CN1649878A - 作为肿瘤坏死因子产生抑制剂的1－氧杂－3－氮杂－二苯并薁及用于其制备的中间产物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及1－氧杂－3－氮杂－二苯并薁类的衍生物、它们的药理学上可接受的盐和溶剂化物，制备它们的方法和中间产物以及它们的抗炎作用，特别是肿瘤坏死因子－α(TNF－α)产生抑制作用和白介素－1(IL－1)产生抑制作用以及它们的镇痛作用。
Description
技术领域
本发明涉及1-氧杂-3-氮杂-二苯并薁类的衍生物、它们的药理学上可接受的盐和溶剂化物，制备它们的方法和中间产物以及它们的抗炎作用，特别是肿瘤坏死因子-α(TNF-α)产生抑制作用和白介素-1(IL-1)产生抑制作用以及它们的镇痛作用。
现有技术
迄今，在文献中已经描述过在2位被甲基、甲基酮、硝基或羧基衍生物取代的1-硫杂-二苯并薁(Cagniant PG，C.R.Hebd.Sceances Acad.Sci.，1976，283：683-686)。已知某些1，3-二氮杂-二苯并薁衍生物及其盐是新的具有抗炎作用的化合物种类(US3,711,489、US 4,198,421和CA 967，573)。在2位具有烷氧基取代基的1-硫杂-二苯并薁衍生物(WO01/878990)也具有强抗炎作用。
在噁唑类的二苯并薁中已知仅在噁唑环上具有杂原子的化合物，即它们的带有2-苯基取代基的二氢衍生物(Schoshichiro K等人，Yakugaku Zasshi 1967，87：861-866和JP 45006811)和2-氨基衍生物(ZA 6801411)，现已制备并首次公开了代表本发明目的的在分子的环庚烷部分具有杂原子(氧、硫或氮)的其它完全不饱和(芳香)的噁唑类的二苯并薁。
根据我们的知识和可以得到的文献数据，迄今还不知道这种化合物具有抗炎作用(TNF-α和IL-1分泌的抑制剂)或镇痛作用。
1975年，TNF-α被定义为体外与体内导致肿瘤坏死的内毒素诱导的血清因子(CarswellEA等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1975，72：3666-3670)。除了抗肿瘤活性以外，TNP-α还具有若干其他生物活性，它们在生物体内平衡以及病理生理学条件中都是重要的。TNF-α的主要来源是单核细胞-巨噬细胞、T-淋巴细胞和肥大细胞。
抗TNFa抗体(cA2)在类风湿性关节炎(RA)患者的治疗中有效这一发现(Elliott M等人，Lancet(柳叶刀)，1994，344：1105-1110)增强了人们找到新的TNF-α抑制剂作为可能的有效的RA药物的兴趣。类风湿性关节炎是以不可逆的关节病理改变为特征的自体免疫性慢性炎性疾病。除了RA以外，TNF-α拮抗剂还可应用于若干病理条件和疾病，例如脊椎炎、骨关节炎、痛风与其他关节炎症、脓毒病、脓毒病性休克、中毒性休克综合征、特应性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣、肾小球性肾炎、红斑狼疮、硬皮病、哮喘、恶病质、慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭、胰岛素抗性、肺纤维变性、多发性硬化、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、病毒感染和AIDS。
在TNF-α或其受体基因灭活的小鼠体内实验中得到了TNF-α的生物学重要性证据。这样的动物耐受胶原诱导的关节炎(Mori L等人，J.Immunol.，1996，157：3178-3182)和内毒素诱导的休克(PfefferK等人，Cell，1993，73：457-467)。在TNF-α水平增加的动物实验中，出现慢性炎性多关节炎(Georgopoulos S等人，J.Inflamm.，1996，46：86-97；Keffer J等人，EMBO J.，1991，10：4025-4031)，这被TNF-α的产生抑制剂所减轻。这类炎性与病理条件的治疗通常包括非固醇类抗炎药物的应用，不过在严重情况下给以金盐、D-青霉胺或甲氨蝶呤。所述药物对症治疗不会终止病理过程。已经建立起类风湿性关节炎治疗中的新方法，例如基于替尼达鲁、来氟米特、环孢菌素、FK-506和中和TNF-α作用的生物分子。目前，市场上可以得到名为etanercept(Enbrel，Immunex/Wyeth)的可溶性TNF-α受体的融合蛋白和名为Infliximab(Remicade，Centocor)的小鼠与人嵌合单克隆抗体。除了RA疗法以外，etanercept和Infliximab也被证实用于克罗恩氏病的治疗(Exp.Opin.Invest.Drugs，2000，9：103)。
在RA疗法中，除了TNF-α分泌的抑制作用以外，抑制IL-1分泌也是重要的，因为IL-1代表细胞调节、免疫调节和病理生理条件，例如炎症中的重要细胞因子(Dinarello CA等人，Rev.Infect.Disease，1984，6：51)。已知IL-1的生物活性是：T细胞的活化、体温上升的诱导、前列腺素或胶原酶分泌的刺激、嗜中性白细胞的趋化性和血浆铁水平的降低(Dinarello CA，J.ClinicalImmunology，1985，5：287)。IL-1可以与两种受体结合：IL-1RI和IL-1RII。IL-1RI在细胞内传递信号，而IL-1RII存在于细胞表面，在细胞内不传递信号。由于IL1-RII与IL-1和IL1-RI都结合，固此它能够充当IL-1作用的负性调节剂。除了所提到的信号传递调节机理以外，细胞内存在另一种天然的IL-1受体桔抗剂(IL-1ra)。这种蛋白质与IL-1RI结合，但是不传递任何信号。它在信号传递抑制中的效力不大，因此它的浓度必须比IL-1高500倍，才能中断信号传递。临床上试验了重组人IL-1ra(Amgen)(Bresnihan B等人，Arthrit.Rheum.，1996，39：73)，所得结果证明472名RA患者症状相对于安慰剂而言有所改善。这些结果说明IL-1活性抑制在疾病治疗中的重要性，例如RA，其中IL-1的产生被干扰了。由于存在TNF-α与IL-1的协同作用，1-氧杂-3-氮杂-二苯并薁可以用于治疗与TNF-α和IL-1分泌增加有关的病症与疾病。
发明解决方案
本发明涉及式I的1-氧杂-3-氮杂-二苯并薁及其药理学上可接受的盐和溶剂化物
其中
X可以是杂原子，例如O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRa，其中Ra为氢或保护基；
Y和Z彼此独立地表示一个或多个相同或不同的与任何可用的碳原子连接的取代基，并可以是卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、卤代C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷酰基、氨基、氨基-C1-C4烷基、N-(C1-C4烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氰基、硝基；
R1可以为氢、卤素、C1-C7烷基或C2-C7链烯基、C2-C7炔基、芳基或杂芳基和杂环、羟基、羟基-C2-C7链烯基、羟基-C2-C7炔基、C1-C7烷氧基、硫醇、硫代C2-C7链烯基、硫代C2-C7炔基、C1-C7烷硫基、C1-C7烷基氨基、氨基-C2-C7链烯基、氨基-C2-C7炔基、氨基-C1-C7烷氧基、C1-C7烷酰基、芳酰基、氧代C1-C7烷基、C1-C7烷酰氧基、羧基、C1-C7烷氧基羰基或芳氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基甲酰基、氰基、氰基-C1-C7-烷基、磺酰基、C1-C7烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C7烷基亚磺酰基、硝基或者式II的取代基：
其中R2和R3可以同时或彼此独立地为氢、C1-C4烷基、芳基或者与N一起意指任选取代的杂环或杂芳基；
m代表1-3的整数；
n代表0-3的整数；
Q1和Q2彼此独立地代表氧、硫或基团：
其中取代基
y1和y2可以彼此独立地为氢、卤素、C1-C4烷基或芳基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基，C1-C4烷基亚磺酰基、氰基、硝基或一起形成羰基或亚氨基。
术语“卤代”、“hal”或“卤素”指卤原子，它可以是氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”意指烷烃，由此衍生出基团，它可以是直链或支链或环基团或者直链与环基团和支链与环基团的组合。例如，优选的直链或支链烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。优选的环烷基例如为环戊基或环己基。
术语“卤代烷基”指必须被至少一个卤原子取代的烷基。最常见的卤代烷基例如为氯甲基、二氯甲基、三氟甲基或1，2-二氯丙基。
术语“链烯基”指具有烃基团含义的链烯基，它可以是直链或支链或环基团，或者是直链与环基团或支链与环基团的组合，但它具有至少一个碳-碳双键。最常见的链烯基为乙烯基、丙烯基、丁烯基或环己烯基。
术语“炔基”指具有烃基团含义的炔基，它是直链或支链，并包含至少一个和至多二个碳-碳叁键。最常见的炔基例如为乙炔基、丙炔基或丁炔基。
术语“烷氧基”指直链或支链烷氧基。这些基团的实例为甲氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或甲基丙-2-氧基。
术语“芳基”意指芳环基团如苯基和稠合芳环基团。芳基包含一个具有至少6个碳原子的环或者二个总共有10个碳原子并在碳原子之间有交替双(共振)键的环。最常用的芳基例如为苯基或萘基。一般地，芳基可以通过任何可用碳原子经直接的键或经C1-C4亚烷基如亚甲基或亚乙基连接到分子剩余部分。
术语“杂芳基”意指具有4-12个碳原子的单环或双环芳香和部分芳香基团，其中至少一个为杂原子如O、S或N，且可用氮原子或碳原子是所述基团与分子的剩余部分经直接的键或以上定义的C1-C4烷基结合的部位。此类的实例为噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基或三嗪基。
术语“杂环”指5元或6元、完全饱和或部分不饱和的杂环基团，其包含至少一个杂原子如O、S或N，且可用氮原子或碳原子是所述基团与分子的剩余部分经直接的键或以上定义的C1-C4烷基结合的部位。最常见的实例为吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡嗪基或咪唑基。
术语“烷酰基”涉及直链酰基，例如甲酰基、乙酰基或丙酰基。
术语“芳酰基”指芳香酰基，例如苯甲酰基。
术语“任选取代的烷基”指可以任选附加地被一、二、三或更多个取代基取代的烷基。这些取代基可以是卤原子(优选氟或氯)、羟基、C1-C4烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、硫醇、C1-C4烷硫基(优选甲硫基或乙硫基)，氨基、N-(C1-C4)烷基氨基(优选N-甲基氨基或N-乙基氨基)，N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基(优选二甲基氨基或二乙基氨基)、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基(优选甲基磺酰基或乙基磺酰基)、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基(优选甲基亚磺酰基)。
术语“任选取代的链烯基”指任选附加地被一、二或三个卤原子取代的链烯基。这些取代基可以例如是2-氯乙烯基、1，2-二氯乙烯基或2-溴-丙烯-1-基。
术语“任选取代的芳基、杂芳基或杂环”指任选附加地被一个或二个取代基取代的芳基、杂芳基或杂环基。取代基可以是卤素(优选氯或氟)、C1-C4烷基(优选甲基，乙基或异丙基)、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、硫醇、C1-C4烷硫基(优选甲硫基或乙硫基)，氨基、N-(C1-C4)烷基氨基(优选N-甲基氨基或N-乙基氨基)、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基(优选N，N-二甲基氨基或N，N-二乙基氨基)、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基(优选甲基磺酰基或乙基磺酰基)、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基(优选甲基亚磺酰基)。
当X意指NRa而Ra意指保护基时，Ra指如下的基团：烷基(优选甲基或乙基)、烷酰基(优选乙酰基)、烷氧基羰基(优选甲氧基羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(优选苄氧基羰基)、芳酰基(优选苯甲酰基)、芳基烷基(优选苄基)、烷基甲硅烷基(优选三甲基甲硅烷基)或烷基甲硅烷基烷氧基烷基(优选三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)。
当R2和R3与N一起意指杂芳基或杂环时，它意指这些杂芳基或杂环具有至少一个被氮原子取代的碳原子，通过该原子所述基团与分子的剩余部分连接。这些基团的实例为吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、咪唑-1-基或哌嗪-1-基。
术语“药学上适宜的盐”指式I的化合物的盐，例如包括含C1-C4烷基卤(优选溴甲烷、氯甲烷)(季铵盐)的盐、含无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸或硫酸)的盐或者含有机酸(酒石酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、琥珀酸、甲磺酸或对甲苯磺酸)的盐。
某些式I的化合物可以与无机或有机酸或碱形成盐，这些也包括在本发明之内。
可以形成式I的化合物或其盐的溶剂化物(最常见的水合物)也是本发明的目的。
根据特定的取代基，式I的化合物可以具有几何异构体和一个或多个手性中心，因而可以存在旋光对映体或非对映异构体。本发明还涉及这种异构体及其混合物，包括外消旋体。
本发明还涉及式I的特定化合物的所有可能的互变异构形式。
本发明的另一目的涉及根据以下方法制备式I的化合物，所述方法包括：
a)对于式I的化合物，
将式III的化合物环化
其中A意指-O-或-NH-；
b)对于式I的化合物，其中Q1意指-O-，
使式IV的醇与式V的化合物反应
其中R4意指离去基团；
c)对于式I的化合物，其中Q1意指-O-、-NH-、-S-或-C≡C-，
使式IVa的化合物与式Va的化合物反应
其中L意指离去基团
d)对于式I的化合物，其中Q1意指杂原子-O-、-NH-或-S-
使式IVb的化合物
与式V的化合物反应，其中R4意指离去基团；
e)对于式I的化合物，其中Q1意指-C＝C-，
使其中的Q1意指羰基的式IVb的化合物与磷内鎓盐反应。
制备方法：
a)式III的化合物的环化通过公开的制备类似化合物的方法完成。因此，例如可以通过与POCl3在有机溶剂(优选苯或甲苯)中在沸腾温度下在1-5小时的时间内反应将其中的A意指-NH-的式III的化合物环化(Lombardino JG，l.Heterocycl.Chem.，1974，11：17-21)，而其中的A意指-O-的式III的化合物的环化在乙酸铵存在下，在乙酸中，在沸腾温度下，在5-10小时内完成。所得的四环产物可以通过硅胶柱色谱处理或适宜溶剂结晶来分离。
制备式III的化合物的原料，其中的R5意指H的式VI的酮
是已知的或者可以用公开的制备类似化合物的方法制备。通过使在盐酸的乙醇溶液中亚硝酸钠与其中的R5意指H的式VI的酮反应形成对应的肟，并在乙酸中用金属如锌还原得到式VI的氨基化合物，其中R5意指NH2基团。类似的反应过程公开在US 4,191,421。根据常规方案，通过甲酸(Romo D等人，J.Am.Chem.Soc.，1998，120：12237-12254)或酸氯化物的作用形成其中的A意指-NH-基团的式III的化合物。通过用Pb(OAc)4酰氧基化对应的式VI的酮(其中R5意指H原子)(Cavill GWK，Organic Oxidation Processes；1955，4：4426-4429)得到其中的A意指-O-的式III的化合物。
b)根据本发明方法的式I的化合物可以通过式IV的醇和式V的化合物反应制备，其中R4意指离去基团，它可以是卤原子(最常见溴、碘或氯)或磺酰氧基(最常见三氟甲基磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)。缩合反应可以根据公开的制备类似化合物的方法完成(Menozzi G等人，J.Heterocyclic Chem.，1997，34：963-968或WO01/87890)。所述反应在20℃至100℃的温度下，在1-24小时内，在两相系统(优选含50％NaOH/甲苯)，在相转移催化剂(优选苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、鲸蜡基三溴甲烷)存在下完成。在处理反应混合物之后，通过重结晶法或硅胶柱色谱法分离形成的产物。
原料式IV的醇可由式I的化合物制备，其中R1意指适宜的官能团。因此，例如式IV的醇可以通过使用金属氢化物如氢化锂铝或氢化钠来将烷酰基(如甲酰基)或烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)还原得到。而且，式IV的醇可以通过在碱性和酸性介质中水解对应的酯来制备。
式V的原料化合物是已知的，或者根据公开的制备类似化合物的方法制备。
c)根据本发明的式I的化合物可以通过式IVa的化合物(其中L意指前面关于R4定义的离去基团)和式Va的化合物(其中Q1意指氧、氮、硫或-C≡C-)反应来制备。最适宜的缩合反应是文献中公开的饱和碳原子上的亲核取代反应。
式IVa的原料化合物(最常见卤化物)可以通过用常规卤化剂(例如氢溴酸、PBr3、SOCl2或PCl5)，采用文献公开的方法将式IV的醇卤化(例如溴化或氯化)得到。所得的化合物可以分离或不经分离而用作制备式I的化合物的适宜中间产物。
式Va的原料化合物是已知的，或者根据公开的制备类似化合物的方法制备。
d)式I的化合物(其中Q1意指-O-、-NH-或-S-)可以通过式IVb的化合物和式V的化合物缩合来制备，其中R4意指以上定义的离去基团。反应可以在方法b)中公开的反应条件下或者在文献中公开的亲核取代反应条件下完成。原料醇、胺和硫醇可以通过水、氨或硫化氢与化合物IVa根据文献公开的方法反应得到。
e)可以将结构IV的醇氧化成对应的式IVb的化合物，其中Q1意指羰基，所述化合物可以进一步通过与对应的内鎓盐试剂反应导致延长链并形成如在HR专利申请20000310中公开的含有羰基或酯基的链烯基取代基。
除了上述反应之外，式I的化合物可以通过其它式I的化合物转化来制备。应该理解本发明还包括这些化合物和方法。官能团改变的特定实例是醛基团与所选择的磷内鎓盐反应导致延长链并形成如在HR专利申请20000310中公开的含有羰基或酯基的链烯基取代基。这些反应在溶剂如苯、甲苯或己烷中，在高温(最常见沸腾温度)下完成。
通过式IVa的化合物与1-炔烃在碱性介质(例如在氨水中的酰胺钠)反应得到式I的化合物，其中Q1为-C≡C-。此方法的反应条件公开在文献中。在类似的反应条件(亲核取代)下，可以制备不同的醚、硫醚或胺衍生物。
通过诸如Vilsmeier酰化或n-BuLi和N，N-二甲基甲酰反应形成式I的化合物是另一个常规的转化实例。这些方法的反应条件在文献中是已知的。
通过水解具有腈、酰胺或酯基团的式I的化合物可以制备具有羧基的化合物，它是制备其它具有新的官能团的化合物如酯、酰胺、卤化物、醛、醇或胺的中间产物。
氧化或还原反应还可以改变式I的化合物的取代基。最常用的氧化剂是过氧化物(过氧化氢、间氯过苯甲酸或苯甲酰基过氧化物)或高锰酸盐、铬酸盐或高氯酸盐离子。因此，例如通过用吡啶基重铬酸盐或吡啶基氯铬酸盐氧化醇形成醛基团，可以通过进一步氧化将此基团转化成羧基。通过用在乙酸中的四乙酸铅或者用N-溴琥珀酰亚胺，使用催化量的苯甲酰氯将其中的R1意指烷基的式I的化合物氧化得到对应的羰基衍生物。
通过选择性氧化烷硫基团可以制备烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
通过用硝基还原化合物可以制备氨基化合物。所述反应在常规催化氢化条件下完成或采用电化学法完成。通过使用担载在碳上的钯进行催化氢化可以将链烯基取代基转化成烷基酮类或者将腈基转化成氨基烷基。
可以通过标准的取代反应或者常规的单独官能团的改变在式I的化合物中引入不同的芳香结构的取代基。这些反应的实例是取代基的芳香取代、烷基化、卤化、羟基化以及氧化或还原。试剂和反应条件根据文献是已知的。因此，例如在浓硝酸和硫酸存在下通过芳香取代引入硝基。通过使用酰基卤或烷基卤可以引入酰基或烷基。反应在路易斯酸如三氯化铝或铁存在下，在弗瑞德-克来福特反应条件下完成。通过将硝基还原得到氨基，通过重氮化反应将氨基转化成适宜的起始基团，此基团可以用以下一种基团取代：H、CN、OH、Hal。
为了防止化学反应中不期望的相互作用，通常有必要保护某些基团，例如羟基、氨基、硫或羧基。为此目的，可以使用许多保护基[Green TW，Wuts PGH，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1999]，且它们的选择、使用和除去是化学合成中的常规方法。
氨基或烷基氨基的常规保护基是诸如以下的基团：烷酰基(乙酰基)、烷氧基羰基(甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)；芳基甲氧基羰基(苄氧基羰基)、芳酰基(苯甲酰基)或烷基甲硅烷基(三甲基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)基团。除去保护基的条件取决于这种基团的选择和特性。因此，例如酰基如烷酰基、烷氧基羰基或芳酰基可以通过在碱(氢氧化钠或氢氧化钾)存在下水解除去，叔丁氧基羰基或烷基甲硅烷基(三甲基甲硅烷基)可以通过用适宜的酸(盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸)处理除去，而芳基甲氧基羰基(苄氧基羰基)可以通过使用催化剂如担载在碳上的钯进行氢化来除去。
式I的化合物的盐可以通过已知的方法，例如使式I的化合物与对应的碱或酸在适宜的溶剂或溶剂混合物如醚(乙醚)或醇(乙醇、丙醇或异丙醇)存在下反应来制备。
本发明的另一目的涉及本发明的化合物在炎性疾病和症状，例如所有由TNF-α和IL-1的过度分泌诱导的疾病和症状的治疗中的应用。
作为本发明的目的细胞因子或炎症介质的产生抑制剂或其药理学上可接受的盐可以用于制备治疗和预防任何由细胞因子或炎症介质的过度未调节产生诱发的病理性症状或疾病的药物，所述药物应该包含有效剂量的该抑制剂。
本发明具体涉及TNF-α抑制剂的有效剂量，它可以通过常规方法测定。
而且，本发明涉及一种包含有效的无毒剂量的本发明的化合物和药学上可接受的载体或溶剂的药物组合物。
药物组合物的制备可以包括将成分混合、制粒、制片和溶解。化学载体可以是固体或液体。固体载体可以是乳糖、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、硬脂酸镁、脂肪酸等。液体载体可以是糖浆、油如橄榄油、向日葵油或豆油、水等。类似地，载体还可以包含用于延时释放活性成分的组分，例如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。可以使用不同剂型的药物制剂。因此，如果使用固体载体，这些剂型可以是片剂、硬明胶胶囊、可以在胶囊中口服的粉末或颗粒。固体载体的数量可以变化，但大体上为25mg-1g。如果使用液体载体，则制剂的剂型为糖浆、乳剂、软明胶胶囊、无菌注射液如安瓿或非水液体悬浮液。
根据本发明的化合物可以进行口、肠胃外、局部、鼻内、直肠内和阴道内给药。这里的肠胃外途径表示静脉内、肌内和皮下应用。本发明的适宜制剂可以用于预防和治疗多种由细胞因子或炎症介质(主要为TNF-α)的过度未调节产生诱导的疾病和病理性炎症。它们包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎与其它关节病症和疾病、湿疹、牛皮癣生其它皮肤炎症，例如由UV辐射(太阳照射和类似的UV光源)诱发的灼伤、炎性眼疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和哮喘。
通过下列体外和体内实验测定本发明化合物对TNF-α和IL-1分泌的抑制作用。
体外人外周血液单核细胞中TNF-α和IL-1分泌的测定
人外周血液单核细胞(PMBC)是在Ficoll-PaqueTMPlus(Amersham-Pharmacia)上分离PMBC后从肝素化全血制备的。为测定TNF-α水平，在微量滴定平底平板(96孔，Falcon)上，将3.5-5×104细胞在200μl PRMI 1640培养基中培养18至24小时，向培养基中加入先前在54℃/30分钟条件下灭活的10％FBS(牛胎儿血清，Biowhittaker)、100单位/ml青霉素、100mg/ml链霉素和20mM HEPES(GIBCO)。在37℃下，在含5％CO2的大气中，在90％湿度下培养细胞。将阴性对照细胞仅在培养基(NC)中培养，而在阳性对照中加入1ng/ml脂多糖(LPS，大肠杆菌血清型0111：B4，SIGMA)(PC)刺激TNF-α的分泌。向用LPS刺激的细胞培养物加入供试物质后研究它们对TNF-α分泌的作用(TS)。按照厂商(R&D Systems)的建议，用ELISA法测定细胞上清液中的TNF-α水平。试验敏感度为＜3pg/ml TNF-α。在相同的条件下。用相同数量的细胞和相同浓度的刺激物，通过ELISA法(R&D Systems)测定IL-1水平。通过下列方程计算TNF-α或IL-1产生的抑制百分率：
抑制％＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]×100
IC50被定义为抑制50％TNF-α产生的物质浓度。
IC50为20μM或更低的化合物被视为活性的。
体外小鼠腹膜巨噬细胞分泌TNF-α和IL-1的测定
为了得到腹膜巨噬细胞，向8至12周龄的雄性Balb/c小鼠腹膜内注射300μg酵母多糖(SIGMA)的磷酸盐缓冲溶液(PBS)，总体积为0.1ml/小鼠。24小时后，按照Laboratory Animals Welfare Act(实验室动物福利法案)使小鼠安乐死。腹腔用无菌盐水(5ml)洗涤。将所得腹膜巨噬细胞用无菌盐水洗涤两次，最后一次离心(350g/10分)后，将它们再次悬浮在RPMI 1640中，向其中加入10％FBS部分。为了测定TNF-α分泌，在微量滴定平底平板(96孔，Falcon)上，将5×104细胞/孔在总体积为200μl的RPMI 1640培养基中培养18至24小时，向培养基中加入热灭活的10％牛胎儿血清(FBS，Biowhittaker)、100单位/ml青霉素、100单位/ml链霉素、20mM HEPES和50μM2-巯基乙醇(均来自GIBCO)。在37℃下，在含5％CO2的大气中，在90％湿度下培养细胞。将阴性对照细胞仅在培养基(NC)中培养，而在阳性对照中加入10ng/ml脂多糖(LPS，大肠杆菌血清型0111：B4，SIGMA)(PC)刺激TNF-α的分泌。向用LPS刺激的细胞培养物加入供试物质后研究它们对TNF-α分泌的作用(TS)。用ELISA法(R&DSystems，Biosource)测定细胞上清液中的TNF-α水平。在与TNF-α试验相同的试验中用ELISA法(R&D Systems)测定IL-1水平。通过下列方程计算TNF-α或IL-1产生的抑制百分率：
抑制％＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]×100
IC50被定义为抑制5 0％TNF-α产生的物质浓度。
IC50为10μM或更低的化合物被视为活性的。
LPS诱导的小鼠TNF-α或IL-1过度分泌的体内模型
按照前人所述方法诱导小鼠中的TNF-α或IL-1分泌(BadgerAM等人，J.Pharmac.Env.Therap.，1996，279：1453-1461)。试验使用8至12周龄的雄性Balb/c小鼠，每组6-10只动物。将动物仅用溶剂口服处理(阴性和阳性对照)，或者用供试物溶液口服处理，30分钟后用LPS(大肠杆菌血清型0111：B4，Sigma)腹膜内处理，剂量为25μg/动物。2小时后，借助腹膜内注射Roumpun(Bayer)和Ketanest(Parke-Davis)使动物安乐死。在Vacutainer试管(BectonDickinson)内采集每只动物的血样，按照厂商的建议分离血浆。按照厂商教导用ELISA法(Biosource，R&D Systems)测定血浆中的TNF-α水平。试验敏感度为＜3pg/ml TNF-α。用ELISA法测定IL-1水平(R&D Systems)。通过下列方程计算TNF-α或IL-1产生的抑制百分率：
抑制％＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]×100
在10mg/kg剂量下抑制30％或更多TNF-α产生的化合物被视为活性的。
关于止痛活性的扭曲试验
本试验中，向小鼠腹腔注射刺激物，最常见为乙酸，诱发疼痛。动物反应为特征性扭曲，因此而得到试验名称(Collier HOJ等人，Pharmac.Chemother.，1968，32：295-310；Fukawa K等人，J.Pharmacol.Meth.，1980，4：251-259；Schweizer A等人，AgentsActions，1988，23：29-31)。本试验适合于测定化合物的止痛活性。方法：使用8至12周龄的雄性Balb/c小鼠(Charles River，Italy)。向对照组口服给予甲基纤维素，30分钟后腹膜内给予浓度0.6％的乙酸，而向试验组口服给予标准物质(乙酰水杨酸)或供试物质的甲基纤维素溶液。30分钟后腹膜内给予0.6％乙酸(体积0.1ml/10g)。将小鼠单独放置在玻璃漏斗下，在20分钟内记录每只动物扭曲的次数。按照下列方程计算扭曲的抑制百分率：
抑制％＝(对照组扭曲的平均次数-试验组扭曲的次数)/对照组扭曲的次数×100
止痛活性等于或好于乙酰水杨酸的化合物被视为活性的。
LPS诱导小鼠休克的体内模型
使用8至12周龄的雄性Balb/C小鼠(CharlesRiver，Italy)。在无菌盐水中稀释从粘质沙雷氏菌(Serratie marcessans)分离的LPS(Sigma，L-6136)。第一次LPS注射是真皮内给药的，剂量为4μg/小鼠。18至24小时后，静脉内给予LPS，剂量为200μg/小鼠。按上述方式向对照组给以两次LPS注射。在每次LPS给药之前半小时，向试验组口服给予供试物。观察24小时后的存活率。
在30mg/kg剂量下导致40％或更好存活率的化合物被视为活性的。
实施例7和9的化合物在至少两项研究试验中证明有活性。不过，这些结果仅供例示化合物的生物活性，决不以任何方式限制本发明。
制备方法和实施例
通过以下实施例例示本发明，这些实施例不是以任何方式限定本发明。
实施例1
1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁(1；表1)
向在无水甲苯(5ml)中的POCl3(0.137g，0.892mmole)的溶液加入溶于甲苯(10ml)的N-(11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]硫杂环庚烯(thiepin)-10-基)-甲酰胺(III；X＝S，Y＝Z＝H，A＝NH，R1＝H)(0.06g，0.223mmole)。将反应混合物加热回流2小时。然后将甲苯蒸发至干，加入水并用乙酸乙酯萃取。用饱和NaHCO3溶液和水洗涤有机萃取物，并用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂，用柱色谱法纯化后得到一种油产物。
根据相同的方法，起始于：
N-(11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氧杂环庚烯(oxepin)-10-基)-甲酰胺(III；X＝O，Y＝Z＝H，A＝NH，R1＝H)；
N-(11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]硫杂环庚烯-10-基)琥珀酰胺酸乙酯(III；X＝S，Y＝Z＝H，A＝NH，R1＝(CH2)2CO2Et)；
N-(11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氧杂环庚烯-10-基)琥珀酰胺酸乙酯(III；X＝O，Y＝Z＝H，A＝NH，R1＝(CH2)2CO2Et)，
制备了以下化合物：
1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁，
3-(1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙酸乙酯；
3-(1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙酸乙酯；
(表1，化合物2-4)
实施例2
2-甲基-1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁(5；表1)
向在乙酸(25ml)中的11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]硫杂环庚烯-10-基乙酸酯(III；X＝S，Y＝Z＝H，A＝O，R1＝CH3)(0.910g，3.204mmole)的溶液加入乙酸铵(2.47g，32.04mmole)。将反应混合物加热回流12小时，然后用水(50ml)稀释，用氨水中和并用乙酸乙酯萃取。用无水Na2SO4干燥有机萃取物并蒸发。用柱色谱法纯化后得到黄色粉末形式的产物。
根据相同的方法，起始于：
11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氧杂环庚烯-10-基乙酸酯(III；X＝O，Y＝Z＝H，A＝O，R1＝CH3)；
2-氯-11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]硫杂环庚烯-10-基乙酸酯(III；X＝S，Y＝H，Z＝2-Cl，A＝O，R1＝CH3)；
2-氯-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f]氧杂环庚烯-10-基乙酸酯(III；X＝O，Y＝H，Z＝2-Cl，A＝O，R1＝CH3)；
制备了以下化合物：
2-甲基-1，8-二氧杂-2-氮杂-二苯并[e，h]薁；
5-氯-2-甲基-1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁与11-氯-2-甲基-1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁的混合物；
5-氯-2-甲基-1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁与11-氯-2-甲基-1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁的混合物
(表1，化合物6-10)。
实施例3
1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-甲醛(11；表1)
向在冷却至-78℃的无水四氢呋喃(15ml)中的化合物1(0.334g，1.331mmole)的溶液缓慢滴加溶于己烷(2.4ml)的n-BuLi(0.256g，3.985mmole)。将反应混合物在相同的温度下搅拌15分钟，然后加入无水二甲基甲酰胺(0.243g，3.328mmole)。将反应混合物加热至室温，并再搅拌1小时，然后向其中加入水，并用乙酸乙酯萃取。用无水Na2SO4干燥有机萃取物并蒸发。用柱色谱法纯化后，分离黄色结晶形式的产物。
实施例4
3-(1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙酸(12；表1)
将化合物3(0.280g，0.798mmole)和KOH(0.067g，1.197mmole)溶于乙醇(10ml)，并将反应混合物加热回流2小时。反应完全后蒸发溶剂至干燥残余物，加入水并用二氯甲烷萃取。用HCl酸化萃取物水溶液，过滤沉淀的白色结晶并用水洗涤。
根据相同的方法，从化合物4开始，制备3-(1，8-二氧杂-3-氮杂二苯并[e，h]薁-2-基)-丙酸(13；表1)。
表1
结构I的化合物
| 化合物 | X | Y | Z | R1 | MS(m/z) | 1HNMR(ppm，CDCl3) |
| 1 | S | H | H | H | 252.0(MH+) | 7.36-7.91(m，8H)；8.06(s，1H) |
| 2 | O | H | H | H | 236,1(MH+) | 7.07-8.02(m，8H)；8.03(s，1H) |
| 3 | S | H | H | (CH2)2CO2Et | 352.2(MH+) | 1.26-1.30(t，3H)；2.93-2.98(t，2H)；3.24-3.29(t，2H)；4.17-4.24(q，2H)；7.31-7.86(m，8H) |
| 4 | O | H | H | (CH2)2CO2Et | 358.0(Ma+) | 1.26-1.30(t，3H)；2.97-3.02(t，2H)；3.30-3.35(t，2H)；4.14-4.22(q，2H)；7.29-7.85(m，8H) |
| 5 | S | H | H | CH3 | 266.1(MH+) | 2.66(s，3H)；7.33-7.87(m，8H) |
| 6 | O | H | H | CH3 | 250.0(MH+) | 2.65(s，3H)；7.19-7.79(m，8H) |
| 7 | S | 5-Cl | H | CH3 | 300.1(MH+) | 2.68(s，3H)；7.31-7.88(m，7H) |
| 8 | S | H | 11-Cl | CH3 | 300.1(MH+) | 2.68(s，3H)；7.30-7.87(m，7H) |
| 9 | O | 5-Cl | H | CH3 | 284.2(MH+) | 2.58(s，3H)；7.11-7.75(m，7H) |
| 10 | O | H | 11-Cl | CH3 | 284.2(MH+) | 2.59(s，3H)；7.12-7.72(m，7H) |
| 11 | S | H | H | CHO | 7.15-7.97(m，8H)；9.91(s，1H) | |
| 12 | S | H | H | (CH2)2CO2H | 324.0(MH+) | 3.02-3.07(t，2H)；3.29-3.33(t，2H)；7.33-7.87(m，8H) |
| 13 | O | H | H | (CH2)2CO2H | 308.1(MH+) |
实施例5
(1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-甲醇(14；表2)
向在甲醇(5ml)中的化合物11(0.081g，0.290mmole)的溶液缓慢加入NaBH4(0.016g，0.435mmole)。将反应混合物于室温下搅拌15分钟，并用乙酸中和。蒸发溶剂至干燥残余物，加入饱和NaHCO3溶液，并用二氯甲烷萃取。用无水Na2SO4干燥有机萃取物并蒸发。用柱色谱法纯化后得到浅黄色粉末形式的产物。
根据相同的方法，从酯3-4开始制备了下列醇：
3-(1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙烷-1-醇；
3-(1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙烷-1-醇
(表2，化合物15-16)。
实施例6
2-溴甲基-1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁(17；表2)
向在四氯甲烷(5ml)中的化合物5(0.110g，0.415mmole)的溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(0.259g，1.453mmole)和催化量的(PhCO)2O2。将反应混合物在77℃下加热3小时，然后冷却并将沉淀的琥珀酰亚胺过滤，蒸发溶剂至干燥残余物，向其中加入水并用二氯甲烷萃取。用无水Na2SO4干燥有机萃取物。蒸发溶剂并在用柱色谱法纯化后得到黄色粉末形式的化合物。
根据相同的方法，从化合物6-10开始制备溴衍生物：
2-溴甲基-1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁；
2-溴甲基-5-氯-1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁；
2-溴甲基-11-氯-1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁；
2-溴甲基-5-氯-1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁；
2-溴甲基-11-氯-1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁
(表2，化合物18-22)。
表2
结构I的化合物
| 化合物 | X | Y | Z | R1 | MS(m/z) | 1HNMR(ppm，CDCl3) |
| 14 | S | H | H | CH2OH | 304.2(MNa+) | 5.30(s，2H)；7.35-7.88(m，8H) |
| 15 | S | H | H | (CH2)3OH | 310.0(MH+) | |
| 16 | O | H | H | (CH2)3OH | 294.0(MH+) | |
| 17 | S | H | H | CH2Br | 4.62(s，2H)；7.38-8.10(m，8H) | |
| 18 | O | H | H | CH2Br | 4.57(s，2H)；7.16-7.76(m，8H) | |
| 19 | S | 5-Cl | H | CH2Br | 4.62(s，2H)；7.35-7.88(m，7H) | |
| 20 | S | H | 11-Cl | CH2Br | 379.9(MH+) | 4.61(s，2H)；7.33-7.85(m，7H) |
| 21 | O | 5-Cl | H | CH2Br | 4.59(s，2H)；7.20-7.78(m，7H) | |
| 22 | O | H | 11-Cl | CH2Br | 4.59(s，2H)；7.16-7.75(m，7H) |
实施例7
a)二甲基-[2-(1--氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺(I；X＝S，Y＝Z＝H，R1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2)
向在50％氢氧化钠(3.9ml)中的2-二甲基氨基乙基氯化物-盐酸盐(0.718g，4.984mmole)的溶液加入催化量的苄基三乙基氯化铵和在甲苯(15ml)中的醇14(0.100g，0.356mmole)的溶液。将反应混合物加热回流，并剧烈搅拌4小时。然后将其冷却至室温，用水稀释并用二氯甲烷萃取。用无水Na2SO4干燥有机萃取物并蒸发。用柱色谱法纯化后得到一种油产物。
MS(m/z；MeOH)：353.2MH+。
b)二甲基-[3-(1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺(I；X＝S，Y＝Z＝H，R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2)
通过醇14(0.070g，0.249mmole)和3-二甲基氨基丙基氯化物-盐酸盐(0.551g，3.486mmole)反应得到一种无色油产物。
MS(m/z；MeOH)：367.2MH+，389.2MNa+。
实施例8
a)二甲基-{2-[3-(1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙氧基]-乙基}-胺(I；X＝S，Y＝Z＝H，R1＝(CH3)2N(CH2)2O(CH2)3)
向在50％氢氧化钠(6.2ml)中的2-二甲基氨基乙基氯化物-盐酸盐(1.010g，7.014mmole)的溶液加入催化量的苄基三乙基氯化铵和在甲苯(20ml)中的醇15(0.155g，0.501mmole)的溶液。将反应混合物加热回流，并剧烈搅拌4小时。然后将其冷却至室温，用水稀释并用二氯甲烷萃取。用无水Na2SO4干燥有机萃取物并蒸发。用柱色谱法纯化后，得到一种油产物。
MS(m/z；MeOH)：380.9MH+，402.9MNa+。
b)二甲基-{3-[3-(1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙氧基]-丙基}-胺(；X＝S，Y＝Z＝H，R1＝(CH3)2N(CH2)3O(CH2)3)
通过醇15(0.155g，0.501mmole)和3-二甲基氨基丙基氯化物-盐酸盐(1.11g，7.014mmole)反应得到一种黄色油产物。
MS(m/z；MeOH)：395.1 MH+。
实施例9
a){2-[3-(1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙氧基]-乙基}-二甲基胺(I；X＝O，Y＝Z＝H，R1＝(CH3)2N(CH2)2O(CH2)3)
向在50％氢氧化钠(4.0ml)中的2-二甲基氨基乙基氯化物-盐酸盐(0.653g，4.536mmole)的溶液加入催化量的苄基三乙基氯化铵和在甲苯(15ml)中的醇16(0.095g，0.324mmole)的溶液。将反应混合物加热回流，并剧烈搅拌4小时。然后将其冷却至室温，用水稀释并用二氯甲烷萃取。用无水Na2SO4干燥有机萃取物并蒸发。用柱色谱法纯化后，得到一种油产物。
MS(m/z；MeOH)：365.0MH+，386.9MNa+。
b){3-[3-(1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙氧基]-丙基}-二甲基胺(I；X＝O，Y＝Z＝H，R1＝(CH3)2N(CH2)3O(CH2)3)
通过醇16(0.095g，0.324mmole)和3-二甲基氨基丙基氯化物-盐酸盐(0.720g，4.536mmole)反应得到一种黄色油产物。
MS(m/z；MeOH)：379.2MH+。
实施例10
a)二甲基-[2-(1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺(I；X＝S，Y＝Z＝H，R1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2)
向在50％氢氧化钠(2.5ml)中的2-二甲基氨基乙醇(0.127g，1.425mmole)的溶注加入在甲苯(12ml)中的溴化物17(0.070g，0.204mmole)的溶液。将反应混合物加热回流，并剧烈搅拌4小时。然后将其冷却至室温，用水稀释并用二氯甲烷萃取。用无水Na2SO4干燥有机萃取物并蒸发。用柱色谱法纯化后，得到一种油产物。
MS(m/z；MeOH)：353.OMH+，374.9MNa+。
b)二甲基-[3-(1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺(I；X＝S，Y＝Z＝H，R1＝(CH2)2N(CH2)3OCH2)
通过溴化物17和3-二甲基氨基丙烷-1-醇反应得到一种黄色油产物。
MS(m/z；MeOH)：367.3MH+，389.3MNa+。
实施例11
a)[2-(1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基胺(I；X＝O，Y＝Z＝H，R1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2)
向在50％氢氧化钠(3.7ml)中的2-二甲基氨基乙醇(0.190g，2.134mmole)的溶液加入在甲苯(15ml)中的溴化物18(0.100g，0.305mmole)的溶液。将反应混合物加热回流，并剧烈搅拌4小时。然后将其冷却至室温，用水稀释并用二氯甲烷萃取。用无水Na2SO4干燥有机萃取物并蒸发。用柱色谱法纯化后得到一种油产物；
MS(m/z；MeOH)：337.2MH+，359.1MNa+。
b)[3-(1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺(I；X＝O，Y＝Z＝H，R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2)
通过溴化物18和3-二甲基氨基丙烷-1-醇反应得到一种黄色油产物。
MS(m/z；MeOH)：351.3MH+，373.3MNa+。
实施例12
a)2-(5-氯-1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基胺(I；X＝S，Y＝5-Cl，Z＝H，R1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2)
向在50％氢氧化钠(2.4ml)中的2-二甲基氨基乙醇(0.122g，1.370mmole)的溶液加入在甲苯(12ml)中的溴化物19(0.074g，0.196mmole)的溶液。将反应混合物加热回流，并剧烈搅拌4小时。然后将其冷却至室温，用水稀释并用二氯甲烷萃取。用无水Na2SO4干燥有机萃取物和并蒸发。用柱色谱法纯化后，得到一种油产物。
MS(m/z；MeOH)：386.9MH+。
b)[3-(5-氯-1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺(I；X＝S，Y＝5-Cl，Z＝H，R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2)
通过溴化物19和3-二甲基氨基丙烷-1-醇反应得到一种黄色油产物。
MS(m/z；MeOH)：403.1MH+。
c)[2-(11-氯-1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基胺(I；X＝S，Y＝H，Z＝11-Cl，R1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2)
通过溴化物20和2-二甲基氨基乙醇反应得到一种黄色油产物。
MS(m/z；MeOH)：387.0MH+。
实施例13
a)[2-(5-氯-1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基胺(I；X＝O，Y＝5-Cl，Z＝H，R1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2)
向在50％氢氧化钠(2.2ml)中的2-二甲基氨基乙醇(0.112g，1.253mmole)的溶液加入在甲苯(10ml)中的溴化物21(0.065g，0.179mmole)的溶液。将反应混合物加热回流，并剧烈搅拌4小时。然后将其冷却至室温，用水稀释并用二氯甲烷萃取。用无水Na2SO4干燥有机萃取物并蒸发。用柱色谱法纯化后，得到一种油产物。
MS(m/z；MeOH)：373.0MH+，395.0MNa+。
b)[3-(5-氯-1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺(I；X＝O，Y＝5-Cl，Z＝H， R1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2)
通过溴化物21和3-二甲基氨基丙烷-1-醇反应得到一种黄色油产物。
MS(m/z；MeOH)：387.0MH+，409.0MNa+。
c)[2-(11-氯-1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基胺(I；X＝O，Y＝H，Z＝11-Cl，R1＝(CH3)2N(CH2)2O(CH2)
通过溴化物22和2-二甲基氨基乙醇反应得到一种黄色油产物；
MS(m/z；MeOH)：373.1MH+，395.1MNa+。
原料化合物的制备
方法A
二苯并[b，f]硫杂环庚烯-10，11-二酮一肟
在搅拌75℃下加热的条件下将11H-二苯并[b，f]硫杂环庚烯-10-酮(2.0g，8.8mmole)溶于在乙醇(36.4ml)中的3M HCl。将NaNO2(0.818g，11.86mmole)溶于最少量的水和乙醇(1ml)，并将制备的溶液加到HCl的乙醇溶液。将反应混合物加热2.5小时，然后冷却并用10％NaOH溶液(pH～7-8)中和。部分蒸发溶剂，过滤沉淀产物(绿色结晶)并用水洗涤。
根据相同的方法，从11H-二苯并[b，f]氧杂环庚烯-10-酮开始制备二苯并[b，f]氧杂环庚烯-10，11-二酮一肟。
方法B
11-氨基-11H-二苯并[b，f]硫杂环庚烯-10-酮-盐酸盐
向在冷却至0℃的乙酸(25.8ml)中的二苯并[b，f]硫杂环庚烯-10，11-二酮一肟(2.06g，8.078mmole)的溶液加入锌(0.792g，12.1mmole)。在相同的温度下将反应混合物搅拌30分钟，然后将沉淀过滤，并蒸发乙酸至干燥残余物。将所得的油产物溶于最少量的乙醇，然后冷却至0℃，并用HCl在此温度下酸化，将产物沉淀，然后过滤并用醚洗涤。
根据相同的方法，从二苯并[b，f]氧杂环庚烯-10，11-二酮一肟开始制备11-氨基-11H-二苯并[b，f]氧杂环庚烯-10-酮-盐酸盐。
方法C
N-(11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]硫杂环庚烯-10-基)-甲酰胺(III；X＝S，Y＝Z＝H，A＝NH，R1＝H)
向冷却至0℃和处在氩气氛下的甲酸(27.2μl，0.721mmole)和二氯甲烷(5ml)的悬浮液加入在二氯甲烷(10ml)中的11-氨基-11H-二苯并[b，f]硫杂环庚烯-10-酮-盐酸盐(0.200g；0.721mmole)的溶液和三乙基胺(50μl；0.357mmole)和催化量的羟基苯并三唑(0.195g；1.442mmole)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐(0.580g；3.028mmole)。将混合的于室温下搅拌24小时。反应完成后，蒸发溶剂，加入水并用乙酸乙酯萃取。用无水Na2SO4干燥有机萃取物并蒸发。用柱色谱法纯化后，分离白色固体产物。
根据相同的方法，从11-氨基-I1H-二苯并[b，f]氧杂环庚烯-10-酮-盐酸盐开始制备N-(11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氧杂环庚烯-10-基)-甲酰胺(III；X＝S，Y＝Z＝H，A＝NH，R1＝H)。
方法D
N-(11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]硫杂环庚烯-10-基)-琥珀酰胺酸乙酯(III；X＝S，Y＝Z＝H，A＝NH，R1＝(CH2)2CO2Et)
向在冷却至60℃的吡啶(640μl)中的11-氨基-11H-二苯并[b，f]硫杂环庚烯-10-酮-盐酸盐(0.159g，0.540mmole)的溶液加入在氯仿(220μL)中的乙基-琥珀酰氯(0.098g，0.594mmole)的溶液。将反应混合物于室温下再搅拌2.5小时，蒸发溶剂至干燥残余物，加入水并用乙酸乙酯萃取。用无水Na2SO4干燥有机萃取物并蒸发。用柱色谱法纯化后得到一种黄色油产物。
根据相同的方法，从11-氨基-11H-二苯并[b，f]氧杂环庚烯-10-酮盐酸盐开始制备N-(11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]-氧杂环庚烯-10-基)-琥珀酰胺酸乙酯(III；X＝O，Y＝Z＝H，A＝NH，R1＝(CH2)2CO2Et)。
方法E
11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]硫杂环庚烯-10-基乙酸酯(III；X＝S，Y＝Z＝H，A＝O，R1＝CH3)
向在乙酸中的乙酸铅(IV)(3.9g，8.8mmole)的悬浮液加入在乙酸(5ml)中的11H-二苯并[b，f]硫杂环庚烯-10-酮(2.0g，8.8mmole)的溶液。将反应混合物加热回流几小时，然后通过Hickmann蒸馏仪滤出乙酸，然后向其中加入水，并用乙酸乙酯萃取。用饱和NaHCO3溶液和水洗涤有机萃取物，用无水Na2SO4干燥并蒸发至干燥残余物。用柱色谱法纯化后分离一种黄色固体产物。
根据相同的方法，起始于：
11H-二苯并[b，f]氧杂环庚烯-10-酮；
8-氯-11H-二苯并[b，f]硫杂环庚烯-10-酮；
8-氯-11H-二苯并[b，f]氧杂环庚烯-10-酮，
制备了以下化合物：
11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氧杂环庚烯-10-基乙酸酯(III；X＝O，Y＝Z＝H，A＝O，R1＝CH3)；
2-氯-11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]硫杂环庚烯-10-基乙酸酯(III；X＝S，Y＝H，Z＝2-Cl，A＝O，R1＝CH3)；
2-氯-11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氧杂环庚烯-10-基乙酸酯(III；X＝O，Y＝H，Z＝2-Cl，A＝O，R1＝CH3)。
表3
| X | Y | Z | A | R1 | MS(m/z) | NMR(ppm，CDCl3) |
| S | H | H | NH | H | 292.0(MNa+) | 6.72-6.74(d，1H)；7.19-7.69(m，8H)；8.26-8.29(d，1H)；8.47(s，1H) |
| O | H | H | NH | H | 276.0(MNa+) | 6.33-6.35(d，1H)；7.16-7.62(m，8H)；8.07-8.10(m，1H)；8.54(s，1H) |
| S | H | H | NH | (CH2)2CO2Et | 370.2(MH+) | 1.23-1.28(t，3H)；2.69-2.76(m，4H)；4.13-4.20(q，2H)；6.66(d，1H)；7.19-7.67(m，8H)；8.26-8.29(dd，1H) |
| O | H | H | NH | (CH2)2CO2Et | 354.1(MH+) | |
| S | H | H | O | CH3 | 307.1(MNa+) | 2.36(s，3H)；7.07(s，1H)；7.25-8.25(m，8H) |
| O | H | H | O | CH3 | 2.38(s，3H)；6.67(s，1H)；7.19-8.09(m，8H) | |
| S | H | 2-Cl | O | CH3 | 2.36(s，3H)；7.08(s，1H)；7.2 6-8.25(m，7H) | |
| O | H | 2-Cl | O | CH3 | 325.1(MNa+) | 2.38-2.39(d，3H)；6.73-6.74(d，1H)；7.12-8.08(m，7H) |
Claims (15)
1.式I的化合物及其药理学上可接受的盐和溶剂化物
其中
X可以是杂原子，例如O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRa，其中Ra为氢或保护基；
Y和Z彼此独立地表示一个或多个相同或不同的与任何可用的碳原子连接的取代基，并可以是卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、卤代C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷酰基、氨基、氨基-C1-C4烷基、N-(C1-C4烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氰基、硝基；
R1可以为氢、卤素、C1-C7烷基或C2-C7链烯基、C2-C7炔基、芳基或杂芳基和杂环、羟基、羟基-C2-C7链烯基、羟基-C2-C7炔基、C1-C7烷氧基、硫醇、硫代C2-C7链烯基、硫代C2-C7炔基、C1-C7烷硫基、C1-C7烷基氨基、氨基-C2-C7链烯基、氨基-C2-C7炔基、氨基-C1-C7烷氧基、C1-C7烷酰基、芳酰基、氧代C1-C7烷基、C1-C7烷酰氧基、羧基、C1-C7烷氧基羰基或芳氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基甲酰基、氰基、氰基-C1-C7-烷基、磺酰基、C1-C7烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C7烷基亚磺酰基、硝基或者式II的取代基：
其中R2和R3可以同时或彼此独立地为氢、C1-C4烷基、芳基或者与N一起意指任选取代的杂环或杂芳基；
m代表1-3的整数；
n代表0-3的整数；
Q1和Q2彼此独立地代表氧、硫或基团：
其中取代基
y1和y2可以彼此独立地为氢、卤素、C1-C4烷基或芳基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基，C1-C4烷基亚磺酰基、氰基、硝基或一起形成羰基或亚氨基。
2.根据权利要求1的化合物，其中X意指S或O。
3.根据权利要求2的化合物，其中Y和/或Z意指H、Cl。
4.根据权利要求3的化合物和盐，其中R1意指H、CH3、CHO、(CH2)2COOH、(CH2)2CO2Et。
5.根据权利要求3的化合物，其中R1意指(CH2)mL。
6.根据权利要求5的化合物，其中符号m意指1或3。
7.根据权利要求6的化合物，其中L意指OH或Br。
8.根据权利要求3的化合物和盐，其中R1具有式II的含义。
9.根据权利要求8的化合物和盐，其中m意指1，n意指1或2，Q1意指O，Q2意指CH2，而R1和R2意指CH3。
10.根据权利要求4所选择的化合物：
1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁；
1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁；
3-(1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙酸乙酯；
3-(1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙酸乙酯；
2-甲基-1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁；
2-甲基-1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁；
11-氯-2-甲基-1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁；
5-氯-2-甲基-1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁；
11-氯-2-甲基-1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁；
5-氯-2-甲基-1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁；
1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-甲醛；
3-(1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙酸；
3-(1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙酸。
11.根据权利要求7所选择的化合物：
(1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-甲醇；
3-(1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙烷-1-醇；
3-(1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙烷-1-醇；
2-溴甲基-1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁；
2-溴甲基-1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁；
2-溴甲基-5-氯-1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁；
2-溴甲基-11-氯-1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁；
2-溴甲基-5-氯-1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁；
2-溴甲基-11-氯-1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁。
12.根据权利要求9所选择的化合物和盐：
二甲基-[2-(1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺；
二甲基-[3-(1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；
二甲基-{2-[3-(1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙氧基]-乙基}-胺；
二甲基-{3-[3-(1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙氧基]-丙基}-胺；
{2-[3-(1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙氧基]-乙基}-二甲基胺；
{3-[3-(1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙氧基]-丙基}-二甲基胺；
[2-(1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基胺；
[3-(1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺；
2-(5-氯-1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基胺；
[3-(5-氯-1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺；
[2-(11-氯-1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基胺；
[3-(11-氯-1-氧杂-8-硫杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺；
[2-(5-氯-1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基胺；
[3-(5-氯-1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺；
[2-(11-氯-1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基胺；
[3-(11-氯-1，8-二氧杂-3-氮杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺。
13.式I的化合物及其药理学上可接受的盐和溶剂化物的制备方法
其中
X可以是杂原子，例如O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRa，其中Ra为氢或保护基；
Y和Z彼此独立地表示一个或多个相同或不同的与任何可用的碳原子连接的取代基，并可以是卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、卤代C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷酰基、氨基、氨基-C1-C4烷基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氰基、硝基；
R1可以是氢、卤素、C1-C7烷基或C2-C7链烯基、C2-C7炔基、芳基或杂芳基和杂环、羟基，羟基-C2-C7链烯基，羟基-C2-C7炔基，C1-C7烷氧基、硫醇、硫代C2-C7链烯基，硫代C2-C7炔基、C1-C7烷硫基、C1-C7烷基氨基、氨基-C2-C7链烯基，氨基-C2-C7炔基、氨基-C1-C7烷氧基、C1-C7烷酰基、芳酰基、氧代C1-C7烷基、C1-C7烷酰氧基、羧基、C1-C7烷氧基羰基或芳氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基甲酰基、氰基、氰基-C1-C7烷基、磺酰基、C1-C7烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C7烷基亚磺酰基、硝基或者式II的取代基
其中R2和R3可以同时或彼此独立地为氢、C1-C4烷基、芳基或者与N一起意指任选取代的杂环或杂芳基；
m代表1-3的整数；
n代表0-3的整数；
Q1和Q2彼此独立地代表氧、硫或基团：
其中取代基
y1和y2可以彼此独立地为氢、卤素、C1-C4烷基或芳基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、氰基、硝基或一起形成羰基或亚氨基；
其特征在于所述制备方法包括
a)对于式I的化合物，
将式III的化合物环化
其中A意指-O-或-NH-；
b)对于式I的化合物，其中Q1意指-O-，
使式IV的醇与式V的化合物反应
其中R4意指离去基团；
c)对于式I的化合物，其中Q1意指-O-、-NH-、-S-或-C≡C-，
使式IVa的化合物与式Va的化合物反应
其中L意指离去基团
d)对于式I的化合物，其中Q1意指杂原子-O-、-NH-或-S-
使式IVb的化合物
与式V的化合物反应，其中R4意指离去基团；
e)对于式I的化合物，其中Q1意指-C＝C-，
使其中的Q1意指羰基的式IVb的化合物与磷内鎓盐反应。
14.根据权利要求4和7的式I的化合物作为制备具有抗炎作用的新的二苯并薁类化合物的中间产物的用途。
15.根据权利要求8的式I的化合物作为细胞因子或炎症介质的产生抑制剂，通过口、肠胃外或局部给予无毒剂量的适宜的药物制剂治疗和预防任何由细胞因子或炎症介质的过度未调节产生诱导的病理症状或疾病的用途。
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