同作用，实现药物的快速、高效、稳定、安全的导入。医生或病人可以根据病情及治疗阶段的不同，调节控制程序，实现个体化治疗，使用方便，疗效确切的药械结合型创伤溃疡治疗仪。

根据上述目的，本发明的促进透明质酸经皮吸收的创伤溃疡治疗仪包括：

电极、离子导入部分、电穿孔导入部分和控制器，

所述电穿孔导入部分包括：

高压发生器，用于产生高电压；

储能器，与所述高压发生器相连，从所述高压发生器获得电能，并加以储存；和

高压开关，连接在所述储能器与所述电极之间，用于控制所述储能器与所述电极之间的导通状态；

所述离子导入部分包括：

恒电流源，用于提供恒定的电流；

单向开关，其正极端与所述恒电流源相连，负极端与所述电极相连；

电流检测器，与所述电极相连，用于测量流过所述电极的电流值；

电流设定单元，用于设定所述恒电流源提供的电流设置值；

电流比较器，其输入端分别与所述电流检测器和所述电流设定单元相连，以比较所述电流检测器检测到的电流值与所述电流设定单元设定的电流大小；

电流开关，连接在所述电流设定单元与所述电流比较器之间，用于控制向所述电流比较器提供电流设定值的状态；

信号放大器，连接在所述恒电流源与所述电流比较器之间，以放大所述电流比较器输出的比较信号，控制所述恒电流源输出的电流值；

所述控制器包括：电穿孔信号发生器和离子导入信号发生器，所述电穿孔信号发生器与所述高压开关相连，产生电穿孔信号，控制所述高压开关的导通和关闭；所述离子导入信号发生器与所述电流开关相连，产生离子导入信号，控制所述电流开关的导通和关闭。

在上述的治疗仪中，所述控制器中的电穿孔信号发生器产生的脉冲信号的脉冲率为1-40ppm，脉冲宽度为100μs-900ms。

在上述的治疗仪中，所述控制器中的电穿孔信号发生器产生的脉冲信号的持续时间为1-10分钟；在所述电穿孔信号发生器产生脉冲信号时，所述控制器中的离子导入信号发生器产生使所述电流开关关闭的离子导入信号；在所述电穿孔信号发生器未产生脉冲信号时，所述控制器中的离子导入信号发生器产生使所述电流开关导通的离子导入信号。

在上述的治疗仪，所述高压发生器产生50-400V的电压。

在上述的治疗仪中，所述电极包括正电极和负电极，所述正电极包括正电极板、不含透明质酸的导电胶和隔离膜，所述负电极包括负电极板、含有透明质酸的导电胶和隔离膜。

在上述的治疗仪中，所述正电极板和所述负电极板的材料为石墨，所述不含透明质酸的导电胶中含3％的卡波姆、10％的聚丙烯酸钠和1％的三乙醇胺，所述含透明质酸的导电胶中含2％的透明质酸钠、3％的卡波姆、10％的聚丙烯酸钠和1％的三乙醇胺。

附图说明

图1是本发明的促进透明质酸经皮吸收的创伤溃疡治疗仪的实施例的电路方框图；

图2是图1中的高压开关的一个具体的实施电路结构；

图3是图1中的离子导入部分的一个具体的实施电路结构；

图4是图1中电极的一个实施例的结构示意图。

具体实施方式

本发明的实质性特点在于，在一台治疗仪中，结合了电穿孔导入技术和离子导入技术。

如图1所示，本发明的促进透明质酸经皮吸收的创伤溃疡治疗仪由四个部分构成：电穿孔导入部分、离子导入部分、电极8以及控制器1。

电穿孔导入部分包括高压发生器4、储能器3和高压开关2。高压发生器4可以产生50-400V的高电压，该高电压的数值可以根据实际需要进行调节。为了便于调节，在本实施例中，增设了一个电压设定单元5，通过该电压设定单元5可以调节或设定高压发生器4的输出电压值。

储能器3可以利用高压发生器4输出的电力储能电能。在本实施例中，该储能器3采用一电容器来实现。高压开关2连接在储能器3与电极8之间，用于控制储能器3与电极8之间的导通状态。图2示出了该高压开关2的一个具体的实施电路结构。如图2所示，该高压开关2由主要由两个半导体闸流管D201和D202构成。闸流管D201的阳极IN+用于接收来自储能器3的高压电流，阴极OUT+连接到电极8的正极端上，用于向电极8输出高压电流。另一闸流管D202的阴极IN-连接到储能器3的负极，阳极OUT-连接到电极8的负极端上，以回流高压电流。输入线IN+和IN-、输出线OUT+和OUT-构成一个二端口网络。电阻器R201和R202连接在闸流管D201和D202门极与阴极之间，以保证门极和阴极在同一个触发电位上。二极管D203和D204保证闸流管D201和D202的门极与阴极之间没有反向偏置。电阻器R203和R204是限制流入闸流管D201和D202门极的限流电阻，它们的公共点连接触发线C，触发线C接收来自于控制器1的电穿孔信号，以控制闸流管D201和D202的导通和截止。电阻器R205和R206用于闸流管D201和D202的分流。

当触发线C上接收到的电穿孔信号为高电平时，该高电平通过电阻器R203和R204作用于闸流管D201和D202的门极上，门极与阴极之间产生电位差使闸流管D201和D202导通。此时，储能器3中的电荷和能量能从正向端通过闸流管D201的阳极、阴极到达电极8的正极端，通过人体之后，从电极8的负极端、闸流管D202的阳极和阴阳流回到储能器3，极成一个放电回路。当储能器3中的电荷和能量全部释放完毕，闸流管D201和D202中的电流下降到零，闸流管恢复断开状态，等待下一次的工作周期。应当理解，图2所示的高压开关的电路结构仅是一个较佳的实施例而已，本领域技术人员利用公知技术，可以设计出其它电路结构的高压开关，而无需要创造性劳动，因此，本发明中的高压开关并不限此图2的具体实施例。

再回到图1所示，离子导入部分包括恒电流源6、单向开关7、电流检测器9、电流比较器10、电流设定单元13、电流开关12和信号放大器11。恒电流源6是一个能提供恒定电流的源，它通过单向开关7向连接到电极8上，以向电极8提供恒电流。单向开关7在此处起到一个在电穿孔导入周期，防止高压脉冲反穿恒电流源6而导致恒电流源6损坏。电流检测器9连接在电极8上，用于检测流过电极8的电流值，并将检测到的电流值结果提供给电流比较器10。

电流设定单元13通过一电流开关12连接到电流比较器10的一个输入端。电流设定单元13输出一个基准电流值E，通过电流开关12提供给电流比较器10。电流比较器10比较电流检测器9提供的电流值与该基准电流值E的大小，提供一控制信号，通过信号放大器11的放大后，控制恒电流源6输出的电流值，以使通过电极8的电流值保持在设定的基准电流值上。从另一个方面来说，可以使流过电极8上的电流密度被控制在0-0.2mA/cm²上。

电流开关12的导通和断开的控制由控制器1进行，有关控制方法将在后续的内容中作描述。图3示出了离子导入部分的一个具体的实施电路结构。如图3所示，电阻器R15、R16和R17的串接电路极成电流设定单元13，其中电阻器R16为可变电阻器，通过调节电阻器R16可以设定不同的基准电流值。三极管Q1实现了图1中的电流开关12，其基极连接到控制器1上，以三极管Q1的导通和截止状态。运算放大器IC7和其外围电阻器R18-R23构成图1中的电流比较器10。三极管Q2实现了放大器11，以放大运算放大器IC7的输出信号。三极管Q3和电极器R26构成了恒电流源6，稳压管D2为图1中的单向开关7，电阻器R25和R27构成了电流检测器9。

当三极管Q1接收来自于控制器1离子导入信号时，三极管Q1为导通状态，电阻器R15、R16和R17构成的分压电路工作，通过调节可变电阻器R16可以在电阻器R16滑动端获得一个给定的正性电压，这个电压作为电流给定值信号E输入到电阻器R20的输入端。电阻器R20和R22的分压输入到运算放大器IC7的反向端2，并且一旦电流给定值信号E确定，这个电压恒定。放大器IC7的正向端3为电阻器R18、R19和R21构成的分压与电阻器R25和R27构成的反馈电压的加和电压。当反馈电压增加，运算放大器IC7正向端3的加和电压也增加，这样，运算放大器IC7的输出端6增加，结果三极管Q2深度放大，使三极管Q2集电极电压下降。三极管Q2集电极电压下降使三极管Q3电流放大能力下降，通过三板管Q3发射极的电流下降，致使通过电极8(在图3中等效成电阻器RL)的电流下降。同时，通过电阻器R27的电流也下降，使运算放大器IC7正向端3的加和电压也下降。这样，实现了通过电极8(RL)的电流恒定的负反馈控制。

当三极管Q1接收到来自于控制器1导入导入截止信号时，三极管Q1为截止状态。这时，电阻器R15、R16和R17没有电流，则电阻器R16滑动端的电压为0，这个0电压输入到运算放大器IC7反向端2，使运算放大器IC7输出端6饱和，结果三极管Q2也饱和，使三极管Q2集电极电压为0。这样，三极管Q3处于截止状态，三极管Q3发射极电流为0。实现了当电流开关12接受截止信号时，通过电极8的电流为0。

应当理解，图3所示的离子导入部分的电路结构仅是一个较佳的实施例而已，本领域技术人员利用公知技术，可以设计出其它电路结构的高压开关，而无需要创造性劳动，因此，本发明中的离子导入部分并不限此图3的具体实施例。

回到图1所示，控制器1用来实现对电穿孔导入部分中的高压开关2和离子导入部分中的电流开关12进行控制。因此，从逻辑上，控制器1可以分成两个部分，即电穿孔信号发生器1A和离子导入信号发生器1B。从物理上，该控制器1可以采用可编程微处理器或者模拟/数字组合电路来实现。

电穿孔信号发生器1A产生一个脉冲率为1-40ppm，脉冲宽度为100μs-900ms的脉冲信号。该脉冲信号提供给高压开关2，控制高压开关2的导通和截止。在电穿孔信号发生器1A中还可以设置一个定时器，其定时时间可以在1-10分钟之间进行调节，以控制电穿孔信号发生器1A产生的脉冲信号的持续时间。

离子导入信号发生器1B的信号产生与电穿孔信号发生器1A是否产生脉冲信号相关联。具体地说，在电穿孔信号发生器未产生脉冲信号时，该离子导入信号发生器产生使电流开关12导通的离子导入信号。如此的控制手段，可以使本发明的治疗仪在电穿孔导入方式和离子导入方式之间交替工作，而不会同时进行。医生或病人可以根据病情及治疗阶段的不同，调节电穿孔导入和离子导入的工作时间和交替方式，实现个体化治疗。

关于电极8的结构，可以采用常规电极。在本实施例中，本发明也提供一种具体的电极，其结构如图4所示，其正电极包括正电极板14、不含透明质酸的导电胶15和隔离膜16，负电极包括负电极板19、含有透明质酸的导电胶18和隔离膜17。正电极板14和负电极板19的材料为石墨，不含透明质酸的导电胶15中含3％的卡波姆、10％的聚丙烯酸钠和1％的三乙醇胺(其余为导电胶)。含透明质酸的导电胶18中含2％的透明质酸钠、3％的卡波姆、10％的聚丙烯酸钠和1％的三乙醇胺(其余为导电胶)。

Claims (6)

1、一种促进透明质酸经皮吸收的创伤溃疡治疗仪，包括：

电极、离子导入部分、电穿孔导入部分和控制器，

所述电穿孔导入部分包括：

高压发生器，用于产生高电压；

储能器，与所述高压发生器相连，从所述高压发生器获得电能，并加以储存；和

高压开关，连接在所述储能器与所述电极之间，用于控制所述储能器与所述电极之间的导通状态；

所述离子导入部分包括：

恒电流源，用于提供恒定的电流；

单向开关，其正极端与所述恒电流源相连，负极端与所述电极相连；

电流检测器，与所述电极相连，用于测量流过所述电极的电流值；

电流设定单元，用于设定所述恒电流源提供的电流设置值；

电流比较器，其输入端分别与所述电流检测器和所述电流设定单元相连，以比较所述电流检测器检测到的电流值与所述电流设定单元设定的电流大小；

电流开关，连接在所述电流设定单元与所述电流比较器之间，用于控制向所述电流比较器提供电流设定值的状态；

信号放大器，连接在所述恒电流源与所述电流比较器之间，以放大所述电流比较器输出的比较信号，控制所述恒电流源输出的电流值；

所述控制器包括：电穿孔信号发生器和离子导入信号发生器，所述电穿孔信号发生器与所述高压开关相连，产生电穿孔信号，控制所述高压开关的导通和关闭；所述离子导入信号发生器与所述电流开关相连，产生离子导入信号，控制所述电流开关的导通和关闭。

2、如权利要求1所述的治疗仪，其特征在于，所述控制器中的电穿孔信号发生器产生的脉冲信号的脉冲率为1-40ppm，脉冲宽度为100μs-900ms。

3、如权利要求2所述的治疗仪，其特征在于，所述控制器中的电穿孔信号发生器产生的脉冲信号的持续时间为1-10分钟；在所述电穿孔信号发生器产生脉冲信号时，所述控制器中的离子导入信号发生器产生使所述电流开关关闭的离子导入信号；在所述电穿孔信号发生器未产生脉冲信号时，所述控制器中的离子导入信号发生器产生使所述电流开关导通的离子导入信号。

4、如权利要求1所述的治疗仪，其特征在于，所述高压发生器产生50-400V的电压。

5、如权利要求1所述的治疗仪，其特征在于，所述电极包括正电极和负电极，所述正电极包括正电极板、不含透明质酸的导电胶和隔离膜，所述负电极包括负电极板、含有透明质酸的导电胶和隔离膜。

6、如权利要求5所述的治疗仪，其特征在于，所述正电极板和所述负电极板的材料为石墨，所述不含透明质酸的导电胶中含3％的卡波姆、10％的聚丙烯酸钠和1％的三乙醇胺，所述含透明质酸的导电胶中含2％的透明质酸钠、3％的卡波姆、10％的聚丙烯酸钠和1％的三乙醇胺。

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