CN1648121A - 一种喹啉衍生物、制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种如式(I)所示的喹啉基烯丙醇衍生物、制备方法，以及其在制备非甾体抗炎镇痛新药中的应用。由该喹啉基烯丙醇衍生物开发新药或进行医药传统工艺的改造，有着重要的学术意义和广阔的应用前景。所述的喹啉基烯丙醇衍生物按照以下步骤制备：卤代喹啉化合物与烯丙醇化合物在离子液体中，在钯催化剂、配体、有机胺存在下，于20℃～150℃下搅拌反应1～50小时，分离处理得产物；本发明所述的喹啉基烯丙醇衍生物的制备工艺简单、收率高，易操作，对环境污染小。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种喹啉基烯丙醇衍生物和制备方法，以及在制备非甾体抗炎镇痛新药中的应用。
(二)背景技术
喹啉类药物在医药行业具有重要的作用，喹啉衍生物也是许多药物的重要中间体，开展喹啉类新药及其相应药物中间体的合成研究是非常重要的。2-芳基丙酸是一类广泛使用的非甾体抗炎药，具有优良的解热、消炎和镇痛作用。萘普生和布洛芬是典型的代表，2-萘基烯丙醇是合成该类药物的重要中间体，2-(3′-喹啉基)烯丙醇与2-萘基烯丙醇具有类似的结构，并且具有喹啉母体环，开发该化合物有着广阔的应用前景。这也是近十年来不对称合成研究和药物开发中的一个重要分支。
Heck反应是在金属钯催化下由卤代芳烃合成烯基取代芳烃化合物的重要方法。离子液体作为新兴的绿色化学溶剂，不挥发，不易燃易爆，对有机物和无机物有良好的溶解性，使反应可在均相进行，对水和空气稳定，便于反应操作和处理，易回收。离子液体还可催化加速化学反应的过程及提高反应的选择性。同时使用离子液体为反应介质，合成具有末端烯烃的化合物，也是一种有应用前景的的绿色合成技术。在离子液体反应介质中，利用Heck反应有选择性的合成2-(3′-喹啉基)烯丙醇至今尚未见报道。
(三)发明内容
本发明目的在于提供一种喹啉衍生物及其制备方法，本发明另一目的在于提供该衍生物在制备抗炎镇痛新药中的应用。
本发明所述的喹啉衍生物，其化学名称为2-(3′-喹啉基)烯丙醇，结构如式(I)所示：
上述喹啉衍生物按如下步骤制备：如式(II)所示的3-卤代喹啉与烯丙醇在离子液体中，在钯催化剂、配体、有机胺存在下，于20℃～150℃下搅拌反应1～50小时，分离处理得产物2-(3′-喹啉基)烯丙醇；
其中式(II)中，X代表氯或溴或碘；
所述的离子液体为如式(III)所示的3-甲基咪唑无机酸盐或1-烷基-3-甲基咪唑无机酸盐[Bmim]+L-，式(III)中R表示H或含碳原子数为1～18的烷基，L为下列之一：BF4、PF6、OAC、CF3SO3、N(SO2CF3)2，优选为BF4(即离子液体为四氟硼酸盐)，最优选为下列之一：①1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐 ②1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。
所述的配体为1，2-双(二苯基瞵)乙烷、或1，3-双(二苯基瞵)丙烷或1，4-双(二苯基瞵)丁烷；
所述的钯催化剂为二价或零价的钯化合物，优选为下列之一：醋酸钯(Pd(OAc)2)、氯化钯(PdCl2)、钯的二亚苄基丙酮络合物(Pd(dba)2)，最优选为醋酸钯。
所述的有机胺优选为三乙胺。
所述的反应温度优选为50℃～140℃，反应时间优选为5～40小时。
本发明所述的喹啉衍生物推荐按以下配比进行反应：
3-卤代喹啉、烯丙醇、钯催化剂、配体、有机胺的摩尔比为1∶2.5∶0.04∶0.08∶0.16，对应1毫摩尔3-卤代喹啉所使用的离子液体为2毫升。
本发明所述的2-(3′-喹啉基)烯丙醇优选按以下步骤制备：
将3-卤代喹啉1毫摩尔，醋酸钯0.04毫摩尔，1，3-双(二苯基瞵)丙烷0.08毫摩尔，烯丙醇2.5毫摩尔，三乙胺0.16毫摩尔，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐2毫升，置于10毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在110℃反应30个小时。反应结束后，冷却，分离处理，将产物用核磁共振谱和质谱进行鉴定。
上述反应的反应式为：
本发明所述的分离处理可以是将反应液分层除去离子液体，二氯甲烷萃取得产物2-(3′-喹啉基)烯丙醇。
所述的钯催化剂和离子液体反应结束后，可回收循环使用。
本发明所述的喹啉衍生物可以用来制备非甾体抗炎镇痛药物。
本发明所述的喹啉衍生物的制备方法，制备工艺简单、收率高，易操作，对环境污染小。由该喹啉衍生物开发新药或进行传统工艺的改造，有着重要的学术意义和广阔的应用前景。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1由3-溴喹啉制备2-(3′-喹啉基)烯丙醇
将3-溴喹啉208毫克(1毫摩尔)，醋酸钯9毫克(0.04毫摩尔)，1，3-双(二苯基瞵)丙烷33毫克(0.08毫摩尔)，烯丙醇290毫克(5毫摩尔)，三乙胺17毫克(0.16毫摩尔)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐2毫升，置于500毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在120℃反应30个小时。反应结束后，冷却，反应液分层除去离子液体，二氯甲烷萃取得产物2-(3′-喹啉基)烯丙醇148毫克，收率80％。
1H NMR(CDCl3)δppm：1.98(w，1H)，4.67(t，J＝0.64，0.58Hz，2H)，5.56(d，J＝0.58Hz，1H)，5.68(d，J＝0.51Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.68(m，1H)，7.81(m，1H)，8.09(m，1H)，8.19(m，1H)，9.01(m，1H)；
13C NMR(CDCl3)δppm：65.20，115.31，127.40，128.08，128.48，129.34，129.93，131.64，132.93，144.83，147.74，149.41。MS(m/z)：185(M+)。
实施例2 由3-氯喹啉制备2-(3′-喹啉基)烯丙醇
将3-氯喹啉164毫克(1毫摩尔)，醋酸钯9毫克(0.04毫摩尔)，1，3-双(二苯基瞵)丙烷33毫克(0.08毫摩尔)，烯丙醇290毫克(5毫摩尔)，三乙胺17毫克(0.16毫摩尔)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐2毫升，置于500毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在120℃反应30个小时。反应结束后，冷却，反应液分层除去离子液体，二氯甲烷萃取得产物2-(3′-喹啉基)烯丙醇148毫克，收率69％。
实施例3 由3-碘喹啉制备2-(3′-喹啉基)烯丙醇
将3-碘喹啉255毫克(1毫摩尔)，醋酸钯9毫克(0.04毫摩尔)，1，3-双(二苯基瞵)丙烷33毫克(0.08毫摩尔)，烯丙醇290毫克(5毫摩尔)，三乙胺17毫克(0.16毫摩尔)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐2毫升，置于500毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在120℃反应30个小时。反应结束后，冷却，反应液分层除去离子液体，二氯甲烷萃取得产物2-(3′-喹啉基)烯丙醇151毫克，收率82％。
实施例4 由3-溴喹啉制备2-(3′-喹啉基)烯丙醇
离子液体采用实施例1回收的离子液体，其它反应物用量和步骤同实施例1，得产物2-(3′-喹啉基)烯丙醇148毫克，收率80％。
Claims (10)
1、一种喹啉衍生物，其化学名称为2-(3′-喹啉基)烯丙醇，结构如式(I)所示：
2、一种如权利要求1所述喹啉衍生物的制备方法，其特征在于按如下步骤进行：如式(II)所示的3-卤代喹啉与烯丙醇在离子液体中，在钯催化剂、配体、有机胺存在下，于20℃～150℃下搅拌反应1～50小时，分离处理得产物2-(3′-喹啉基)烯丙醇；
其中式(II)中，X代表氯或溴或碘；
所述的离子液体为如式(III)所示的3-甲基咪唑无机酸盐或1-烷基-3-甲基咪唑无机酸盐[Bmim]+L-，式(III)中R表示H或含碳原子数为1～18的烷基，L为下列之一：BF4、PF6、OAC、CF3SO3、N(SO2CF3)2；所述的配体为1，2-双(二苯基瞵)乙烷、或1，3-双(二苯基瞵)丙烷或1，4-双(二苯基瞵)丁烷；
所述的钯催化剂为二价或零价的钯化合物。
3、根据权利要求2所述的喹啉衍生物的制备方法，其特征在于所述的钯催化剂为下列之一：醋酸钯、氯化钯、钯的二亚苄基丙酮络合物。
4、根据权利要求3所述的喹啉衍生物的制备方法，其特征在于所述的钯催化剂为醋酸钯。
5、根据权利要求3所述的喹啉衍生物的制备方法，其特征在于所述的有机胺为三乙胺。
6、根据权利要求3所述的喹啉衍生物的制备方法，其特征在于所述的L为BF4。
7、根据权利要求6所述的喹啉衍生物的制备方法，其特征在于所述的离子液体为下列之一：①1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐②1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。
8、根据权利要求1～7之一所述的喹啉衍生物的制备方法，其特征在于所述的3-卤代喹啉、烯丙醇、钯催化剂、配体、有机胺的摩尔比为1∶2.5∶0.04∶0.08∶0.16，对应1毫摩尔3-卤代喹啉所使用的离子液体为2毫升。
9、根据权利要求8所述的喹啉衍生物的制备方法，其特征在于所述的反应温度为50℃～140℃，反应时间为5～40小时。
10、权利要求1所述喹啉衍生物在制备非甾体抗炎镇痛药中的应用。
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| CN 200410066807 CN1648121A (zh) | 2004-09-29 | 2004-09-29 | 一种喹啉衍生物、制备方法及其应用 |
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| CN (1) | CN1648121A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101792414A (zh) * | 2010-03-18 | 2010-08-04 | 浙江工商大学 | 一种2-(3＇-喹啉基)烯丙醇的制备方法 |
| CN102020608A (zh) * | 2010-09-17 | 2011-04-20 | 清华大学 | 4-苄基喹啉化合物的制备方法 |
| CN102964300A (zh) * | 2012-11-20 | 2013-03-13 | 浙江工业大学 | 一种2-(3ˊ-喹啉基)烯丙醇化合物的合成方法 |
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2004
- 2004-09-29 CN CN 200410066807 patent/CN1648121A/zh active Pending
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| CN102964300A (zh) * | 2012-11-20 | 2013-03-13 | 浙江工业大学 | 一种2-(3ˊ-喹啉基)烯丙醇化合物的合成方法 |
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