CN1548014A

CN1548014A - 含药宫内释药器的制备方法

Info

Publication number: CN1548014A
Application number: CNA031168140A
Authority: CN
Inventors: 陈海林; 邵海浩; 陈建兴; 陈良康
Original assignee: Shanghai Institute of Planned Parenthood Research
Current assignee: Shanghai Institute of Planned Parenthood Research
Priority date: 2003-05-08
Filing date: 2003-05-08
Publication date: 2004-11-24
Anticipated expiration: 2023-05-08
Also published as: CN1251654C

Abstract

本发明涉及含药宫内释药器的制备方法。该方法采用模压硫化工艺设备，制成圆筒型或能构成一个圆筒型的半圆型或多瓣扇形的含药层瓣，并将含药层瓣履附于IUD塑性支架纵臂上，然后通过包覆或浸渍的方法将硅酮和医用高分子聚合物覆于含药层瓣的外部以形成控释层。本发明方法不需特殊注模机，操作简便，成本低廉，其外观和长期释药曲线均与进口品一致。

Description

含药宫内释药器的制备方法

技术领域：

本发明涉及医疗器械领域，具体涉及一种含药宫内释药器的制备方法。

背景技术：

目前已上市的LNG-IUD(左炔诺孕酮宫内节育器)是芬兰利拉斯药厂生产的宫内释药节育器，它能保持长期稳态、恒定的释放药物，避免了激素的爆破冲击，减少了副反应，并能使低限的有效剂量长期稳态释放。分析其众多优特点，主要在于它含药层的制作，亦是该产品质量保证的关键。据有关资料论述和实际解剖该产品得知，该左炔诺孕酮宫内释药节育器是由内塑性支架、圆筒型含药硅胶层及硅胶控释层组成，即在“Y”型的节育器的纵臂上，采用注模硫化成型方法，将药物和硅胶材料直接灌装入模具中，一次成型，制成缓释含药层，使整个释药装置均匀光滑，与节育器粘合牢固、稳定。但要制备这种高质量的释药节育器采用的注模硫化机价格相当昂贵，且对生产环境的要求又特别高，因此一般企业难以达到这种要求。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题是采用一种不需特殊注模机，操作简便，成本低廉的制备宫内释药器的方法。

本发明公开的制备宫内释药器的方法是采用挤出或模压硫化工艺设备，制成圆筒型或能构成一个圆筒型的半圆型或多瓣扇形的含药层瓣，并将含药层瓣履附于IUD塑性支架纵臂上，然后通过包覆或浸渍的方法将硅酮和医用高分子聚合物履于含药层瓣的外部以形成控释层。

本发明公开的制备宫内释药器的方法具体包括下列步骤：

将药物与医用级的硅酮或高分子聚合物，按1-70∶99-30比例均匀混合放入模具中进行热压，硫化，形成含药层瓣；

2、药层瓣的履附

在含药层瓣的内层或支架的纵臂上涂一层粘性液体或磨擦产生静电，使含药层瓣粘附于支架上，形成无缝隙的圆筒状；

3、控释层的包覆

将硅酮或高分子聚合物制成的圆柱形管子溶胀后套入上述药层瓣外层，或将硅酮或高分子聚合物溶于易挥发液体中，采用连续浸渍，挥发，多次成膜的方式形成控释层，或采用上述两种方法的结合。

本发明在含药层瓣的制备中所使用模具的形状为半圆型或扇形，但必须保证最终能合并成完整的圆筒型，优选的药层瓣数为2-4瓣(见图1-1～1-3)。也可直接通过模具压成圆筒状或通过挤出机挤出成圆筒状，如图2所示，然后将圆筒从模具中退出，套入支架；或采用刀具将圆筒状含药层从竖端切开(如图3)，呈若干竖状半圆瓣或小半圆瓣，从模具上剥离下来，再重新覆附于支架上组合成圆柱筒状含药层。

无论采用何种模具，获得的含药层瓣均应进行修边整理，使边缘整齐，无缺损，互相对称，尺寸和重量相同。

本发明所述IUD塑性支架的形状可选用T型、Y型、伞型或其他有类似纵臂型的各种骨架。

当将含药层瓣履附于支架纵臂时，可在药瓣内层或支架的纵臂外层涂上水或采用硅橡胶作为粘合剂；也可使用其它物理学方法如摩擦生电，以静电吸附方式，短暂地将含药瓣层贴于经磨擦生电后的塑性支架上。

本发明形成控释层的方法可选用：

1、将硅酮或医用高分子聚合物，通过挤出或模压工艺制成壁厚均匀，尺寸如一，重量均匀，符合要求的圆柱形管子。然后，将管子放置于医用级非极性、易挥发、不影响产品质量性能的液体中，待其溶胀成原体积的2～4倍后，套入含圆柱筒状药层瓣的外层。待液体自然挥发后形成储库型和速率控释的双重控释药系统，并同时借助于外层控释膜的向内收紧力，使含药瓣层不脱落和离散。层控释膜的向内收紧力，使含药瓣层不脱落和离散。

2、将一定量的硅酮或医用高分子聚合物溶合在易挥发、不影响药物质量工艺、性能的液体中制作成浸渍控释膜料，然后将覆附有含药瓣层的支架连续浸渍，挥发，成膜，2～10遍(根据预设药物释放量的多少，确定浸渍遍数，以形成所需厚度的外层控释膜)，最终组合成复合储库型速率控释膜的双重控释药系统。

3、将第一种控释膜方法和第二种控释膜方法结合形成复合储库型和速率控释膜的多重控释药物系统，以达到不同的药物释放，不同的剂量的设计要求。

本发明所述易挥发、不影响药物质量工艺、性能的液体是指氯仿、醚类或烃类等。

用本发明方法制得的含药宫内释药器，可选用各种药物作为含药层的活性成份，如：

孕激素类：

左炔诺孕酮(Levonogestral)、孕二烯酮(gestodene)、诺甲孕酮(Normegestodene)、孕三烯酮(R-2323)、三酮地索高诺酮、地索高诺酮(De80 goestral)、诺孕烯酮(Norgestrienon)、地美孕酮(Demegestone)、普美孕酮(Promegestone)、地屈孕酮(Isopregneone)、曲美孕酮(Trimegestone)、屈螺酮(Drospirenone)等。

雌激素类：

雌二醇(E₂)、雌三醇(E₃)、乙炔雌二醇、尼尔雌醇(E₃醚)、倍美力(conjugated Estrogenons)等。

抗孕激素类：

米非司酮(R_u-486)等。

抗雌激素类：

他莫若酚(Tamofen)、萘氧啶、雷诺昔酚等。

蛋白同化激素：

利维爱(Livial)等。

抑制宫腔内前列腺素合成药：

消炎通等。

氨甲环酸、止血凝、阿度那、氨甲苯酸、安络血、安基己酸等。

本发明方法中采用的硅酮和高分子聚合物选自：

1、所述的硅酮包括HTV(高温硫化或热硫化，分子量30～100万)，RTV-2(双组份室温硫化，分子量0.74～11万)，RTV-1(单组份室温硫化，分子量0.74～11万)或LTV(加热硫化，分子量400～20000)，美国道康宁SiLastic-382医用级硅橡胶，Q7医用级硅橡胶系列和植入级MDX系列，或是其他相应系列的医用硅橡胶。

2、所述的高分子聚合物包括：聚乙酸乙烯酯(PVA)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVAC)、聚醋酸乙酰邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、乙基纤维素、聚醋酸乙烯酯(PVA)、聚丙烯酸树脂类等。

用本发明方法制得的含药宫内释药器进行体外释放试验：

仪器：1、HPLC岛津LC-10AT

2、水浴恒温振荡仪

方法：

1、取尼龙细丝一根将被试验样品(本发明含药宫内释药节育器)垂吊于125ml的白色大口瓶中，放置50ml蒸馏水为介质，设定温度为37℃，振荡速率60次/min，连续振荡24小时后，取出环。

2、标准品左炔诺孕酮由上海药品检验所提供。

3、用C-18-250mn分析柱(岛津)

4、设定HPLC检测条件为：

波长240nm，灵敏度0.01AUFS，流速1ml/分钟，

进样量25μl，峰值时间5.69min

取标准品0.66μg/ml，进样25μl测得AREA：52000左右，编ID表得50ml中左炔诺孕酮的含量。

每天取试验样25μl，测定其每天释放量，绘制得体外释药曲线。

结果显示：用本发明方法制得的含药宫内释药器，其外观与进口mirena(曼月乐)完全一致，其长期、稳态的体外释药曲线与以同条件的进口样品比较也完全一致，见图4-1，4-2。

本发明还采用了其它一些药物，如孕激素、雌激素、抗孕激素，抗雌激素用同样的工艺方法制作，均达到相同工艺、质量、性能效果。

本发明制备含药宫内释药(节育)器的方法，无需特殊设备，操作简单，成本低，适用范围广。

附图说明：

图1-1、1-2、1-3含药层瓣截面图

图2 圆筒型含药层瓣

其中1为含药层瓣，2为模具金属棒

图3 圆筒型含药层瓣切割方向

图4-1 用本发明方法制得宫内释药器的体外释药曲线

图4-2 mirena体外释药曲线

图5 实施例1获得的宫内释药器示意图

其中1为IUD塑性支架，2为含药层，3为控释层

具体实施方式：

实施例1、含LNG-IUD

(1)称取LTV(液态加成形)硅橡胶20g，左炔诺孕酮20g，铂催化剂和活泼氢交联剂各适量，放入磨具中热压成型为半圆形的含药层瓣，热压硫化成含药层瓣，修边，截取长1.9cm，重45-47mg/每瓣。

(2)取聚乙烯IUD塑性支架放入无水乙醇中浸泡二小时沥干，备用。

(3)将符合要求的药层瓣与IUD支架轻微摩擦后粘附，将外层的硅橡胶控释管放入一玻璃器皿中，用三氯甲烷溶涨成原体积的一倍以上，再套入含圆筒状药层瓣的外层，待其自然挥发后，形成外层硅橡胶控释管先向内收紧包复于由多块含药层瓣组成的释药层，以不使其脱落、离散，形成复合储库型和速率控释膜的双重控制释药系统。见图5。

实施例2含孕二烯酮的-IUD

(1)将孕二烯酮与医用级LS-4100加成型硅橡胶1∶1在炼胶机上均匀混合后，放入1/3半圆型模具中，热压硫化成含药层瓣，修边，截取长1.9cm重17mg/每瓣。

(2)将两半圆形的含药层瓣，轻轻的摩擦、覆附于IUD支架的纵臂上，然后连续浸渍在含10％的EVAC：三氯甲烷控释浸渍膜溶液中浸渍、挥发、成膜4遍。再将外层的硅橡胶控释管放入一玻璃器皿中，用三氯甲烷溶涨成原体积的一倍以上，再套入含圆筒状药层瓣的外层，待其自然挥发后，组合成复合储库型和速率控释膜多重控制释药系统。

实施例3：含米非司酮的宫内节育器

(1)将米非司酮与医用级LS-4100加成型硅橡胶1∶1在炼胶机上均匀混合后，通过模具压成圆筒状，热压硫化成含药层，其含药层厚0.75mm、内径为1.5mm、外径为3mm，然后修边，截取长1.9cm重92mg的圆筒状含药层。

(2)将圆筒状含药层套于IUD支架的纵臂上，然后连渍在含10％的EVAC：三氯甲烷控释浸渍膜溶液中浸渍、挥发、成膜2遍。待其溶剂完全自然挥发后，组合成复合储库型和速率控释膜双重控制释药系统。本实施例亦适用于制备一些难以溶出的药物制剂。

Claims

1、一种含药宫内释药器的制备方法，其特征在于该方法采用挤出或模压硫化工艺设备，制成圆筒型或能构成一个圆筒型的半圆型或多瓣扇形的含药层瓣，并将含药层瓣履附于IUD塑性支架纵臂上，然后通过包覆或浸渍的方法将硅酮和医用高分子聚合物履于含药层瓣的外部以形成控释层。

2、根据权利要求1所述的含药宫内释药器的制备方法，其特征在于其中所述的含药层瓣是将药物与医用级的硅酮或高分子聚合物按1-70∶99-30比例均匀混合放入模具中进行热压，硫化而获得。

3、根据权利要求1所述的含药宫内释药器的制备方法，其特征在于其中所述的药层瓣履附于支架上的方法是在含药层瓣的内层或支架的纵臂上涂一层粘性液体或磨擦产生静电，使含药层瓣粘附于支架上，形成无缝隙的圆筒状。

4、根据权利要求1所述的含药宫内释药器的制备方法，其特征在于其中所述的控释层的包覆是将硅酮或高分子聚合物制成的圆柱形管子熔胀后套入上述药层瓣外层，或将硅酮或高分子聚合物溶于易挥发液体中，采用连续浸渍，挥发，多次成膜的方式，或采用上述两种方法的结合形成控释层。

5、根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于其中所述的塑性支架的形状包括T型、Y型、伞型或其他有类似纵臂型的各种骨架。

6、根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于其中所述的含药层瓣中的药物选自孕激素类、雌激素类、抗孕激素类、抗雌激素类、蛋白同化激素、抑制宫腔内前列腺素合成药或止血药等。

7、根据权利要求1、2或4所述的方法，其特征在于其中所述的硅酮选自分子量30～100万的HTV、分子量0.74～11万的RTV-2、分子量0.74～11万的RTV-1、分子量400～20000的LTV、SiLastic-382医用级硅橡胶、Q7医用级硅橡胶系列、植入级MDX系列或其他相应系列的医用硅橡胶。

8、根据权利要求1、2或4所述的方法，其特征在于其中所述的高分子聚合物选自聚乙酸乙烯酯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚醋酸乙酰邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、乙基纤维素、聚醋酸乙烯酯或聚丙烯酸树脂类。