CN1651089A - 一种无毒离子液体、制备方法及其应用 - Google Patents

一种无毒离子液体、制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

一种无毒离子液体结构如下式表示，其中阳离子为短碳链烷基咪唑盐或季胺盐类，阳离子R1，R2，R3，R4，R5可以是H、相同或不同的C1－C8的烷基、或其含有羟基、羧基衍生物：如H，CH3，CH2CH3，CH2CH2OH，－CH2CH2COOH，－(CH2) 3CH3等；阴离子为脂肪酸根R＝C1－C17的烷基或其含有羟基、羧基的衍生物。该离子液体可以用作溶剂、助溶剂、或表面活性剂用于医药领域中增加难溶于水的药物的水溶性，如：两性霉素B，雷帕霉素，环孢菌素A，中药类黄芩素，中药混和物及挥发油类如毕澄茄挥发油等，将难溶于水的药物制备成各种不同浓度的水溶液或微乳液，用于制备药物新剂型，可以提高难溶药物在水中的溶解度，使难溶药物可以在水中溶解，从而可以更好的提高药物的生物利用度。

Description

一种无毒离子液体、制备方法及其应用
技术领域
本发明属于化学材料及其制造领域中新离子液体的合成及作为一种新的溶剂、助溶剂或表面活性剂在医药领域中的应用。
背景技术
离子液体(Ionic Liquids)是指由有机的烷基咪唑、季胺盐、烷基吡啶等正离子与不同的负离子如，氯离子，BF4 -，PF6 -，CF3CO2 -，N(CN)- 2等组成的低熔点有机熔盐，它们有许多在室温甚至低温下是液体，因此又称之为室温离子液体。离子液体具有没有蒸汽压，热稳定好等特性(最高可达300-400℃)，具有良好的导电性，对有机化合物、无机化合物、金属有机化合物、气体(H2，CO，O2等)有广泛的溶解性，可以和有机溶剂、水混溶或不溶形成双相或多相反应体系；最引人注意的是其极性，亲水、亲酯性可以通过烷基碳链的长短和选择不同的负离子进行调节，因此又被称为可设计的溶剂。离子液体作为新的绿色溶剂在有机合成、新材料，电化学等研究领域中已经得到广泛应用。主要应用有：1、取代易挥发的有机溶剂，减少环境污染；2、固载催化剂，减少催化剂的消耗；3、提高化学反应的活性和选择性；4、用作电池等电化学材料等。上述最常见的离子液体如：1-甲基-3-丁基咪唑六氟磷酸盐，在水中会产生水解生成易挥发有毒的HF和POF3，(R.P.Swalowski，J.D.Holbery，and R.D.Rogers，Green Chem.，2003，5，361.)；1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸盐其急性毒性LD50＝1.4g/kg(雌性大鼠)，LD50＝1.37g/kg(雄性大鼠)(J.Pernak，et.al.，Ind.Eng.Chem.Res.2001，40，2379.)，因此，这些常用的离子液体都是具有一定毒性的，不能用于药品或作为食品添加剂来使用。此外，在制药工业中有许多药物难溶于水，很难被人体吸收和利用，因此解决难溶药物在水中的溶解性，提高药物的生物利用度仍然是制药工业中的难点和热点问题。现在常采取的方法是将药物溶于油相中，然后加入表面活性剂制成乳液或微乳液来提高药物的生物利用度，但是该方法需要加入大量的油相，同时，还需加入表面活性剂，这些添加剂有些对人体有副作用，同时由于表面活性剂，助溶剂种类十分有限，制备工艺复杂，成本较高，并且不能解决所有难溶药物在水中溶解性的问题。至目前，现有技术中还没有有关离子液体作为一种新的溶剂、助溶剂或表面活性剂用于制备药物新剂型或作为食品添加剂的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种无毒离子液体，其作为新的溶剂、助溶剂或表面活性剂用于制备药物新剂型，可以提高难溶药物在水中的溶解度，使难溶药物可以在水中溶解，从而可以更好的提高药物的生物利用度。
本发明的内容包括无毒离子液体的组成、制备方法和应用方法。
本发明的构思是这样的：由于离子液体是可设计的溶剂，因此通过选择不同的阴阳离子来构成离子液体，用以提高对难溶药物的溶解性，同时作为医药用的助剂使用需要无毒，基于此，具体地阐述如下，本发明的无毒离子液体的结构是由阳离子和阴离子两部份组成，其设计思想是选择目前已经是无毒或用于药品或食品添加剂的原料来合成离子液体，其中阳离子由短碳链的烷基咪唑盐或季胺盐类阳离子构成，阴离子由羧酸及其衍生物构成，结构式表示如下：
Figure A20041006458300061
或 结构组成中羧酸类阴离子R＝C1-C17的烷基或其含有羟基、羧基衍生物如：乙酸，乳酸，丙酸，丁酸，苹果酸，柠檬酸，酒石酸，月桂酸，油酸，棕榈酸，硬脂酸等。这些有机羧酸及盐许多已经用于食品或药品添加剂并长期使用证明是无毒的。其中烷基咪唑和季胺盐类阳离子中R1，R2，R3，R4 R5可以是H、相同或不同的C1-C8的烷基，或其含有羟基、羧基衍生物。如：H，CH3，CH2CH3，CH2CH2OH，-CH2CH2COOH，-(CH2)3CH3等。短碳链的烷基咪唑氯化物被证明是无毒的，当碳链大于14时被证明有轻微毒性(P.Richard，et.al，Chem.Commun.，2004，668-889)。季胺盐类如氯化胆碱也是公认无毒的食品或药品添加剂。
本发明的无毒离子液体可以通过以下两种制备方法来获得。
制备方法1：
包括如下步骤：
(1)烷基咪唑碱或季胺碱与有机羧酸直接反应生成相应的离子液体和水；
(2)将水通过高真空减压蒸馏即得离子液体。
反应式如下：
Figure A20041006458300063
该制备方法中，烷基咪唑碱通过碱性树脂交换来制备。
制备方法2：
包括如下步骤：
(1)在有机溶剂中通过对应盐进行离子交换，生成离子液体和无机盐；
(2)无机盐通过过滤除去，蒸发出有机溶剂制得离子液体。
反应式表示如下：
Figure A20041006458300071
上述无毒离子液体的安全性是通过对小白鼠口服给药，测定其急性毒性LD50来进行评价的，具体结果见实施例附表1。
本发明所述的无毒离子液体作为药物溶剂、助溶剂或表面活性剂的应用方法是这样的：取离子液体一种或几种的混和液，其比例为所加药物0.1-100倍，将难溶药物溶于上述溶液中，然后边搅拌边加入蒸馏水，或加入含药物的离子液体溶液后通过超生波或均乳机均乳，水用量为药物的1-5000倍，难溶药物溶于水中可以形成透明或半透明的溶液、微乳液或亚微乳液。其粒径为50-300nm。
本发明的无毒离子液体可以很好的溶解许多在水中难溶的药物，从而可以提高难溶药物的生物利用度。具体实施操作时，还可添加一些促溶剂如乙醇，丙二醇，甘油，聚乙二醇等，或表面活性剂如阴离子表面活性剂如十二烷基硫酸钠，磺酸钠，胆汁酸等，两性表面活性剂卵磷脂，非离子型表面活性剂如司盘类，吐温类以及蔗糖脂肪酸酯来混和使用，其加入量为所加药物的0.1-100倍。
难溶药物包括，西药类如紫杉醇类，喜树碱及其衍生物，两性霉素B，雷帕霉素，环孢菌素A，β-胡萝卜素，中药类黄芩素，中药混和物及挥发油类如毕澄茄挥发油等以及所有难溶于水的药物，离子液体的用量及种类根据制剂类型而定。
所制备难溶药物的水溶液可用做口服液，注射液，大输液，喷雾剂，滴眼液等不同的给药方式。具体操作见实施例。
本发明取得的技术效果在于：
(1)本发明与背景技术中提到的离子液体相比，具有其一般离子液体的物理化学性质如液相范围广，热稳定好，对有机，无机化合物有很好的溶解性，且无毒；
(2)本发明的无毒离子液体可作为溶剂，助溶剂，或表面活性剂用于医药领域中增加难溶于水的药物的溶解性；
(3)本发明的无毒离子液体用作溶剂，助溶剂，或表面活性剂用于医药领域中，增加难溶于水药物的溶解性时，具有很好的增溶和助溶作用，与其它表面活性剂或增溶剂相比，效果更好，制备工艺简单，成本低，易于实现工业化。
具体实施方式：
下列实施例进一步揭示了本发明的技术方案，进一步说明了本发的构想，但并不限制本发明。
实施例1  L-乳酸胆碱离子液体的制备
按离子液体的制备方法1合成：向32ml氢氧化胆碱45％的甲醇溶液中滴加9.6ml 90％L-乳酸溶液，搅拌0.5小时后，经纯化后，45℃高真空减压蒸干溶剂，得22.0g无色L-乳酸胆碱离子液体。
实施例2  DL-乳酸胆碱离子液体的制备
按离子液体的制备方法1合成：向32ml氢氧化胆碱45％的甲醇溶液中滴加11.0ml80％DL-乳酸溶液，搅拌0.5小时后，经纯化后，45℃高真空减压蒸干溶剂得22.3g.无色DL-乳酸胆碱离子液体。
实施例3  异丁酸胆碱离子液体的制备
按离子液体的制备方法1合成：向20ml氢氧化胆碱45％的甲醇溶液中，滴加6.14g异丁酸，搅拌0.5小时后，经纯化后，45℃高真空减压蒸干溶剂得15.4g无色异丁酸胆碱离子液体。
实施例4  正己酸胆碱离子液体的制备
按离子液体的制备方法1合成：向18.6氢氧化胆碱45％的甲醇溶液中，滴加9.04g正己酸。搅拌0.5小时后，经纯化后，45℃高真空减压蒸干溶剂得18.4g.无色正己酸胆碱离子液体。
实施例5  月桂酸胆碱离子液体的制备
按离子液体的制备方法1合成：向10ml氢氧化胆碱45％的甲醇溶液中，加入6.95g月桂酸固体，搅拌溶解后，经纯化，45℃高真空减压蒸干溶剂得12.1g.无色月桂酸胆碱离子液体，冷却后变成蜡状固体。
实施例6  硬脂酸胆碱离子液体的制备
按离子液体的制备方法1合成：向10ml氢氧化胆碱45％的甲醇溶液中，加入9.9g硬酯酸固体，搅拌溶解后，经纯化，45℃高真空减压蒸干溶剂得13.2g。无色蜡状固体硬酯酸胆碱离子液体。
实施例7  棕榈酸胆碱离子液体的制备
按离子液体的制备方法1合成：向10ml氢氧化胆碱45％的甲醇溶液中，加入8.9g棕榈酸固体。搅拌溶解后，经纯化，45℃高真空减压蒸干溶剂得12.3g.无色蜡状固体棕榈酸胆碱离子液体。
实施例8  硬脂酸胆碱离子液体的制备方法2
按离子液体的制备方法2合成：向14.00g氯化胆碱中，加入100ml的丙酮和22.2g硬酯酸钠固体，搅拌24小时后，经过滤除去氯化钠，纯化后，45℃高真空减压蒸干溶剂得29.5g.无色蜡状固体硬酯酸胆碱离子液体。
实施例9  醋酸胆碱离子液体的制备方法
按离子液体的制备方法2合成：向14.00g氯化胆碱中，加入100ml的丙酮和8.2g醋酸钠固体，搅拌24小时后，经过滤除去氯化钠，纯化后，45℃高真空减压蒸干溶剂得16.0g.无色醋酸胆碱离子液体。
实施例10  醋酸1-甲基-3-乙基咪唑离子液体的制备方法
按离子液体的制备方法2合成：向14.6g氯化1-甲基-3-乙基咪唑中，加入100ml的丙酮和8.2g醋酸钠固体。搅拌24小时后，经过滤除去氯化钠，纯化后，45℃高真空减压蒸干溶剂得16.3g.无色醋酸1-甲基-3-乙基咪唑离子液体。
实施例11  醋酸1-甲基-3-丁基咪唑离子液体的制备方法
按离子液体的制备方法2合成：向17.5g氯化1-甲基-3-丁基咪唑中，加入100ml的丙酮和8.2g醋酸钠固体。搅拌24小时后，经过滤除去氯化钠，纯化后，45℃高真空减压蒸干溶剂得19.0g无色醋酸1-甲基-3-乙基咪唑离子液体。
实施例12  硬脂酸1-甲基-3-乙基咪唑离子液体的制备方法
按离子液体的制备方法2合成：向14.6g氯化1-甲基-3-乙基咪唑中，加入100ml的丙酮和22.2硬脂酸钠固体。搅拌24小时后，经过滤除去氯化钠，纯化后，45℃高真空减压蒸干溶剂得30.0g无色蜡状硬脂酸1-甲基-3-乙基咪唑离子液体。
实施例13  硬脂酸1-甲基-3-丁基咪唑离子液体的制备方法
按离子液体的制备方法2合成：向17.5g氯化1-甲基-3-乙基咪唑中，加入100ml的丙酮和22.2硬脂酸钠固体。搅拌24小时后，经过滤除去氯化钠，纯化后，45℃高真空减压蒸干溶剂得33.4g无色蜡状硬脂酸1-甲基-3-乙基咪唑离子液体。
上述离子液体经小白鼠口服测定其急性毒性LD50结果见下表：
离子液体  LD50(g/kg)
1.L-乳酸胆碱2.DL-乳酸胆碱3.异丁酸胆碱4.正己酸胆碱5.月桂酸胆碱6.硬脂酸胆碱7.棕榈酸胆碱8.醋酸胆碱9.醋酸1-甲基-3-乙基咪唑10.醋酸1-甲基-3-丁基咪唑11.硬脂酸1-甲基-3-乙基咪唑12.硬脂酸1-甲基-3-丁基咪唑  5.3(雌)，6.4(雄)5.55.35.45.66.46.26.55.65.25.45.1
表1.离子液体的急性毒性LD50测定结果(WHO1977化学物质的急性毒性分级标准为＞5.0g/Kg为无毒，袁伯俊主编《新药评价基础》第二军医大学出版社2002年P63.)
以下实施例用来说明上述无毒离子液体在制备药物新剂型中的应用方法。
实施例14  环孢菌素A的水溶液组合配方1：
组分              重量(mg)
环孢菌素A         61.6
L-乳酸胆碱        780
硬脂酸胆碱        200
水                2000
该混合组份为溶液，用水稀释至100ml，可形成微乳液，粒径为249.9纳米。
实施例15  环孢菌素A的水溶液组合配方2(配方中也可加入其它表面活性剂制备)：
组分              重量(mg)
环孢菌素A         71.8
L-乳酸胆碱        600
十二烷基磺酸钠    200
水                2000
该混合组份为溶液，用水稀释至100ml，可形成微乳液，粒径为260纳米。
实施例16  两性霉素B的水溶液组合配方1：
组分              重量(mg)
两性霉素B         100
DL-乳酸胆碱       1000
棕榈酸胆碱        200
水                1000
该混合组份为溶液，用水稀释至100ml，可形成微乳液，粒径为193.4纳米。
实施例17  两性霉素B的水溶液组合配方2(配方中也可以加入其它助溶剂)：
组分              重量(mg)
两性霉素B         47
异丁酸胆碱        500
聚乙二醇PEG400    200
水                500
该混合组份为溶液，用水稀释至50ml，可形成微乳液，粒径为230纳米。
实施例18  雷帕霉素的水溶液组合配方1：
组分                     重量(mg)
雷帕霉素                 53
醋酸1-甲基-3-丁基咪唑    500
硬脂酸1-甲基-3-丁基咪唑  200
水                       1000
该混合组份为溶液，用水稀释至100ml，可形成微乳液，粒径为260纳米。
实施例19  雷帕霉素的水溶液组合配方2(配方中也可以加入其它助溶剂)：
组分                     重量(mg)
雷帕霉素                 60.3
醋酸1-甲基-3-丁基咪唑    500
蔗糖脂肪酸酯             200
水                       500
该混合组份为溶液，用水稀释至50ml，可形成微乳液，粒径为280纳米。
实施例20  黄芩素的水溶液组合配方1：
组分                     重量(mg)
黄芩素                   200
醋酸1-甲基-3-丁基咪唑    1500
水                       1000
该混合组份为溶液，用水稀释至100ml，可形成微乳液，粒径为290纳米
实施例21  黄芩素的水溶液组合配方2(配方中也可以加入其它助溶剂)：
组分                     重量(mg)
黄芩素                   200
醋酸胆碱                 500
蔗糖脂肪酸酯             20
水                       500
该混合组份为溶液，用水稀释至50ml，可形成微乳液，粒径为270纳米。
实施例22  毕澄茄挥发油的水溶液组合配方1：
组分                     重量(mg)
毕澄茄挥发油             500
硬脂酸1-甲基-3-乙基咪唑  1000
乙醇95％                 1000
水                       1000
该混合组份为溶液，用水稀释至500ml，可形成微乳液，粒径为280纳米。
实施例23  毕澄茄挥发油的水溶液组合配方2：
组分                    重量(mg)
毕澄茄挥发油            500
醋酸1-甲基-3-乙基咪唑   1000
月桂酸胆碱              200
水                      1000
该混合组份为溶液，用水稀释至500ml，可形成微乳液，粒径为260纳米。

Claims (8)

1、一种由阳离子和阴离子组成的无毒离子液体，其特征在于：阳离子由短碳链的烷基咪唑或季胺盐类构成，阴离子由羧酸根及其衍生物构成，其结构式表示为：
或
式中阴离子R＝C1-C17的烷基或其含有羟基或羧基衍生物；
R1，R2，R3，R4 R5是H、相同或不同的C1-C8的烷基、或其含有羟基、羧基衍生物。
2、按权利要求1所述的无毒离子液体，其特征在于：阴离子羧酸根及其衍生物为乙酸，乳酸，丙酸，丁酸，苹果酸，柠檬酸，酒石酸，月桂酸，油酸，棕榈酸，硬脂酸的酸根。
3、按权利要求1所述的无毒离子液体，其特征在于阳离子上的R1，R2，R3，R4R5包括：-H，CH3，CH2CH3，CH2CH2OH，-CH2CH2COOH，-(CH2)3CH3。
4、如权利要求1或2或3所述无毒离子液体的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)烷基咪唑碱或季胺碱与有机羧酸直接反应生成相应的离子液体和水；
(2)将水通过高真空减压蒸馏即得离子液体；
5、如权利要求1或2或3所述无毒离子液体的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)在有机溶剂中通过对应盐进行离子交换，生成离子液体和无机盐；
(2)无机盐通过过滤除去，蒸发出有机溶剂制得离子液体。
6、如权利要求1或2或3所述无毒离子液体作为药物溶剂、助溶剂或表面活性剂的应用方法，其特征在于：
取离子液体一种或几种的混和液，其比例为所加药物0.1-100倍，将难溶药物溶于上述溶液中，制成的离子液体药物的溶液直接加入大量的水，水用量为药物的1-5000倍，形成透明或半透明的溶液、微乳液或亚微乳液，其粒径为50-300nm。
7、按权利要求6所述的无毒离子液体作为药物溶剂、助溶剂或表面活性剂的应用方法，其特征在于难溶药物包括：西药类如紫杉醇类，喜树碱及其衍生物，两性霉素B，雷帕霉素，环孢菌素A，β-胡萝卜素，中药类黄芩素，中药混和物及挥发油类如毕澄茄挥发油，以及所有难溶于水的药物。
8、按权利要求6或7所述的无毒离子液体作为药物溶剂、助溶剂或表面活性剂的应用方法，其特征在于：
添加促溶剂：包括乙醇，丙二醇，甘油，聚乙二醇；或添加表面活性剂：包括阴离子性表面活性剂十二烷基硫酸钠、磺酸钠、胆汁酸、两性表面活性剂卵磷脂或非离子型表面活性剂司盘类、吐温类以及蔗糖脂肪酸酯混和使用；
促溶剂或表面活性剂加入量为所加药物的0.1-100倍。
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