CN1642470A - 基于潮式呼吸呼出分布的流无关参数估计 - Google Patents

Abstract

利用双隔室模型参数表征氧化氮(NO)气体交换是一种表征炎性肺疾病的不侵入技术。该技术利用该双隔室模型从潮式呼吸模式对NO气体交换进行参数表征。利用该模型估计最多达六个的流无关参数并且研究替代的呼吸模式。

Description

基于潮式呼吸呼出分布的流无关参数估计

本发明和2002年2月5日申请的标题为“基于潮式呼吸呼出分布的流无关参数估计”的美国专利临时申请号60/354,781以及2002年5月13日归档标题为“潮式呼吸期间氧化氮交换动力学的表征”的美国专利临时申请号60/380,175相关，这二份申请收录作为参考并且根据5 USC 119要求它们的优先权。

技术领域

本发明涉及一种确定指示肺状态的生理参数的方法和设备，这些参数基于呼气中的一氧化氮含量和气流流速无关，而该含量和气流流速有关。

背景技术

已知在肺中产生氧化氮(NO)并且出现在呼气中。在例如哮喘的重大炎症疾病中其呼出浓度增加。内生气体中独有的呼出NO的重要部分来自气道。发明人之一已经发明一种单次呼吸技术并且该技术是先有申请中一项待决申请的主题，该技术要求吸气到肺的全部容量、然后屏着呼吸20秒、接着以减慢的流速持续呼气约15秒。为完成该动作大约需要35秒。对于不能遵守这些指示(例如幼童或失知觉者)的受验者或者肺功能损伤的受验者，这种持续时间是不可能的。

发明内容

本发明是一种表征潮式呼吸期间肺中的氧化氮交换动态的技术，并且由此代表一种可由广范围的受验者，包括儿童，进行的潜在稳健技术。该技术是一种组合着数学模型、数据过滤和参数估计技术的呼吸动作，用于表征肺中氧化氮(NO)的交换动态。

为了进行该技术，受验者正常地(潮式地)呼吸到口罩中并且同时记录排出的氧化氮浓度和流速。在潮式呼吸期间，受验者吸入无NO的空气并且自发地或者通过在鼻腔中施加小的负压闭合软腭。

独立地用一个双隔室模型对呼出的NO浓度仿真。第一隔室对应气道，而第二隔室对应肺的肺泡区。在对仿真的排出NO浓度进行数据过滤和非线性最小平方回归后，得到三到六个参数的最优值。该仿真的目的是表征气道以及肺泡区中的NO交换动态。

潮式呼吸中的肺容积(400-800毫升)改变小于单次呼吸动作的改变。在相对短的时帧(4-8秒)上发生单次循环(吸气和呼气)，并在一个窄窗口(2-4秒)中观察呼气分布。在单次呼气上，积累气道和肺泡隔室中的NO可估计量的时间很短。这样，潮式呼吸分布是平缓的并且缺乏近来可接受的单次呼吸动作技术的可容易识别的特征。另外，潮式呼吸的NO排出量(5-10ppb)要比单次呼吸动作观察到的排出量大约低4倍，然而，本技术提供一种受验者潮式呼吸时表征NO交换动态的方法，即，受验者静止状态下缓慢地和正常地呼吸，这样，有好处地，实质上任何可呼吸到口罩中的受验者可以无需特殊训练或技巧(即，屏着呼吸)地完成检查动作。

可以利用本发明量化NO交换动力学，从而表征目前使用的技术不能表征的代谢特征和结构特征。对于带有炎性疾病的纵观随访受验者本发明的技术潜在地是最有用的。例如，带有哮喘的受验者可以在监视NO浓度和流速下潮式呼吸二分钟。接着我们的数学模型和参数估计技术会估计和流无关的NO参数。以后该受验者可以按规定间隔重复该动作。相继检查动作中的参数变化可提示治疗介入。本技术还可以对带有炎症疾病的受验者达到其它目的，例如监视治疗期间的疗法效率。

在一个方面上，本发明在受验者潮式呼吸时表征他的交换动力学，并且尤其确定最优呼吸模式。这样，尽管其它呼吸模式是可能的，这些模式可能要求受验者努力或花费时间。

如前面讨论那样，在肺中产生氧化氮并且出现在呼气中。在例如哮喘的重大炎症疾病下排出浓度提高。从气道出现明显的NO排出成分，该NO是内生气体中独有的，本发明的这个方面包括理论分析以便预测最优潮式呼吸模式从而表征肺中氧化氮交换动力学。

利用上面讨论的肺的双隔室模型对氧化氮(NO)气体交换进行参数表征是一种潜在的有希望、非侵入的表征肺的炎症疾病的技术。在本发明的进展之前，所采用的技术受到单次呼吸动作的限制，这种动作包括排气前的屏气，这对于儿童以及肺功能损伤的人是麻烦的。本发明应用双隔室模型从潮式呼吸模式来参数表征NO气体交换，该模型的潜力是估计多达六个的和流无关的参数，该模型还帮助研究替代地呼吸模式，例如在固定的肺泡换气率下改变呼吸频率以及吸气/排气流速比。我们确定四个容易表征的流无关参数，它们包括最大气道通量、稳态肺泡浓度、气道容积和死区容积(不确定性＜10％)。快速吸气然后缓慢(长持续时间)呼气以及增加对潮式呼吸的观察次数促进对所有的和流无关的参数的估计。结果表明可以利用潮式呼吸数据参数分析表征NO肺交换。

尽管为了语法流畅从功能解释上说明本设备和方法，应清楚理解各权限，除非明显地在35 USC 112下形成之外，不在任何方式上受到“装置”或“步骤”的限制，而是在等同的法律原则下对各权限提供的定义给予完整范围的含义和等同，并且在按35 USC 112下明确形成的权限的情况中给予35 USC 112下的完整法定等同。现在转到下面的用相同数字引用相同部件的各附图，以便更好地理解本发明。

附图说明

图1A示出模型和实验数据之间的比较。

图1B类似图1A但具有不同的呼吸分布。

图2A是图1A的第三呼吸详细图并且包含过滤结果。

图2B是类似图2A的详细图，示出一种特殊过滤情况。

图3的表综合图1A和2A示出的数据。

图4的曲线示出利用潮式呼吸的监视次数减小参数的不确定性。

图5示意示出双隔室模型，其中排出的氧化氮在代表这二个隔室的肺泡(J_alvNo)和气道(J_awNO)中具有源。

图6A表示通常如何通过其中假定吸气和呼气期间流速固定的方波表示流速分布。

图6B示意表示单次潮式呼吸流速分布。

图6C示意表示单次潮式呼吸呼气分布。

图7示出依据图7曲线的流无关参数值J_awNO、D_awNO、 C_alv，ss、V_aw和V_ds的中心值、上限和下限。

图8示出在q＝Q_I/Q_E＝t_E/t_I＝2和f_B＝12min^-1的一分钟潮式呼吸情况下流无关参数J′_awNO、D_awNO、C_alv，ss、

V_aw和V_ds的分数不确定度Δx_j。

图9A-9F分别示出依据图7和8q＝Q_I/Q_E＝t_E/tI₁＝2和f_B＝12min^-1的单次潮式呼吸下各流无关参数在呼气分布C_E(t)上的影响。

图10示出所示流无关参数位于中心值并且q＝Q_I/Q_E＝t_E/t_I＝2和f_B＝12min^-1下分数不确定度Δx_j对总监视时间的依赖性。

图11A-11C示出流无关参数D_awNO、C_alv，ss和 位于中心值情况下分数不确定度Δx_j对流速比q＝Q_I/Q_E＝t_E/t_I和呼吸频率f_B(min^-1)的依赖性。

现在通过转到下面的对优选实施例的详细说明可以更好地理解本发明和它的各种实施例，这些优选实施例是按由权利要求书定义的本发明的示例给出的，容易理解，由权利要求书定义的本发明可更广于下面说明的示例。

具体实施方式

只利用呼气浓度或者利用更专用于位置参数表征例如气道扩散容量(D_awNO)、最大气道通量(J′_awNO)和稳态肺泡浓度(C_alv，ss)，单次呼吸动作可以鉴别炎性疾病，例如哮喘，囊纤维化和过敏性肺泡炎。可能难以完成单次呼吸动作，尤其是对于儿童和肺功能损伤者。因此，探索利用潮式呼吸表征NO交换并在本文中予以说明。

相对于单次呼吸动作对潮式呼吸排气分布的分析提出一些新的挑战，例如肺容积改变较小以及呼气持续时间较短。呼气持续时间较短减少气道隔室中的NO积累，造成排出的NO水平要比单次呼吸动作中观察到的NO水平低四倍以上。分析多次相继的潮式呼吸潜在地补偿该限制。

潮式呼吸的双隔室模型包括吸气区间和呼气区间以及呼气期间肺泡浓度的时间依从关系。初始肺泡浓度(第一次全呼气开始时)通过假定所有以前的(未观察)循环(呼吸)是相同并和该第一次循环一致予以估计。在目前的模型版本中不包括轴向扩散和详细的气道几何形状。另外，把吸气和呼气流速分布近似成在它们各自的区间中是固定的。目前的双隔室模型预言气道排空结束时(即开始肺泡的排气阶段时)呼出的NO分布上的不连续性。该不连续性最可能是由于该仿真系统中忽略轴向扩散、简化气道几何形状以及理想流动的各种假定造成的人为产物。如果需要，在利用该较简单的模型进行初步评估后，可以在该模型中包含轴向扩散、更复杂的气道几何性状和不那么理想的流动。

在图1A和1B示出按NO在时间上的峰值从一实际受验者二次各为12次的潮式呼吸确定的典型NO浓度分布。该受验者经历过进行呼吸动作。这样，可以假定最小的鼻混杂。观察数据是在50赫下采样的并在和该模型拟合。图1A和1B对实验数据(用X表示)10和通过用该配备(fitted)的双隔室模型预测的呼气分布(用实线15表示)进行比较。图1A中示出的数据集对应正常潮式呼吸(2000-3000毫升肺容积)。在图1B中，前三个呼吸对应正常潮式呼吸。但是图1B的呼吸4-10对应更大的肺容积(3500-4000毫升)并且第十一次呼吸带有延长的呼气。图1B中呼吸4-12中呼出的NO的数量的提高是明显的。

图2A对图1A的第三次呼吸的实验数据(用X表示)10和通过配备的双隔室模型预测的呼气分布(实线15)进行比较。呼出的NO浓度接近检测下限。在这些低水平上，基线波动以及来自分析仪表的噪声造成明显的数据散布。这样，观察到的NO浓度中的不确定性明显限制参数估计怎样接近实验数据。相应地，尽管参数估计关联着高程度的不确定性，通常几个不同的参数数值组和这些实验数据是一致的。

可利用几种技术使参数估计中因数据散布造成的不确定性为最小。适用的解决办法取决于误差源。数据采集期间可能对信号添加电噪声(例如，电磁干扰，涂污，失真，放大器畸变等)。如果噪声主要由高频成分构成，可对信号滤波以还原基础呼气分布。该方法称为“低通滤波”，并且其上信号功率衰减50％的频率称为分辨带宽。

图2A中的虚线20、25分别描述分辨带宽为1赫和2赫情况下的滤波后数据，这些滤波后数据示出它们在和该配备的双隔室模型的相关上的明显改进。该技术对于确定数据采集问题是有用的，并且当它是合理的时可以提高参数估计中的置信度。但是，由于事先不知道信号的真实频谱，低通滤波可能负面地去掉呼气分布中的细微特征并且仅当信号被已知的系统误差污染时才是严格可应用的。事实上，NO分析仪基线的频谱分析在随机(“白”)噪声而不是系统噪声)的典型宽频谱下提示噪声幅值对频率的依从性是微妙的。

在这种情况下，一种更有效的方法是卡尔曼滤波器算法，其根据实验观测和模型的比较估计最可能的呼气分布。它还预测物理有意义的系统特征(称为状态变量)的可能值，这些特征可能不能直接观察到。卡尔曼滤波器的状态估计特征可潜在地用作为评估肺组织内的状况的诊断工具。本文中我们只考虑用于“在线”去掉随机误差的基本卡尔曼滤波器。

在呼气的气道排空阶段和肺泡排空阶段中卡尔曼滤波数据(用图2B中的虚线30表示)和该拟合双隔室模型合理一致。但是，在气道排空阶段期间，该模型预测的呼气分布大于滤波数据，这意味着来自该模型的系统偏差。在肺泡排空阶段，来自该模型的正弦式偏差是明显的。这可能由系统误差(例如，电噪声，模型不合适等)、随机误差(“白噪声”)或二者组合造成。

我们通过使由二个适当比例的均方误差项的和构成的“记分函数”为最小来估计六个参数(D_awNO、J′_awNO、

C_alv，ss、V_aw和V_ds)。这二个项是每批12次潮式呼吸的观测和预测NO浓度之间的差的分数。该第一项是每个采样的呼气浓度和模型预测之间的平方差的和。该第二项把从实验数据计算的每次呼吸呼出的总NO量和通过该模型预测的总NO量比较。记分函数的选择应反映稳键参数估计的最适当准则。

预测的呼气分布对气道容积V_aw和死区容积V_ds高度灵敏。V_aw和V_ds在分别180-220和20-50毫升的范围中找到和这些数据拟合的几组参数。为了简化本文中给出的统计分析，我们把V_aw和V_ds分别固定为200毫升和40毫升。这样，只对四个参数(D_awNO，J′_awNO， C_alv，ss)确定不确定性。

在图3的表中综合从图1A和2A描述的数据根据该模型对这些从12次潮式呼吸观测到的数据的最小平方误差拟合得到的参数估计。我们进行不确定性分析以便根据联合参数假说计算90％置信度区间。图3的表3中给出的未滤波的参数估计35示出J′_awNO和 的合理精度。列40中示出的二种参数估计在12次呼吸后90％置信度限制下不确定度在±20％之内。但是D_awNO和C_alv，ss关联着大的不确定度。通过对可使用数据的外推，我们估计为达到列45中的平均值使参数不确定度在5、10、25和50％之内的所需潮式呼吸次数(见图3的表的最后四列50)。这些估计基于90％置信度下的联合参数假设，从而，J′_awNO是容易表征的，因为只在二次呼吸中它的不确定度减小到5％之内。但是，为了达到相同的精度，要表征 需要120次呼吸(多于1500个采样的呼气浓度)，而对于C_alv，ss需要1100次呼吸，不过，12次呼吸只对应大约2分钟的采样时间。由此，在7分钟(约40次呼吸)后C_alv，ss的不确定度减小到25％之内，并在45分钟(260次呼吸)后减小到10％之内。对未滤波数据的外推提示，不论监视多少次潮式呼吸，不能在不滤波情景下估计D_awNO。

通过使用参数估计55表示的卡尔曼滤波数据和模型相关尝试减小参数不确定度。原理上卡尔曼滤波器减小“白噪声”，这可进而减小参数估计上的外露层“杠杆效应”。该方法造成相关系数(r²值)从0.50增大到0.87(见图2B中的点划线)并且明显缩短用于参数估计的90％置信度区间(见图3表中的卡尔曼滤波结果)，这方法还减少为达到各种参数不确定度范围所需的潮式呼吸次数(见图3表中的最后四列50)。例如，和未滤波结果35相比，滤波结果55中为在±10％的精度下确定 只需要8次呼吸(短于2分钟)。尽管为达到相同精度对D_awNO和D_alv，ss分别会需要5400次呼吸(约15小时)和250次呼吸(约45分钟)，这些结果是鼓舞人心的，因为通过应用更先进版本的卡尔曼滤波器可以进一步减小随机和系统误差。

在图4中图形地示出利用所监视的潮式呼吸次数减小参数不确定度，图4基于对未滤波(UF)相关和卡尔曼滤波(KF)相关的90％置信度下的联合参数假设示出D_NO，air、J_NO，max、D_NO，air/V_alv和C_alv，ss对一次呼吸、12次呼吸和100次呼吸90％置信度下的均值百分比偏差。从12次潮式呼吸的数据外推成100次呼吸的百分比并在图4中的60处上示出。在100次呼吸(略20分钟)后，J′_awNO、 和C_alv，ss减小到合理水平。但是，D_awNO仍保持差的表征。很明显D_awNO和D_alv，ss显示偏移的分布。尽管这可能是数据外推的人为结果，这也提示该模型对这些参数的依从性上的系统偏差。

在模型来自观测的呼气分布的系统偏差的情况下，通过升级模型以包含上面说明的一些其它特性可得到更准确的参数估计。另一方面，如果识别具体的电噪声源，可以应用例如上面说明低通滤波的技术。卡尔曼滤波是使随机误差的负面影响为最小的最佳方法。最后，如果上面的误差源都是重要的，可以使用版本更先进的卡尔曼滤波器以便通过使基本算法和其它概念，例如频谱分析和最大似然性原理，组合提供更平滑的估计。通过利用这种“混合式”方法，可以识别最可能的误差源，从而可以得到最可能的参数估计以及它们的不确定度。

分析的实现

我们具有二个主要目标。首先，我们探索通过拟合双隔室模型代表潮式呼吸实验数据来估计六个表征潮式呼吸期间的NO气体交换的流无关参数的可行性。在该评估中，我们假定一些引入到潮式呼吸实验数据中的随机误差(它们对典型分析监视系统造成限制)的范围的知识。我们的最终目标是从潮式呼吸实验数据得到对下述流无关参数的估计：气道扩散容量(D_awNO)，最大容积气道通量(J_awNO)，稳态肺泡浓度(C_alv，ss)，单位肺泡容积的肺泡扩散容量( )，以及气道隔室容积V_aw和气道死区容积V_ds。

其次，我们搜索和潮式呼吸模式生理上相关的范围并且识别这些模式以使单位采样时间中的参数估计上的不确定度为最小。

模型结构和假设

我们在小修改下采用前面说明的双隔室模型。本文只给出模型的特征和修改。如图5中所示，我们分别用刚性和弹性隔室65和70对传导气道(即，气管和前17个气道产生)和呼吸细支气管/肺泡区(第18个以及其后的产生)建模。这些隔室一起形成空气空间72。支气管粘膜75和肺泡膜80分别提供气道组织和肺泡组织并且包围气道隔室65和肺泡隔室70。这些组织一起构成外部肺组织82。通过肺血管中的存在的血红蛋白和其它基质消耗NO，从而在外部肺组织边界85(位于空气空间远侧)处NO浓度为零。箭头90和95表示内生NO的净通量，NO对气道隔室65和肺泡隔室70的空气空间72的扩散分别用J_awNO和J_alvNO表示。在呼气时，NO通过呼气中出现的气流块对流到口中。

气道段

气道隔室65的差动质量平衡描述气道气体空间中的NO浓度C_air＝C_air(t，v)，作为t和以累积容积为单位的轴向位置V的函数，其中V是从以前的工作导出的。气道隔室65是用一个总容积为V_aw的圆柱体并且忽略轴向扩散建模的。这样，对于吸气和呼气：

$\frac{\∂C_{\mathrm{air}}}{\∂t}=-Q\frac{\∂C_{\mathrm{air}}}{\∂V}+{\hat{D}}_{\mathrm{awNO}}[C_{\mathrm{awNO}}-C_{\mathrm{air}}]---\left(\mathrm{Equation}1\right)$

其中Q是空气的体积流速(对于吸气Q＝Q_I(t)而对于呼气Q＝Q_E(t))。进入气道的NO净通量是按前面示出的Cair的线性函数近似的，J_awNO＝J′_awNO-D_awNO C_air＝D_awNO[C_awNO-C_air]，其中D_awNO是气道扩散容量，J′_awNO是最大容积气道通量，C_awNO＝J′_awNO/D_awNO是等效气相气道组织浓度，而 ${\hat{D}}_{\mathrm{awNO}}=C_{\mathrm{awNO}}/V_{\mathrm{aw}}.$

我们假定每次呼气的初始条件是前一次吸气的最终条件并且反之亦然。从图5，大致的边界条件是：对于呼气，C_air＝(t，V＝0)＝C_alv(t)；对于吸气(无NO气源)，C_air＝(t，V＝V_aw+V_ds)＝0。对于任意流速分布，如前面说明那样，按气道驻留时间函数得到上面式1的精确解。本文中，我们用分别在图6A和6B中描述的各个时间区间上的时间加权均值Q_I和Q_E表示的方波函数近似吸气和呼气流速分布Q_I(t)和Q_E(t)，从而，在吸气和呼气时间区间上，C_air(t，V)可以用气道段(O＜V＜V_aw)和死区段(V_aw＜V＜V_aw+V_ds)内的代数表达级数表达(见后面的“方波流速分布的模型解”节)。通过计算呼气时间间隔上的C_air＝(t，V＝V_aw+V_ds)确定呼气分布C_E(t)。

肺泡段

确定良好混合肺泡隔室中对吸气和呼气都有效的NO差动质量平衡。

肺泡气体空间中NO浓度的时间依从容积C_alv(t)为：

$d{C}_{\mathrm{alv}}/\mathrm{dt}={\hat{D}}_{\mathrm{alvNO}}[C_{\mathrm{alv},\mathrm{ss}}-C_{\mathrm{alv}}]-Q(C_{\mathrm{air},\mathrm{end}}-C_{\mathrm{alv}})/V_{\mathrm{alv}}\left(t\right)---\left(\mathrm{Equation}2\right)$

其中C_air，end-C_air(t，V＝0)用于吸气，而C_air，end＝C_alv(t)用于呼气。肺泡容积V_alv(t)相对于流速为：dV_alv/dt＝-Q_I，其中吸气时Q＝-Q_I而呼气时Q＝Q_E(见图5)，我们把进入肺泡组织气体空间中的NO净通量近似为：J_alvNO＝J_alvNO-D_alvNOC_alv(t)＝D_alvNO[C_alv，ss-C_alv(t)]，其中J′_alvNO是进入肺泡隔室的最大容积通量而C_alv，ss是稳态混合肺泡浓度。D_alvNO是肺泡区中NO的扩散容量，我们把单位肺泡容积表达式： ${\hat{D}}_{\mathrm{alvNO}}=D_{\mathrm{alvNO}}/V_{\mathrm{alv}}.$

以前的工作表明对于超过10秒的屏气C_alv(t)接近C_alv，ss，但是，对于潮式呼吸，我们必须确定C_alv(t)的时间依从性。其它研究已表明P_alvNO约正比于(V_alv)^2/3。单位肺泡容积肺泡扩散容量 正比于(V_alv)^-1/3。粗灵敏性评估意味着 的百分比变化大约为潮式容积相对变化ΔV_alv/V_alv的三分之一。从而，对于其中ΔV_alv/V_alv为15％的典型潮式呼吸，我们期待

中仅5％的变化，这和目前的实验评估相差不大。本文中我们假定

是一个常(流无关)变量。该假定造成的系统误差随ΔV_alv/V_alv的增大而明显增大。

理想呼吸的模型解

我们的所有分析假定每次呼吸是相同的并在体内保持动力学稳态，这造成周期式呼气分布。但是，这不是通常实际观察到的。可以导出允许在每次呼吸中改变吸气和呼气的流速以及时间区间的更通用的解，以便对实际潮式呼吸数据建模(见下面的“方波流速分布的模型解”节)。对于理想呼吸，我们只对第一观测呼吸建模，并且分别对吸气和呼气简单地用Q_I、Q_E、t_I和t_E表示流速和时间区间(见图6A和6B)。在图6A中示出方波流速分布。图6B示出一个周期的图6A方波分布。气道隔室(a)和死区隔室(ds)的驻留时间为：τ_Ea＝V_aw/Q_E和τ_Eds＝V_ds/Q_E(呼气)，以及τ_ia＝V_aw/Q_I和τ_Ids＝V_ds/Q_I(吸气)，我们假定潮式容积改变ΔV_alv超过气道和死区容积的和V_aw+V_ds(即，t_E＞τ_Ea+τ_Eds和t_I＞τ_Ia+τ_Ids)，对式1积分产生NO浓度分布C_air(t，V)的分析解，这允许我们用初始肺泡浓度C_alv(t＝t₀+t_I)＝C_alv，I表示呼气分布C_E(t)＝C_air(t，V_aw+V_ds)。

呼气分布划分成三个代表死区(阶段I)、气道隔室(阶段II)和肺泡隔室(阶段III)的典型阶段。示出的分布只表示潮式呼吸期间的NO呼气分布；如图9A-9F示出和下面讨论那样，NO的呼气分布的准确形状取决于各个流无关参数的值。

对于理想呼吸，C_E(t)简化成：

${\stackrel{\‾}{S}}_j^{\mathrm{sr},\mathrm{rms}}$

Phase I：t_I≤t＜t_I+τ_Eds：

         C_E(t)＝0                            (Equation 3)

Phase II：t_I+τ_Eds≤t＜t_I+τ_Eds+τ_Ea：

$C_E\left(t\right)=C_{\mathrm{awNO}}[1-e^{(-{\hat{D}}_{\mathrm{awNO}}(1+q^{-1})(t-t_I-{\mathrm{\τ}}_{\mathrm{Eds}}))}]---\left(\mathrm{Equation}4\right)$

Phase III：t_I+τ_Eds+τ_Ea≤t＜t_I+t_E：

$C_E\left(t\right)=C_{\mathrm{awNO}}+[C_{\mathrm{alv},\mathrm{ss}}-C_{\mathrm{alvNO}}]\left[e^{(-{\hat{D}}_{\mathrm{awNO}}{\mathrm{\τ}}_{\mathrm{Eds}})}\right]---\mathrm{Fquation}5$

$+(C_{\mathrm{alv},I}-C_{\mathrm{alv},\mathrm{ss}})e^{(-{\hat{D}}_{\mathrm{awNO}}{\mathrm{\τ}}_{\mathrm{Eds}}-{\hat{D}}_{\mathrm{alvNO}}(t-t_1{-\mathrm{\τ}}_{\mathrm{Eds}}-{\mathrm{\τ}}_{\mathrm{Ea}}))}$

其中q＝Q_I/Q_E＝t_E/t_I。图6c中图形地描述典型呼气分布的形状。阶段I(式3)对应从死区段呼出无NO的空气。阶段II(式4)对应在呼出开始时呼出源自气道隔室的空气。阶段III(式5)描述呼出源自肺泡隔室的空气，其在至口腔的路上经过气道和死区(见图6c)。

对于肺泡段，我们分别用下标E和I表示吸气和呼气的最终状况。从而，对于第一次观测的吸气(t＝0至t_I)，式2的初始条件为：C_alv(t＝0)＝C_alv，E和V_alv(t＝0)＝V_alv，E。类似地，对于呼气(t＝t_I至t_I+t_E)，式2的初始条件为：C_alv(t＝t_I)＝C_alv，I和V_alv(t＝t_I)＝V_alv，I。对于方波流速分布，肺泡容积由吸气时V_alv(t)＝V_alv，E+Q_It和呼气时V_alv(t)＝V_alv，I-Q_E(t-t_I)给出。通过在前一个吸气和呼气时间区间对式2直接积分导出C_alv，I的代数表示： $C_{\mathrm{alv},I}=Q_I[f_t{C}_{\mathrm{awNO}}-f_a{C}_{\mathrm{alv},\mathrm{ss}}]/[V_{\mathrm{alv},I}-$

$V_{\mathrm{alv},E}{e}^{\left({\hat{D}}_{\mathrm{alvNO}}(t-t_I-{\mathrm{\τ}}_{\mathrm{Eds}}-{\mathrm{\τ}}_{\mathrm{Ea}})\right)}-{Q^{\′}}_I{f}_{\mathrm{QI}}]+C_{\mathrm{alv},\mathrm{ss}}---\left(\mathrm{Equation}6\right)$

其中f_t、f_a和f_QI是后面“术语和缩写”节中定义的D_awNO、

V_aw、V_ds、Q_I、Q_E、t_I和t_E的函数。上面的假定意味着第一次观测的呼气的初始肺泡浓度C_alv，I，1等于前一次(未观测)呼气的C_alv，I，0的浓度(参见后面的“方波流速分布的模型解”节)。

方波流速分布的模型解

可以为用于方波流速分布和通用呼吸模式的式1和2导出分析解，我们用下标m对每次呼吸加索引，其从用于第一次观测呼吸的m＝1开始(m＝0用于前一个未观测的呼吸)。每次的吸气开始于时刻to，m＝从i＝1到m-1的[t_I，i+t_E，i]的和，其中第一个观测吸气开始时t_0，1＝0。由此，Q_I，m和Q_E，m分别代表各自时间区间t_I，m和t_E，m上的平均吸气和呼气流速(例如，Q_I，1和Q_E，1分别用于t＝0到t_I，1和t_I，1到(t_I，1+t_E，1)的时间区间上的第一个观测呼吸)。

对于呼吸m，我们分别对气道隔室(a)和死区隔室(ds)定义吸气(I)和呼气(E)的驻留时间：τ_Ia，m＝V_aw/Q_I，m，τ_Ids，m＝V_ds/Q_I，m，τ_Ea，m＝V_aw/Q_E，m和τ_Eds，m＝V_ds/Q_E，m。积分式1产生气道(V＝0到V_aw)和死区段(V＝V_aw到V_aw+V_ds)内的NO浓度分布C(t，V)，从中我们得到t＝t_o，m+t_I，m到t_o，m+1的呼气时间区间上的呼气分布C_E(t)＝C_air(t，V＝V_aw+V_ds)。该解和式3到5的解类似，出于简明省略这些解。

肺泡区的初始吸气和呼气条件分别等于每次呼气和吸气(用下标E和I表示)的最终条件。由此分别计算t＝t_o，m和t_o，m+t_I，m时的C_alv(t)和V_alv(t)：C_{alv，E，m-1}，V_{alv，E，m-1}，C_alv，I，m和V_alv，I，m。对于通用情况，我们假定用于第一个观测呼吸的比q₁＝Q_I，1/Q_E，1＝t_E，1/t_I，1和所有先前(未观测)呼吸的比相等，这意味着用于第一个观测呼气的初始肺泡浓度C_alv，I，1和先前(未观测)呼气的肺泡浓度C_alv，I，0相等，最后，我们关联相继呼气C_alv，I，m和C_{alv，I，m-1}的初始条件。

$C_{\mathrm{alv},I,m}=(C_{\mathrm{alv},I,m-1}-C_{\mathrm{alv},\mathrm{ss}})[V_{\mathrm{alv},E,m-1}e^(-{\hat{D}}_{\mathrm{alvNO}}(t_{l,m}+t_{E,m-1}))Q_{I,m}{f}_{\mathrm{QI},m}]/V_{\mathrm{alv},I,m}$

${+Q}_{I,m}[f_{t,m}{C}_{\mathrm{awNO}}-f_{a,m}{C}_{\mathrm{alv},\mathrm{ss}}]/V_{\mathrm{alv},I,m}+C_{\mathrm{alv},\mathrm{ss}}---\left(\mathrm{Equation}7\right)$

其中分别按类似f_t、f_a和f_QI的方式定义f_t，m、f_a，m和f_QI，m(见详细说明末尾处的“术语和缩写”节)，对于“动力学稳态”特殊情况(即相等呼吸)，呼气分布按t_I+t_E和周期是周期性的，从而我们可以对Q_I，m、Q_E，m、t_E，m、t_I，m、V_alv，E，m，V_alv，I，m，C_alv，E，m、C_alv，I，m、f_t，m、f_a，m和f_QI，m去掉下标m。由此对于相等的呼吸，式7简化成式6。

置信度区间

我们利用双隔室模型从实验潮式呼吸数据对(上面定义的)六个流无关参数D_awNO、J′_awNO、C_alv，ss， V_aw和V_ds的假设估计计算理论置信度区间(不确定度)。实际上，通常根据先前的实验、形态学以及采样系统特征规定D_alvNO、V_aw和V_ds。但是，本文评估从呼气分布数据估计这些附加参数的效率。

后面的“灵敏性和不确定性分布”节说明对估计的流无关参数X_j计算理论90％置信度区间的方法。我们用分数不确定度Δx_j(j＝1，2，...，p＝6)或对“不偏移”或中心值的分数偏差表达结果：

Δx_j＝(X_j-X_j，0)/X_j，0  (式8)实验测量误差是用浓度差Y(t)＝[C_E(t)-C_D(t)]表达的，其中C_E(t)和C_D(t)分别表示由模型预测和假设测量观测的NO呼气分布。我们假定Y(t)是一个均值为零和方差为δ_ED ²的高斯白噪声序列，它是从额定标准偏差δ_ED＝±1ppb的随机基线波动产生的。假定观察数据按50赫采样，这对应Ts＝0.02秒的采样时间。这样，对于每次呼气m，可定义离散时间差t-t_0，m-t_I，m＝nTs(n＝0，1，2...，N_m)，其中对潮式呼吸m的采样浓度的总次数为N_m＝t_E，m/Ts。这样，对于每次呼吸，我们用一个包含N_m个独立和正交分布的随机变量的离散序列Y(n)代表Y(t)。从而，概括之，M个呼吸的序列包括L＝从m＝1到M的N_m个各带有方差δ_ED ²和零均值的独立和正交分布样本的和。

灵敏性和不确定性分析

我们用参数X_j在它的拟合值X_j，0附近的90％置信度区间(其它参数X_i(i≠j)固定在各自的拟合值X_i，0上)表征特定流无关参数估计的准确度。统计上，我们把90％置信度区间X_j，U≥X_j≥X_j，L定义为X_j在X_j，0附近的一个变化范围，其中X_j不影响误差Y(n)的概率为90％。这样，X_j，U和X_j，L为90％概率的上限和下限。

如果X_i＝X_i，0(i≠j)其它参数固定在各自的拟合值的情况下，单个参数X_j在X_j，0附近变化，则C_E(n)＝C_E(n，X_j，X_i，0)是这些流无关参数的函数，对于最佳无偏移估计X_j＝X_j，0该函数为C_E，0(n)＝C_E(n，X_j，0，X_i，0)。但是，序列Y₀(n)＝[C_E，0(n，X_j，0，X_i，0)-C_D(n)]是一个随机变量，从而Y(n)-Y₀(n)＝[C_E，0(n，X_j，X_i，0)-C_E，0(n，X_j，0，X_i，0)]是模型参数以及时间t＝nTs+t_o，m+t_I，m的函数，在这些假定下，我们可以利用简单的t测验法在已知方差δ_ED ²下估计参数置信度区间

$\underset{n=1}{\overset{L}{\mathrm{\Σ}}}{[C_E(n,X_i,X_{i,0})-C_{E,0}(n,X_{j,0},X_{i,0})]}^2={{\mathrm{\σ}}_{\mathrm{ED}}}^{2}T{(L-P)}^2---\left(\mathrm{Equation}9\right)$

其中T(L-P)是L-P个自由度下90％置信度时的临界t值，并且其中X_j，0是流无关参数的假设拟合值并且X_j为它的90％置信度限制下的值(即，为X_j，u或为X_j，L)。

如果对于X_j，u≥X_j≥X_j，L，C_E(n，X_j，X_i，0)是X_j的线性函数，则保持ΔX_j＝X_j，V-X_j，0＝X_j，0-X_j，L的关系并且用它的分数不确定度Δx_j＝ΔX_j/X_j，0表达X_j的90％置信度限制。只要在X_j，0附近的X_j上C_E(n，X_j，X_i，0)近似线性，这是有效的。在此情况下：Y(n)-Y₀(n)＝S_j(n)ΔX_j，其中S_j(n)是C_E(n，X_j，X_i，0)对X_j的灵敏度。我们还定义归一化或相对灵敏度S^r _j以及半相对灵敏度S^sr _j，它们分别代表Xj每分数变化下C_E的分数变化和绝对变化。这三个量按下面所示彼此相关：

$S_j\left(n\right)=\frac{\∂C_E(n,X_j,X_{i,0})}{\∂X_j}\mathrm{where}{X}_j=X_{j,0}$

$=C_E(n,X_{j,0},X_{i,0})S_j^r\left(n\right)/X_{j,0}={S^{\mathrm{sr}}}_j\left(n\right)/X_{j,0}---\left(\mathrm{Equation}10\right)$

由此，如果C_E(n，X_j，X_i，0)是X_i的线性函数，式9简化成：

$\mathrm{\Δ}{X}_j\stackrel{\‾}{S}{{\left[S_j\left(n\right)\right]}^2\}}^{1/2}=\mathrm{\Δ}{x}_j\underset{n=1}{\overset{L}{\mathrm{\Σ}}}{{\left[{S^{\mathrm{sr}}}_j\left(n\right)\right]}^2\}}^{1/2}$

$=\±{\mathrm{\σ}}_{\mathrm{ED}}T(L-P)---\left(\mathrm{Equation}11\right)$

由于S^sr _j(t)是一个时间函数，通过在每个呼气时间区间(t＝t_0，m+t_I，m至t_0，m+t_I，m+t_E，m)上取平均定义一个时间平均的均方根半相对灵敏度

${\left|{\stackrel{\‾}{S}}_j^{\mathrm{sr},\mathrm{rms}}\right|}^2=(1/(L-P))\underset{n=1}{\overset{L}{\mathrm{\Σ}}}{\left[{S^{\mathrm{sr}}}_j\left(n\right)\right]}^2---\left(\mathrm{Equation}12\right)$

量(L-P)在式12中是作为自由度相关出现的。这样，如果| S_j ^sr，rms|足够大Δx_j小或者如果| S_j ^sr，rms|小Δx_j大，可以准确确定X_j。从而，通过组合式11和12我们用理论分数不确定度表达各个参数假设的90％置信度区间：

$\mathrm{\Δ}{X}_j=\±{\mathrm{\σ}}_E\mathrm{\&Tgr;}(L-P)/\left\{{[L-P]}^{1/2}\right|{\stackrel{\‾}{S}}_j^{\mathrm{sr},\mathrm{rms}}\left|\right\}---\left(\mathrm{Equation}13\right)$

如果在区间X_j，u≥X_j≥X_j，L区间可以用X_j的线性函数表达C_E(n，X_j，X_i，0)则式13是有效的。我们的结果提示对于X_j＝D_awNO、J′_awNO和C_alv，ss这是正确的。但是

V_aw和V_ds展示出非线性行为，从而对于这些流独立参数从式9计算它们的置信度空间。对于后一种情况，除非另外指出，在把ΔX_j置成等于X_j，v-X_j，0或X_j，0-X_j，L中最大者下计算Δx_j＝ΔX_j/X_j，0。

如果观测数据和模型预测之间存在系统编差，独立和相同随机分布变量的假设是不正确的。尽管如此，上面给出的方法对参数不确定度给出初步估计，它可用作为设计实验工具。

我们通过利用上述t统计集计算参数估计的不确定度。如前面讨论那样，理论呼气分布是J′_awNO和C_alv，ss的线性函数，并且可以用D_awNO的线性函数近似。这样，我们从上面的式12和13计算它们的分数不确定度。但是，D_aLwNO、V_aw和V_ds显示非线性行为，从而我们从上面的式9计算这些参数的Δx_j。我们分析参数值影响、潮式呼吸观测次数以及置信度区间上的呼吸模式。

流无关参数值的影响

流无关参数值显示明显的受验者之间的可变性，从而给定参数的置信度空间可能变化。通过把其它参数固定在它们的中心值上单独改变每个参数，我们研究参数值自身对不确定度的影响。这样，我们利用为各流无关参数预先选取的中心值、下限值和上限值(见图7的表)进行仿真，每次仿真使用的参数值组对应实验确定的假设最佳无偏差估计X_j，0。

潮式呼吸观测数量的影响

潮式呼吸相对于单次呼吸动作的潜在好处是容易观察多次相继呼吸的能力，这可以减小估计的参数值中的不确定度。式9、12和13预期当总样本数L增加时Δx_j减小。具体地，当L→∞时ΔX_j→0。从而，只由白噪声(随机误差)造成的参数不确定性随大量样本而消失。本文中，我们不考虑潜在的系统误差(例如，如前面讨论那样

对肺泡容积或ΔV_alv的依从性产生的变化)。和随机误差造成的参数不确定性不同，系统误差造成的不确定性不会必然对大数量样本消失。

呼吸模式的影响

可持续潮式呼吸要求最小的肺泡换气率

以提供使组织新陈代谢的氧，我们规定：

其中ΔV_alv＝Q_It_I＝[V_alv，I-V_alv，E]是潮式容积改变(即等同肺泡容积的改变)。对于相同呼吸(由式3和6决定)，呼吸模式由流速比q＝Q_I/Q_E＝t_E/t_I和呼吸频率f_B＝q/[(1+q)t_E]完整表征。由此，在规定的

下改变f_B和q以规定呼吸模式。我们规定中心值q＝2和f_B＝0.2秒^-1＝12分^-1，这对应于：ΔV_alv＝992毫升，Q_E＝207.5毫升/秒，Q_I＝415毫升/秒，t_E＝3.33秒和t_I＝1.67秒，通过在它们的中心值附近改变q和f_B，我们可以辨别使流无关参数估计的不确定度为最小的呼吸模式。

作为该分析的基础，我们施加上限：V_alv，I≤5000毫升，并且规定初始肺泡容积V_alv，E＝2300毫升，此对应最大潮式容积改变V_alv，max＝[V_alv，I-V_alv，E]_max＝2700毫升，对于相同呼吸这规定呼吸频率的下限， $f_B\≤{\stackrel{.}{V}}_{\mathrm{alv}}(\mathrm{\Δ}{V}_{\mathrm{alv},\max }-V_{\mathrm{aw}}-V_{\mathrm{ds}}),$ 在中心值V_aw＝200毫升和V_ds＝75毫升下，这变成：f_B≥(5000毫升/分)/(2425毫升)≈2呼吸/分。通过要求τ_Ia+τ_Ids≤t_I和τ_Eda+τ_Eds≤t_E进一步限制ΔV_alv。

结果

流无关参数值的影响

通过把其它参数固定在中心值上分别改变每个参数(见图7的表)，我们计算一分钟潮式呼吸后的每个流无关参数的90％置信度区间。在该分析中我们把控制变量q和f_B分别保持在2和12分^-1上。结果在图8和9中示出。

图8示出在q＝2和f_B＝12分^-1下一分钟潮式呼吸后按分数不确定度ΔXj为J′_awNO、D_awNO、C_alv，ss、 V_aw和V_ds计算的90％的置信度区间。这些结果提示容易估计J′_awNO、C_alv，ss、V_aw和V_ds，因为它们的理论不确定度在一分钟后小于10％。但是D_awNO和 较难确定(一分钟后它们的不确定度超过30％)。

注意随着的J′_awNO、D_awNO、C_alv，ss、V_aw和V_ds的增加Δx_j减小(图8)，但是，对于这些参数中的每一个，绝对值ΔX_j＝X_j，0Δx_j几乎不变(见图8的曲线。相对比，图8提示

的不确定性随中心值的增加而增加，并且在上限(

)下置信度区间超过均值500倍以上。J′_awNO、D_awNO、C_alv，ss、V_aw和V_ds的不确定度对于它们的中心值都是近似对称的。相对比，

显示非线性行为，如它的高偏移分布指出那样。

图9A-9F示出在单次潮式呼吸中每个流无关参数的变化对呼气分布C_E(t)的影响。J′_awNO、C_alv，ss、V_aw和V_ds中的变化造成明显不同的呼气分布(图9A，9C，9E和9F)。当J′_awNO增加时，C_E(t)在阶段II和III中增加(图9A)，而增加C_alv，ss的效果只在阶段III中增加C_E(t)(图9C)。如9F和9E中所示，增加V_aw和V_ds的主要效果是分别延迟阶段II和阶段III的开始。D_awNO和 中的变化对C_E(t)的影响相对很小(分别图9B和9D)。在下面的分析中我们略去J′_awNO、V_aw和V_ds而更详细地研究D_awNO和

出于比较目的我们还保持C_alv，ss。

潮式呼吸观测次数的影响

图10示出对于每个流无关参数Δx_j对总监视时间的依从性，在该分析中，我们把所有的流无关参数固定在它们的中心值上，并且把控制变量q和f_B分别固定在2和12分^-1上。图10表明通过观测更多的潮式呼吸可以改进参数估计，一分钟后D_awNO的不确定度超过50％，但在十分钟后大约减小到17％。类似地，C_alv，ss的不确定度从一分钟后的大约2％分别下降到10和20分钟后的0.7％和0.5％，并且对

从300％分别下降到100％和30％。实践中容易实现该方法，因为可简单地进行潮式呼吸。图10中示出的各条曲线在对数尺度下近似地按约-0.5的斜率是线性的。这样，如果知道一分钟后的Δx_j，可以通过除以10的平方根估计它的10分钟后的值。

呼吸模式的影响

图11A、11B和11C分别示出对于D_awNO、C_alv，ss和 其Δx_j对呼吸模式(通过改变控制变量q和f_B表征)的依从性。在所有流无关参数固定在它们的中心值下我们对一分钟的潮式呼吸计算这些结果。低f_B和高q(和快速吸气然后非常慢的持续呼气相关)有利于准确确定D_awNO和C_alv，ss。对于一分钟的潮式呼吸，在f_B＜6呼吸/分钟和q＞4下D_awNO的不确定度减小到低于25％(见图11A)。一分钟后，对于几乎所有的生理关联的呼吸模式，C_alv，ss的不确定度为5％以下(见图11B)。

对呼吸模式的依从性Δx_j显著更加复杂(见图11C)。在中等流速比范围，取决于f_B(例如，大约2＜q＜10，对于f_B＞4呼吸/分钟)， 的不确定性非常大。实际上，一条“分界线”定义ΔX_j→∞下的

边界。另外，例如，在f_B＝12呼吸/分钟下一分钟后，我们可在二个区段：q＞20和1＞q＞0.2内达到对于 Δx_j＜100％。如果把f_B减小到6(次)呼吸/分钟，对于q＞40和0.5＞q＞0.2，我们达到Δx_j＜100％(见图11C)。因此，通常 是最难以估计的参数。

讨论

在对潮式呼吸下的NO气体交换仿真中我们采用双隔室模型并且我们评估了对流无关参数的评估。我们的分析提示，J′_awNO、C_alv，ss、V_aw和V_ds容易表征，而D_awNO和 更难以确定(见图8，9和10)。这是和对于J′_awNO、C_alv，ss、V_aw和V_ds的灵敏度相比C_E(t)对D_awNO和

的灵敏度相对低的结果(见图9)。

图11A和11B提示相对短持续时间吸气(t_I＝1到5秒)然后慢的长持续时间呼气(t_E＝6到12秒)有利于准确确定D_awNO和

另外，较高呼吸频率下较慢的吸气或者快速吸气并且非常慢的呼气也有助于D_alvNO的估计。小V_alv值使系统误差对 的估计的影响为最小。理论上，f_B＜4呼吸/分和q＞10的呼吸模式有益于对D_awNO和

的评估。但是，这对应于t_I＜1.4秒、t_E＞1秒以及高的潮式容积改变(ΔV_aLV～1500毫升)，实践中这可能难以达到。此外，这种高潮式容积改变还会对 造成大的系统误差(约22％)，对于本分析这是不考虑的。对于任何呼吸模式容易估计其余参数J′_awNO、C_alv，ss、V_aw和V_ds。

对于相同呼吸，通过式3到5预测双隔室模型的呼气分布。在阶段I期间(式3)，C_E(t)＝0并且死区容积V_ds限制阶段I的持续时间。但是，阶段I不提供任何用来估计其它流无关参数的信息。在阶段II期间(式4)，C_E(t)和C_alv，ss及

无关，但提供着用来确定J′_awNO和D_awNO的信息。此外，阶段II的持续时间是由V_aw限制的。这样，主要通过阶段I和阶段II的时间区间的相对长度确定V_ds和V_aw。在阶段III期间(式5)，C_E(t)取决于所有流无关参数并且通常显出它对J′_awNO、C_alv，ss、D_awNO和D_alvNO的最大灵敏度(见式9)。

对于单次呼吸动作，例如呼气前的屏气，阶段II在确定D_awNO和J′_awNO上起主要作用。屏气期间气道中的NO积累导致NO的明显峰值，在阶段II期间的呼气中观察到该峰值。但是，对于潮式呼吸，在短的多的时间内完成单次呼吸。因此，呼气前气道隔室中积累少得多的NO，从而在大多数情况中不会在阶段II期间观察到NO峰值。

在阶段II的呼气中出现气体的一种成分，其在开始呼气时存在于气道隔室内的某位置V＜V_aw上。这样，它在气道隔室中的驻留时间是：(V_aw-V)/Q_E＜τ_Ea＝V_aw/Q_E。但是，在阶段III期间的呼气中出现一种源自肺泡隔室的气体成分，并且它在气道隔室中的驻留时间为τ_Ea。这样，呼气的驻留时间在阶段III中要比阶段II中长，这是造成在阶段III时间区间上C_E(t)对气道参数D_awNO和J′_awNO的灵敏度更大。因此，对于固定的监视时间，通过使潮式呼吸的阶段III的呼气区间为最大(即如前面说明的短持续时间吸气然后较长持续时间的呼气)来确定D_awNO、J′_awNO、C_alv，ss和

的最优估计，因为在该区间上C_E(t)对所有这些参数的灵敏度为最大。

图11A和11B示出随着增大q＝Q_I/Q_E＝t_E/t_I和减小f_B对D_awNO和C_alv，ss减小Δx_j，这意味着Δx_j随t_E和Q₁的增大以及Q_E的减小而减小，从而，高流动下的短持续时间呼气接着低流动下的长持续时间呼气促进这些参数的估计。低流动下的长呼气时间允许在气道中积累更高的NO浓度。较高的气道浓度提高对D_awNO的呼气分布灵敏度。这样，在这些条件下使D_awNO的不确定度为最小。

高流通下短的吸气时间使从气道隔室向肺泡隔室传送较少的NO，这导致提高阶段III呼气分布对C_alv，ss的灵敏度。另外，较大的ΔV_alv使明显的气量从肺泡隔室到达口腔，这进一步提高阶段III呼气分布对C_alv，ss的灵敏度。相反肺泡排气率(本文中规定为

)ΔV_alv和f_B成反比。从而，较低呼吸频率造成C_alv，ss估计的改进。

在非常低的呼吸频率(f_B＜5呼吸/分，见图11C)下，类似动力学造成利于估计

的状态。低流动下长的呼气时间在气道中形成适当NO量，其在随后的(快速)吸气中传送的肺泡区。遗憾的是，实践中难以达到这种低呼吸频率。但是，在略高的呼吸频率(5＜f_B＜8呼吸/分)下，的不确定性随f_B的加大而减小，并且在非常高或低的q值上的二个不同的区段中最小化。例如，在f_B＝12呼吸/分下，对q＞20和1＞q＞0.2我们达到Δx_i＜100％(见图11C)。在这些条件下 变成对浓度差(C_alv，I-C_alv，ss)非常灵敏，并且我们可以把Δx_j近似成和绝对值|C_alv，i-C_alv，ss|成反比。

对于q＜1，吸气的持续时间超过呼气(t_I＞t_E)，并且吸气期间传送到肺泡段中的气道里积累的NO要比呼气期间排出要多。从而，C_alv，I＞C_alv，ss，这在肺泡隔室中形成从空气空间到组织的NO传送的梯度，并且提高C_E(t)对 的灵敏度。这样，在任何固定的呼吸频率下，我们可以确定一个其上|C_alv，I-C_alv，ss|为最大的临界流速比(例如，当f_B＝12呼吸/分时q约为0.5，见图11C)。随着q的增加，在C_alv，I-C_alv，ss处达到第二临界流速比，并且不能确定 (对于f_B＝12呼吸/分q约为15，见图11C)。随着q进一步提高，C_alv，I＜C_alv，ss，并且|C_alv，I-C_alv，ss|增大。这样，吸气期间传送到肺泡区中的气道里积累的NO要比呼气期间排出的NO要少。这种效应再次在肺泡隔室形成从组织到空气空间中的NO传送梯度，这加大C_E(t)对 的灵敏度。从而，当C_alv(t)变成更依赖它的历史以及对C_alv，ss的明显偏离时，有利用 估计的改进。此外，这些结果提示

的估计会强依赖于C_alv，ss。

我们尚未论及实验数据对参数估计的潜在系统误差影响，例如 对V_alv的依从性。大潮式容积改变可能负面地影响 的估计，因为ΔV_alv/V_alv造成呼气时间过程上

的更大偏差。分析监视系统的有限响应时间会引入其它系统误差。对于单次呼吸动作，诸如仪表有限响应时间限制造成的时滞、仪表管路中的传运时间等是可忽略的，但是，由于每次呼吸期间时间较短，时滞对于潮式呼吸更为重要。对时滞的不准确建模可能造成实验浓度和流速分布的不对准，从而造成阶段I、II和III时间窗口的不正确安排。因此，为了促进从潮式呼吸数据的准确参数估计，必须精确表征系统时滞。这些时滞取决于V_ds和V_aw，先前的工作中尚未从实验数据估计它们。幸运的是，本文给出的结果提示容易从实验数据确定V_ds和V_aw，因为这二个参数分别取决于阶段I和阶段II区间的持续时间。

结论

我们的结果基于图7的表中示出的各流无关参数的中心值。如果流无关参数明显偏离它们的中心值，利用给出的方法容易确定对本约定的适当修改。我们的分析提示容易从潮式呼吸确定J′ awNO、C alv，ss、V ds和V_aw；但是D_awNO和D_alvNO较难以估计，并且可能需要多种潮式呼吸模式或者需要次数相对多的潮式呼吸。另外，相对于呼气短的吸气时间减小所有流无关参数的不确定性。我们得出潮式呼吸模式具有表征流无关NO交换参数的潜力。

术语和缩写

C_air＝C_air(t，V)＝气道气体空间中的NO浓度(ppb)。

C_air，end C_air(t，V＝0)用于吸气，C_air，end＝C_alv用于呼气(ppb)。

C_alv(t)＝肺泡隔室中的气相NO浓度(ppb)。

C_alv，0＝C_alv，E＝C_alv(t＝0)＝当t＝0时的最终(呼气)肺泡浓度(ppb)。

C_alv，I＝C_alv(t＝t_I)＝当t＝t_I时的最终(吸气)肺泡浓度(ppb)。

C_alv，ss＝稳态肺泡浓度(ppb)。

C_awNO＝J′_awNO/D_awNO＝等效气相、气道组织浓度(ppb)。

C_D(t)C_D(nTs)＝观测(实验)NO呼气分布(信号)(ppb)。

C_E(t)口腔中的NO浓度(呼气分布)(ppb)。

D_alvNO＝肺泡段中的NO扩散容量(毫升/秒)。

D_awNO＝气道扩散容量(ml-s^-1-ppb^-1or pl-s^-1-ppb^-1)。

${\hat{D}}_{\mathrm{awNO}}=D_{\mathrm{awNO}}/V_{\mathrm{aw}}.$

f_a＝f_a1+f_a2。

$f_{a1}=[1-e^{-{\hat{D}}_{\mathrm{awNO}}{t}_I({\mathrm{\τ}}_{\mathrm{Ea}}+{\mathrm{\τ}}_{\mathrm{Ia}}){\hat{D}}_{\mathrm{alvNO}}(t_I-{\mathrm{\τ}}_{\mathrm{Ia}}-{\mathrm{\τ}}_{\mathrm{Ids}})}]/{\hat{D}}_{\mathrm{alvNO}.}$

$f_{a2}={\hat{D}}_{\mathrm{awNO}}(1+q)[e^{-{\hat{D}}_{\mathrm{alvNO}}{t}_I}-e^{-{\hat{D}}_{\mathrm{awNO}}{t}_I({\mathrm{\τ}}_{\mathrm{Ea}}+{\mathrm{\τ}}_{\mathrm{Ia}})-{\hat{D}}_{\mathrm{alvNO}}(t_I-{\mathrm{\τ}}_{\mathrm{Ia}})}]/\left[{\hat{D}}_{\mathrm{alvNO}}({\hat{D}}_{\mathrm{alvNO}}-{\hat{D}}_{\mathrm{awNO}})(1+q)\right].$

f_B＝q/[(1+qt_E)]＝呼吸频率。

$f_t=f_{a1}+f_{a2}+[e^{-{\hat{D}}_{\mathrm{awNO}}{\mathrm{\τ}}_{\mathrm{Ia}}-{\hat{D}}_{\mathrm{alvNO}}(t_I-{\mathrm{\τ}}_{\mathrm{Ids}}-{\mathrm{\τ}}_{\mathrm{Ia}})}-e^{-{\hat{D}}_{\mathrm{awNO}}{\mathrm{\τ}}_{\mathrm{Ia}}}]/{\hat{D}}_{\mathrm{alvNO}.}$

f_QI＝f_QI1+f_QI2-f_QI3.

$f_{\mathrm{QI}1}=e^{-{\hat{D}}_{\mathrm{awNO}}({\mathrm{\τ}}_{\mathrm{Ea}}+{\mathrm{\τ}}_{\mathrm{In}})-{\hat{D}}_{\mathrm{alvNO}}(t_E+t_I-{\mathrm{\τ}}_{\mathrm{Eds}}-{\mathrm{\τ}}_{\mathrm{Ea}}-{\mathrm{\τ}}_{\mathrm{Ia}})}/\left[(1+q){\hat{D}}_{\mathrm{alv}}\right].$

$f_{\mathrm{QI}2}=e^{-{\hat{D}}_{\mathrm{awNO}}({\mathrm{\τ}}_{\mathrm{Ea}}+{\mathrm{\τ}}_{\mathrm{Ia}})-{\hat{D}}_{\mathrm{alvNO}}(t_E+t_I-{\mathrm{\τ}}_{\mathrm{Ea}}-{\mathrm{\τ}}_{\mathrm{Ia}})}/\left[(1+q){\hat{D}}_{\mathrm{alvNO}}({\hat{D}}_{\mathrm{alvNO}}-{\hat{D}}_{\mathrm{awNO}})\right].$

$f_{\mathrm{QI}3}=e^{-{\hat{D}}_{\mathrm{alvNO}}(t_I+t_E)}/\left[(1+q)({\hat{D}}_{\mathrm{alvNO}}-{\hat{D}}_{\mathrm{awNO}})\right].$

FRC，功能保留容量。j＝用于流无关参数的下标(j＝1...，P＝6)。

J′_alvNO＝肺泡隔室中的NO全局最大通量(ml-ppb/s)。

(若C_alv(t)＝0，把J′_alvNO定义为进入肺泡隔室的NO通量)。

J_awNO＝进入气道隔室的空气空间中的净NO通量(pl/s或ml/s)。

J_awNO＝J′_awNO-D_awNO C＝D_awNO[C_awNO-C]。

J′_awNO＝最大容积气道通量(pl/s或ml/s)。

J_awNO＝进入肺泡隔室的空气空间中的净NO通量(ml-ppb/s)。

J_awNO＝J′_alvNO-D_alvNO C_alv(t)＝D_alvNO[C_alv，ss-C_alv(t)]。

L＝从m＝1到M的N_m＝M次呼吸中总的呼气分布数量的合计。

m＝潮式呼吸下标，m＝1，2，...，M。

M＝呼气分布序列中观测到的潮式分布总数量。

n＝潮式呼吸m中数据样本的下标＝(t-t_I)|Ts，n＝0，1，...，N_m。

N_m＝潮式呼吸m中采样浓度的数量。

Pl，皮(10^-12)升。

Pm＝Q_E，m/Q_E，m-1。

ppb，十亿分之。

P＝拟合流无关参数的数量(p＝6)。

q＝Q_I/Q_E＝t_E/t_I＝流速比。

q₁＝(Q_I/Q_E)₁＝t_E/t_I)₁，第一观测呼吸(m＝1)的流速比。

q_m＝(Q_I/Q_E)_m＝t_E/t_I)_m，呼吸m的流速比。

Q＝容积气体流率＝-Q_I(吸气)，Q_E(呼气)(ml/s(毫升/秒))。

Q_E＝呼气时间区间上的平均气流率(ml/s)。

Q_E，m＝呼吸m的平均吸气气流率(ml/s)。

Q_I＝吸气时间区间上的平均气流率(ml/s)。

Q_I，m＝呼吸m的平均吸气气流率(ml/s)。

rms，均方根。

S_i，j＝输出i对输入j的灵敏度。

S^r _i，j＝输出i对输入j的归一化或相对灵敏度。

S^sr _i，j＝输出i对输入j的半相对灵敏度。

|S^sr，rmD_alvNO ^sc_，j|＝Y_i对X_i的时间平均(均方根)半相对灵敏度。

t＝时间(秒)。

t_E呼气时间间隔(秒)。

t_I吸气时间间隔(秒)。

Ts＝观测浓度数据的采样时间＝0.02秒(50赫)。

V＝以累计容积为单位的轴向位置(ml)。

V_alv(t)＝肺泡隔室容积(ml)。

V_alv，E＝V_alv(t＝0)＝{V_alv(t＝t_I+t_E)＝对相同的呼吸}(ml)。

V_alv，I＝V_alv(t＝t_I)＝{V_alv(t＝2t_I+t_E)＝对相同的呼吸}(ml)。

V_aw＝气道隔室容积(ml)。

V_ds＝死区隔室容积(ml)。

X_j＝流无关参数j在其拟合值X_j，0附近的变化。

X_j，0＝流无关参数j的最佳不偏移估计拟合值。

Y(n)＝[C_E(n)-C_D(n)]＝离散时间实验测量误差(ppb)。

Y(t)＝[C_E(t)-C_D(t)]＝实验测量误差(ppb)。

ΔV_alv，max＝[V_alv，I-V_alv，0]_max＝最大潮式容积改变(ml)。

ΔV_alv＝潮式容积改变(ml)。

Δx_j＝流无关参数j的分数不确定度。

ΔX_j＝流无关参数的不确定度j。

τ_E＝V/Q_E＝呼气驻留时间(秒)。

τ_Ea＝V_aw/Q_E＝气道隔室的呼气驻留时间(秒)。

τ_Eds＝V_ds/Q_E＝死区隔室的呼气驻留时间(秒)。

τ_I＝V/Q_I＝吸气驻留时间(秒)。

τ_Ia＝V_aw/Q_I＝气道隔室的吸气驻留时间(秒)。

τ_Ids＝V_ds/Q_I＝死区隔室的吸气驻留时间(秒)。

业内人士可在不背离本发明的精神和范围下做出各种替代和修改。从而，必须理解，示出的实施例只是出于例子的目的描述的从而不应当成对由附属权利要求书定义的本发明的限制。例如，尽管下面以某种组合阐述权利要求的各组成部分，必须明确理解本发明包括较少、较多或不同组成部分的其它组合，这些组合是在上面甚至最初并不要求这样的组合下公开的。

本说明书中用来说明本发明和它的各种实施例的词不仅应在它们通常规定的含义上予以理解，并且还包括在说明书中的在结构、材料或动作上的超出它们通常规定含义之外的特殊定义，这样，如果在本说明书的语境下某个组成部分可以理解成包含多于一个的含义，则在权利要求中使用它必须理解成它是通用的包含着由本说明书以及词本身支持的各种可能的含义。

从而，下述权利要求书中词和组成部分的定义如本说明书中定义那样，不仅包括字面上阐述的各组成部分的组合，还包括用来在大致相同的方式下完成大致相同的功能以得到大致相同的结果的所有等同结构、材料和动作。在这种意义下，从而预期可以用二个或更多组成部分的等同替代下面权利要求书中的任何一个组成部分或者可以用单个组成部分替代权利要求中的二个或更多的组成部分。尽管上面可以把各组成部分说明成在某些组合中起作用并且甚至最初按此提出权限，但应清楚理解来自一提出权限的组合的一个或多个组成部分在某些情况下可以从组合中删除而且该提出权限的组合可以指向子组合或者子组合的变型。

业内人士观察到的、现在知道的或者以后想出对提出权利要求的内容的非实质性改变被明确预期作为在本权利要求书的范围内的等同。从而，业内人士现在或者以后知道的明显替代被定义成在所定义的各个组成部分的范围之内。

从而把权利要求书理解成包含上面具体示出和说明的内容、概念上等同的内容、可以明显替代的内容并且还包含实质上包括在本发明的基本思想中的内容。

Claims (25)

1.一种表征潮式呼吸期间肺中氧化氮交换的方法，包括：

使用一个双隔室模型，其中第一隔室代表肺的肺泡区段而第二隔室代表至肺的气道；

选择多个流无关参数；以及

通过使用和先前在潮式呼吸期间得到的实验数据相符合的双隔室模型估计这些参数的值。

2.如权利要求1的方法，其中这些流无关参数包括J_awNO、D_awNO、C_alv，ss、D_alvNO、V_aw和V_ds中的一个或多个。

3.如权利要求1的方法，其中估计步骤还包括根据该双隔室模型至少表征所述数个流无关参数中的V_aw和V_ds。

4.如权利要求1的方法，其中估计步骤还包括使估计值和实验获得值之间的差为最小。

5.如权利要求1的表征方法，还包括：

用数据曲线或定义曲线的方程表示估计值；

其中所述估计步骤包括确定第一监视时间后的第一置信度区间；以及

其中所述估计步骤还包括规划带有改进精度的所述值和第二预定监视时间后的改进的第二置信度区间之中的至少一者，其中该规划基于该数据曲线或表示该曲线的该方程。

6.如权利要求1的表征方法，其中该估计步骤还包括通过减小监视期间的潮式呼吸频率改进参数值的精度。

7.如权利要求6的表征方法，其中通过在7到17秒的范围内增加每次潮式呼吸的时间来减小呼吸频率。

8.如权利要求1的表征方法，其中估计步骤还包括通过提高吸气流速Q_I相对呼气流速Q_E的流速比q来改进参数值的精度。

9.如权利要求8的表征方法，还包括把流速比q提高到从6/5到12的范围。

10.如权利要求1的表征方法，还包括以下初步步骤：

使受验者进行潮式呼吸动作；

在该动作期间同时测量和记录NO浓度和流速；其中

该使用步骤还包括用该双隔室模型仿真该潮式呼吸动作；

该估计步骤还包括把记录数据拟合到来自该双隔室模

型的仿真数据上的初步步骤；

其中该方法还包括附加的初步步骤：

比较记录数据和仿真数据；以及

通过对测量和记录数据的比较选择在预定置信度区间之内的流无关参数。

11.一种用于人类呼吸系统的肺和气道的模型，包括：

仿真呼吸系统的肺的肺泡区段的第一隔室；

仿真呼吸系统的肺的气道区段的第二隔室；以及

选择表征多达并包括六个潮式呼吸期间肺中的NO交换的流无关参数的装置。

12.如权利要求11的模型，还包括：

准确估计肺中NO交换的各流无关参数的装置；以及

用于诊断肺中的呼吸疾病的装置。

13.如权利要求11的模型，还包括用于计算在和从该模型中的死区排出的一部分气体对应的第一阶段期间、和从该模型的气道区段排出的一部分气体对应的第二阶段期间以及和从该模型的肺泡区段排出的一部分气体对应的第三阶段期间排出的气体中的NO浓度的装置。

14.如权利要求11的模型，还包括通过周期性地监视这些流无关参数进行医学管理的装置。

15.一种确定哪些流无关参数在允许精度范围内表征潮式呼吸期间肺中氧化氮交换的方法，包括：

使受验者进行潮式呼吸动作；

在该动作期间同时测量和记录NO浓度和流速；

用一个双隔室模型仿真该潮式呼吸动作；

将记录数据与来自该双隔室模型的仿真数据拟合；以及

比较记录数据和仿真数据。

16.如权利要求15的方法，还包括：

滤波测量的数据；以及

把测量的数据提供为时间相关流分布。

17.如权利要求15的方法，其中该比较步骤还包括识别三到六个可以准确地用该双隔室模型表征的NO交换的流无关参数。

18.如权利要求15的方法，其中该比较步骤还包括：

计算每个流无关参数在一分钟潮式呼吸后的置信度空间；

观察哪些流无关参数在10％的不确定度区间内；

观察流无关参数对各自中心值的偏移；以及

识别可在一分钟后估计的其中心值的10％区间范围内的流无关参数。

19.如权利要求18的确定方法，其中：

该计算步骤包括为包含着J′_awNO、D_awNO、C_alv，ss、 V_aw和V_ds的流无关参数计算90％的置信度区间；以及

该识别步骤还包括识别J′_awNO、C_alv，ss、V_aw和V_ds。

20.如权利要求18的确定方法，还包括：

观察增加潮式呼吸监视时间在估计参数的精度上的影响。

21.如权利要求18的确定方法，还包括：

改变潮式呼吸监视期间的呼吸模式并且观察所述改变在估计参数的精度上的影响。

22.一种利用潮式呼吸期间收集的数据诊断呼吸疾病的方法，包括：

使受验者进行潮式呼吸动作；

在该动作期间同时测量和记录NO浓度和流速；

用一个双隔室模型仿真该潮式呼吸动作；

将记录数据与来自该双隔室模型的仿真数据拟合；以及

比较记录数据和仿真数据。

23.如权利要求22的诊断呼吸疾病的方法，其中该拟合步骤还包括：

滤波测量的数据；以及

将测量数据相对于仿真数据进行最小平方拟合。

24.如权利要求22的诊断方法，其中

该测量步骤还包括在监视时间期间测量并记录所述浓度和流速；

该仿真步骤还包括形成时间相关估计值的流速和浓度分布；以及

其中该比较步骤还包括比较测量的浓度和对应的来自流速和浓度分布上的估计值。

25.如权利要求24的诊断方法，还包括评估在测量的浓度中选定的流无关参数和该浓度分布的估计值之间的差的显著性。

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