CN1520316A - 一种用于流体中微生物控制的体系 - Google Patents
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Abstract
一种控制流体中微生物含量或生长的装置，包括a)具有微孔的沸石，该沸石负载了对沸石微孔有亲和力且具有杀菌特性的药剂，以及b)所述流体、沸石以及包封的流体，至少部分地接触，或布置使其至少部分地接触。所述流体包含大于沸石微孔的分子，该分子相对于药剂而言，对沸石具有较小的所述亲和力。该流体可含治疗活性量以及浓度的治疗活性化合物或组合物，并且沸石中药剂的总量大于对于所述流体而言相应于杀菌水平的量。还公开了控制流体中微生物含量或生长的方法，用途以及沸石。
Description
技术领域
本发明涉及一种控制流体中微生物含量或生长的装置(arrangement)。该装置包括a)具有微孔的沸石，该沸石负载了对沸石微孔有亲和力且具有杀菌特性的药剂，以及b)所述流体、沸石以及包封的流体，至少部分地接触，或布置使其至少部分地接触。本发明还涉及用于装置的合适沸石以及其使用方法。
背景技术
将杀菌剂用于控制微生物含量或生长是实现多种目的的通用作法，如清洁以及消毒流体并作为流体的防腐添加剂。通常的问题是药剂不仅对微生物而且对其他生物包括人和动物有毒或有害，因此理想的情况是将药剂的量限制到最小。另一方面，在其预期的使用中，相应于预见的流体最坏的微生物暴露，常常需要使用过量的杀菌剂。当流体是为了体内应用的时候这个问题变得较严重，如呼吸空气和身体处理的制剂。尤其对于注射制剂，其中杀菌剂类型以及用量被严格限制，但是仍然有不可避免的副作用，因此不得不权衡制剂处理的治疗价值。
人们一直在进行控制杀菌量以及更好暴露的方法的努力。一种建议是将杀菌剂吸附到载体上以控制其释放速率。EP301717专利说明书建议用负载金属离子如Ag、Cu或Zn的沸石作为杀菌剂包被医用管子，以实现嵌入管周围的身体组织中长期的感染预防。但是得到的控制程度是有限的。释放完全由扩散控制，并且不能变化或积极地进行控制。该作用只延伸到薄层并且为了有效的使用，沸石也只能以薄层进行应用。所建议的离子交换体系将被吸附剂局限在某些金属离子。当用沸石作为医用吸附剂进行口服给药的时候，如EP240169所例证，遇到类似的问题，其中可以避免峰浓度，但不存在得到较低以及一致浓度的控制。
WO97/15391参考建议使用沸石从药用制剂以及喷出物(ejection)中吸附防腐剂，以减小输送到体内的防腐剂的量。沸石可布置在注射器类型的装置的前方，使制剂以及喷出物通过。但是，沸石在制剂以及制剂出口之间的必要地位置意味着在最可能感染的途径，即通过出口，有低含量的防腐剂。如果该部分被严重感染，就没有防腐剂来控制其生长。在多剂量处理的时候，该问题变得更为严重，由于在沸石吸附剂前面的死空间中的液体已经通过沸石，因此容易导致不可控制的微生物生长。
类似的问题存在于与废水处理有关的WO87/05592中。
这里要保护的容器是生物性的床，其用来分解水中的废物。沸石床嵌入在床之前的流入线，能够吸附在引入水中偶尔出现的毒性成分。毒性物质的浓度因此保持很低并且不高于生物床能够降解的水平。由于该体系简单地吸附引入废水中的随机毒性成分，该毒性成分没有任何用处，对杀菌目的而言，但仍然是较差效率的毒性成分用途，并且没有提供控制手段用于该目的。
因此，仍然需要控制流体中微生物含量或生长相关的改进方法以及手段。
发明概述
本发明的主要目标是提供一种控制流体中微生物生长的体系，避免目前使用技术的缺点和缺陷。更特定的目标是提供这样一种基于杀菌剂的控制以及有效使用的体系。另一个目标是提供一种体系，使减低药剂量具有维持杀菌作用或用维持药剂量改进的杀菌作用。
另一个目标是提供一种体系，将流体暴露于药剂量，该药剂量适合其目前的杀微生物特性，并减少最坏情况下对过剩药剂量的需要。另一个目标是提供一种体系，为限制的流体以及流体环境之间提供杀菌屏障，使流体不合药剂。另一个目标是提供一种体系，提供足够低药剂含量的处理流体，以容许其暴露于人和动物，包括注射到体内，并与药用制剂的流体相容。另一个目标是提供一种体系，适用于静态以及间歇的或持续运动的或液体加入状况下的小和大体积的流体。另一个目标是提供一种容许使用宽范围的杀菌剂的体系。另一个目标是提供一种适合气体以及液体流体使用的体系。另一个目标是提供一种容许设备以及装置灵活设计的体系。
这些目标具有在附录专利权利要求阐述的特性。
在本发明体系中，沸石用于杀菌剂的吸附。与其他的吸附剂相比，沸石通常为高度惰性并且具有结构上的刚性，可加工成形成非常灵活形式以及多样大孔的结构，并且由于高孔隙含量以及均匀的孔隙，大小是选择性的以及有效的吸附剂，并且还具有改变孔隙大小以适应特异靶分子的可能性。在本发明中的其他重要优点为疏水性沸石的特性，即在晶格骨架中具有高硅以及低铝含量的沸石。这些沸石更为惰性和稳定，对其中将暴露于人或动物的流体而言特别重要。该沸石没有或较低的释放微粒以及铝离子倾向，这一点特别重要，例如当所述流体为药用制剂的时候。它们可以经受高温以及对水的较长时间暴露而没有降解，这一点很重要，例如对杀菌以及预先装载设备的长期储存或反复操作或在连续清洁装置中的再生而言。最后，疏水性沸石拓宽了可能的杀菌剂范围，因为其能够与疏水以及非离子性化合物相容，这一点非常重要，因为这些化合物涵盖许多容许人暴露的杀菌剂，并且尤其适于本发明原理的应用。本发明应用预负载杀菌剂的沸石，负载达这样一个水平使与预负载沸石接触的流体获得杀菌水平的药剂，通过从沸石中的控制性释放实现。因此，本发明使用了到目前为止还没有开发的沸石特性，即它们吸附药剂的能力，它们可以吸附如此大量的药剂以致与沸石接触的流体将其药剂含量增加到杀菌水平。这与例如用于过滤的沸石应用形成了鲜明的对比，其中所述流体中药剂含量从杀菌水平降低到低于杀菌水平，同时将沸石滤器中的药剂增加到中等水平。沸石的这种新用途满足几个本发明目标。在流体中的杀菌剂水平可以保持在低水平并且不需要增加到过量的水平以应对最坏的情况，这是因为负载的沸石可作为缓冲剂，当需要的时候可以提供药剂的额外释放，如当新流体体积接触或药剂被微生物消耗或其他的情况出现的时候。不被理论所束缚，假定流体/沸石体系试图分别与流体中药剂水平以及与沸石中药剂水平之间建立平衡，并且任何干扰将导致倾向形成新的平衡，通过沸石释放或吸收药剂来调节。因此，尽管大量的药剂吸附到沸石上，可以保持将消耗控制在低水平并在流体中总是保持合适的药剂水平，也容许建立反复的具有至少准稳态的流体药剂浓度的平衡。通过将流体通过沸石表面或涂层或通过沸石柱或床，流体以及沸石可与沸石体或粉末静态地接触。因此，该体系与静态、间歇以及连续的装置相容，并与扩散、混合或强制流动建立的平衡相兼容。此外，由于沸石具有相对高的药剂含量，微生物倾向于优选地在表面上生长，而不是在所述流体大体积中，负载的沸石在其附近具有优良的屏障特性，可以防止在其表面、孔隙以及可能的裂缝、不完整的地方以及死体积中的感染。所述的屏障特性可将沸石用来防止到感染风险最大的地方，如流体与环境开口之间，可作为额外的预防或作为降低流体主体积中药剂需求的手段。没有任何情况可以阻止本发明体系与最终过滤步骤的组合，其中在流体中已经很低的药剂含量可以进一步降低。这种组合可以进行以将暴露减少到最少或回收药剂以进行销毁或将药剂返回到沸石以创造一种静态杀菌体系，可以进行连续的流体处理。本体系的负载沸石容许药剂的可逆性控释，当所述流体为气体以及当所述流体为液体的时候，并且本体系的组合灵活性使本发明适于将要例证的多种不同的应用。
本发明的其他目标以及优点，参考下面的详细描述将很明显。
详细说明
定义
这里使用的″体系″应该理解为一般是指本发明的原理，被描述、要求保护、例证或应用的是一种或多种设备/装置、方法、用途或其组合。
在缺乏清楚的叙述或相反的明显的情况下，所使用的术语如″包含″、″包括″，″有″、″具有″以及类似的术语不应被理解为以排外的形式限制到描述的装置元件、组合构件/构成或方法步骤，但应该理解为也可以有其他元件、组合构件/构成或方法步骤存在。应该理解为包涵以整体、细分或集合形式的装置元件，并且术语如″连接的″、″结合的″、″排列的″、″应用的″、″之间″以及类似术语不应被理解为排他性地包涵叙述元件之间地直接接触，应该被理解为容许一或数个插入元件或结构的存在。同样的原则也适用用来描述影响以及作用的类似术语。类似地，在缺乏清楚的叙述或相反的明显的情况下，这些术语应该理解为包括在任何物理或化学聚集体或混合物中的组合构件/构成，也有下述可能：存在插入构件/构成，或聚集体状态以及以任何时间顺序的方法步骤。
同时，在本发明书中″微生物″应该理解为指任何能以单细胞形式在营养成分或宿主生物存在的条件下生存的生物体，如原生动物如变形虫等。更狭窄地，该概念具有″微生物″的通常含义，即细菌以及霉菌或酵母型的真菌。
在本发明中，说明书中术语如″杀菌条件″、″杀菌浓度″、″杀菌水平″、″杀菌有效″以及类似术语，应被理解为指一种适于且合适地至少阻止活微生物的生长，优选停止活微生物的生长并最优选杀死至少一种活微生物的条件，如果或当与任何能充当微生物营养成分的组分接触的时候，尽管该术语不应被理解为需要这种营养成分的存在。该术语也不应被理解为需要微生物的存在，同时也包括预防情况。然而该术语应被理解为排除下列情形以及状况，其中接触或保留时间不足以在杀菌剂和微生物之间产生任何显著的作用。该体系对单个微生物的杀菌作用充分性，应从根据本发明的可能性进行判断，所述的可能性为利用负载的沸石作为缓冲剂，当微生物吸收或其他方式与药剂相互作用的时候，可以释放其他的杀菌剂并恢复流体药剂含量，并且不应排除下述选项，所述流体中的药剂量或浓度足以对多于一或许多微生物产生活性作用。当然，所用的药剂量需要以及不同的药剂类型进行变化，如对具有精确代谢作用的抗生素需要量小，而通过粗放的氧化和毒性作用发挥作用的药剂所需要量就高。因此通常指定为例如杀菌剂以及细菌停滞剂(bacteristatic)的情况都包括在该术语的含义中。
沸石
沸石通常可描述为铝硅酸盐或tectosilicates的具体结构，可用化学组成以及晶体结构来进行表征。化学组成通常表述为Si/Al比。高硅酸沸石带较小的框架电荷(framework charge)，通常指定为疏水的沸石。相对应的为高氧化铝沸石，指定为亲水性的。适合本发明目的的沸石具有结构通式(AlO2)x(SiO2)y，其中y/x之比可有不同的数值。在这种沸石结构中，其他离子，如P、B、Fe、Ga、Ge等可以一定的程度代替Al和Si，并且也可用于本发明目的。对这种沸石结构中，阳离子结合到每一Al原子，或最大价键小于4的其他原子上，阴离子结合到最大价键大于4的每一个原子上。沸石可含或多或或少的水。
晶格提供了孔隙体系，其中孔隙在大小上是高度均一的，尽管在不同的沸石类型之间大小有些不同。通常，通常孔隙包括主穴以及入口。不同的沸石之间，主穴的大小在3～11之间变化，入口为约较小的1～3。这些钧一孔隙承担沸石的高度以及选择性吸附，这里可指定为微孔(micropore)。沸石晶体另外可有微小裂缝，来自于其化学以及物理加工以及处理过程，裂缝不是均一的，对于本发明的目标，优选使用具有较低或无裂缝的沸石。最后，沸石晶体通常为有限大小，形成粉末或微粒聚集体。这种聚集体可用于，如悬浮在流体中进行吸附。通过烧结或加入粘合成分，如斑脱土、滑石或磷酸盐玻璃，聚集体加固成任何形状和大小的形式。通过这种处理，在微粒间会出现粗孔(macropore)。对未加固的粉末以及晶体微粒之间的加固的成形的粗孔指定为多孔部分(bulk porosity)，并分别表述为沸石聚集体或形状的总粗孔体积到总体积。多孔部分可容许流体进入粗孔并接触单个微粒并且甚至容许流体通过沸石聚集体或形状。用于这些目标的合适多孔部分可为至少20％，优选至少30％并最优选至少35％，并且因为一些其他的稳定性原因，多孔部分可为最多90％，优选最多80％并最优选最多75％。当然可能使用，作为选择地或组合地，其他除孔隙多孔性之外的已知方法，来制造渗透性和/或增加流体和沸石之间的接触表面，如通过沸石床和体的空通道，沸石层等。对于本发明目标而言，y/x比为以及低于15的沸石将被认为是亲水性的，而y/x比高于15的沸石被认为是疏水性的。两种类型都可用于本发明目标。亲水性沸石可用于，例如当杀菌剂也是亲水性的时候。如果药剂是离子，也可能使用公知的影响对沸石亲和力的可能方法，通过改变周围的离子特性，如pH，降低环境中的亲和力，其中药剂变成不是离子化合物。这对下列情况很有用：微调药剂的释放，制造自我调节体系或制造同样的负载沸石以用于不同需求流体。亲水性沸石的y/x比可低于15，如低于5并且甚至低于1。如所指出的原因，通常优选使用疏水沸石，也指定为脱铝或极稳定的沸石，如由于它们高度的稳定性，使用将广种类的疏水杀菌剂以及非离子性药剂的可能性，后者将具有独立于流体离子特性的稳定亲和力特性。疏水沸石优选地y/x比高于100，更优选高于200且最优选高于1000。合适的沸石类型为如silicalite、发光沸石(mordenit)，尤其是沸石Y。关于微孔大小，沸石Y以及发光沸石型属于目前所知的最大的类型，孔隙直径分别地为7和7.5，而silicalite具有两种不同的5.5左右的孔隙大小。Silicalite以及沸石Y具有三维孔隙体系，而发光沸石具有二维孔隙体系，更可接近性稍差。在已知的方式中，疏水沸石可通过下列方法进行制造，例如通过直接合成(如silicalite)或通过合成后操作(如发光沸石，沸石Y)，例如通过交替用碱如氨水，和酸如盐酸(USY)处理沸石Y，或通过用四氯化硅(DAY)处理沸石Y。在合成后处理的沸石中，发现碱/酸处理的沸石的吸附以及释放更快，但具有在微粒表面吸附高分子蛋白质的高倾向性，对用四氯化硅处理的沸石发现相反的情况。
沸石可以直接使用或可处理改变其特性。例如可能用如葡聚糖或聚乙烯醇进行包被以减少流体中所含的大分子堵塞微孔体系的危险。
杀菌剂
通常，用于本发明目标的杀菌剂应该具有合适大小，以容纳在沸石中微孔体系中。原子和原子离子如Ag或Cu可容易地容纳进去并被应用。优选地药剂包括分子，其中有大量地合适药剂(agent)化合物，并且这些分子可能容纳在微孔中，如果是较长或分枝分子至少部分地被容纳，但优选整个分子被容纳。这就对合适的分子大小进行了限制，粗略地分子分子量应该低于3000，优选低于2000并且最优选低于1500。在这些范围中的可被容纳在微孔中的化合物，应该指定为″低分子量″，而不能容纳的较大分子，指定为″高分子量″分子。化合物以及分子应被理解为包括聚集体、螯合物等，当其足够稳定，并且相对于微孔，为一个单位。第二个一般的要求是药剂应该对至少一种沸石类型具有足够的亲和力，以使吸附的量足够为流体提供杀菌条件，所述流体为相对沸石的至少小体积、与其接触的流体。如所指出的那样，通常依据沸石类型选择药剂。
符合上述要求的任何低分子杀菌剂可用于本发明。纯粹氧化物质，如氯、过氧化氢等以及纯粹毒性物质如氰化物可以使用，尽管优选优选使用有更强选择性的药剂。合适的药剂种类是在浓度水平能抑制微生物生长或杀死微生物的抗生素，如克林霉素或青霉素。优选的是那些对动物或人没有或只有轻度毒性的化合物，容许医用。可以使用依据它们生物机理属于不同类型的抗生素，例如影响细胞壁合成、蛋白质合成、叶酸代谢、核酸合成等的抗生素。另一类合适的药剂是广泛地称为防腐剂的物质，如氯化化合物如DDT、二氯苯氧氯酚等或芳香化合物(aromates)或多芳香化合物(polyaromates)。对于医用，优选使用批准用于这种用途的防腐剂。合适的该类化合物可包括苄醇、氯化溴苄二溴柳胺盐、西曲溴铵、chorbutol、氯己定、氯甲酚、羟基苯甲酸盐、苯基醇(phenyl alcohol)、phenoxi alcohol、硝酸苯基汞、chlororamphenicol等。用苯酚和甲酚，尤其是间甲酚，已经得到较好的结果。
上述药剂的分组以及分类只是为了便于参考，不应被认为是限制性的，只要功能性要求满足即可。完全有可能使用药剂的混合物或组合形式，所述药剂在同一种类之内或属于不同种类并且在分属或同属亲水性和疏水型。
负载沸石
沸石可通过任何已知的方法用药剂进行负载，如通过与以纯净形式或混合物、液体或气体形式的介质的悬浮液、乳状液等的药剂进行接触。可通过下述途径发生接触：例如将沸石与药剂沉积接触，一起搅动或通过将药剂通过或闯过沸石，后者将在沸石中产生药剂梯度。接触可在不同的温度下进行，如升高的温度加速该过程。沸石在处理后可进行各种处理，如照射灭菌操作、化学处理、加热等，干燥步骤以得到稳定的半工业化产品进行储存或在与流体接触前预先负载到装置中或添加剂处理步骤以修饰其特性。所有这些操作都被沸石的稳定性特性所促进。在例如加热或真空处理的时候，会发生药剂的一些丢失，这种情况应该考虑到，如在这些步骤之前或之后加入补偿量的药剂。例如，用制剂预填的注射器需要灭菌步骤，如果沸石存在，将进行同样的处理。类似地，一些制剂需要在真空条件下进行冻干或冰冻干燥步骤，并且存在的任何沸石可接受同样的处理。在这些步骤中，一些药剂会从负载的沸石上丢失，但是可以通过相应于初始的过负载得到补偿。同时，有时也可观察到下述情况，特别是在高度负载时，与药剂主要部分相比，一些药剂吸附较为松散，可能时由于在微孔外面的一些吸附例如在外表面或在微裂缝中所致。优选地避免这些因素引入的不均一性，如通过对负载的沸石进行短暂的洗涤或洗脱步骤以除去松散结合的药剂或通过将未负载的或少负载的沸石放在负载沸石的下游，其中，首先释放的药剂将被下游沸石的微孔捕获，直到其具有如主要负载沸石同样的饱和度。
对药剂以及负载沸石中沸石的最低要求时小体积的流体，其为负载沸石所要处理的，当与负载沸石接触后流体中将达到最低药剂的杀菌水平，在这之后，药剂在流体和沸石之间的浓度或分布基本上达到平衡。这种最小条件会有用，例如当与空气接触的时候，只是潮湿的负载沸石用作杀菌屏障。通常优选地具有高于最低条件的状况，如为较大体积的流体提供杀菌水平的药剂量，所述大体积为例如环绕沸石或通过沸石的预定体积，如足够处理一剂或多剂制剂。这些较大的药剂量可通过下列方式来实现：通过增加具有低药剂浓度的沸石体积，或优选地通过增加沸石中药剂浓度，如将沸石的需要量降低到最低。对非常大，或没有限制体积的流体，优选地通过下列方式在沸石中保持最低或缓冲水平：通过持续或批补充沸石中的药剂，或者通过加入新的药剂或从已经处理的流体中分离出药剂并将其加入回沸石中，直接地或加到与沸石接触的流体中。也优选将沸石中高于最低要求的药剂量增加到沸石的缓冲水平，即增加到药剂的存在量足够对最小微生物的暴露提供安全边界的水平，并优选增加到足以应对目的情况的最坏情况暴露的水平。正如所显示的那样，这一点可以根据本发明实现，而不用牺牲流体药剂浓度的任何明显增加，由于沸石和流体之间的平衡将进行流体杀菌水平恢复以及消耗的反复控制，直至达到相同的药剂浓度。对最好的性能，优选地药剂对所选择的沸石类型具有相当高的亲和力。这里亲和力应该以沸石中的药剂量表示，在最大饱和度时候沸石中重量百分比％的药剂，即用沸石与纯净的药剂接触并经过足够长的稳定接触时间后得到的饱和度。以这种方式表示的最大饱和度可为至少10％，优选至少25％并最优选至少50％。最大饱和度只应该作为规格值，并不是必要地作为所要使用的沸石负载的程度。当沸石负载到高度饱和度的时候，并且条件是在要描述的接触时没有基本的柱效应，初始地比随后当饱和度降低地时候将释放基本上较高地量。在与流体持续或反复地接触的时候流体浓度中下降非常迅速，近似反向线性、多项式或指数函数。如果需要这种浓度模式，可以使用高饱和度，如对需要高度清洁处理然后用低保持浓度的情形。但是，对大多数情况，当与负载沸石接触后，需要在流体中得到基本上恒定的药剂浓度，如在大流体体积或反复注入的持续流体接触的情况下。为了实现这种目标，负载到沸石上的药剂应该低于最大饱和度，并优选低到这样一种程度以致浓度下降曲线已经达到近似恒定的性能。所述的这种饱和度可以说是沸石中药剂量应该少于50％相应于最大饱和度的量，优选少于30％并最优选少于10％。对药剂以及组合的高亲和力的沸石而言，所述量可更小。通常试剂药剂量与相应于最大饱和度的药剂量之比高于0.01％，优选高于0.1％并最优选高于1％。当在接触时存在柱效应的时候，这些条件严格性稍差一些。如果负载的柱足够长，只通过部分柱的时候在流体中就提供了基本上平衡的药剂浓度，在通过柱的剩余部分的过程中，流体或沸石药剂量将不再发生变化，出口的状况将高度恒定。对本发明目的而言，高度关心的一个参数就是与负载沸石平衡时流体中的药剂浓度。该浓度将低于当不使用本发明原理的时候的浓度，如低于0.25倍该浓度，优选少于0.1倍并最优选少于0.05倍的指定应用允许的浓度。很难给出绝对浓度，分别地由于如不同药剂的不同的杀菌功效以及技术应用以及处理应用之间的差异。典型的严格要求的应用是对身体注射用液体的要求，其中典型的权威许可防腐剂浓度是约2-3mg/ml，其中上面所述的一般性降低是可能的。低至0.01mg/ml的数值已经证明仍然有效。类似地绝对负载数值难以给出，尽管作为表征，药剂对沸石的负载率w/w通常高于0.1％，优选多于1％并最优选多于5％或甚至多于10％或多于20％。
考虑到变化的可能性，上述给定的可能性的考虑主要地应作为指导原则。当沸石和流体之间的接触时间对达到平衡而言太短或其中药剂和沸石组合向平衡移动缓慢，需要使用稍高药剂量的改变。也应该考虑温度。通常与给定负载沸石接触的流体中的药剂平衡浓度将随温度增加。微生物在较高的温度也更活跃。尽管最常见的操作温度是使用限制所控制，流体/沸石组合可有一定的自我调节。
流体
本发明体系可用于控制广泛的流体中的微生物生长。所述流体可为纯物质或相同或不同聚集体状态成分地混合物。连续相的气体可含液滴或固体微粒。连续相的液体可含固体微粒或液滴，并且混合物可为悬浮液、乳状液等。所述流体可为简单的混合物，如空气或水溶液或混合物，或可为甚至为未知含量的复杂混合物，如污染的溪流或体液。优选地将该体系用于不强烈干扰所描述的释放机理的流体。所述流体应该只包含少量的化合物或组合物，所述的化合物或组合物能沉淀在或吸附到沸石上，阻塞微孔或粗孔(macropores)。优选地，所述流体不具有太高的粘性，如低于10000cP，优选低于1000cP并且最优选低于100cP。所述流体可含与药剂竞争沸石亲和力的化合物，如通过这种竞争化合物的存在或加入量，作为控制不同药剂量释放的手段。该竞争化合物可对沸石具有所述的亲和力，亲和力类似于药剂或甚至大于药剂，如多于2倍，优选多于10倍并最优选多于20倍的药剂亲和力。所述的化合物应理解为包括典型的洗脱介质，如影响被吸附的药剂到对沸石具有较低亲和力的状态的介质，如对亲水性和疏水沸石，分别地通过减小或增加其离子特性来实现。但是，正如所列出的原因，常常优选的情况是药剂的控释指在流体中基本恒定的药剂水平。为了这种目标，优选地液体中只含有少量地与药剂竞争沸石亲和力的化合物，即化合物为上述讨论意义上的小分子并且对沸石具有高亲和力。流体可含大量的小分子化合物，条件是这些化合物与药剂相比，对沸石具有具有较低的亲和力，如所述的亲和力，为至多0.5倍药剂的亲和力，优选至多0.1倍并最优选至多0.05倍的药剂亲和力。所述的化合物可为对疏水沸石具有较低的亲和力的空气或水分子，或对亲水性沸石具有低亲和力的非离子小分子化合物。类似地，所述流体可适当地包含大量的所述的大分子化合物，由于这些化合物倾向于不被沸石所吸附，分别地独立于它们的疏水或亲水特性。通常优选的是将本发明连同含这些化合物流体一起，如用于医用制剂，其中化合物可为例如蛋白质、多肽、碳水化合物、核酸片段等，这里就是使用沸石的不吸附这些类的大分子的特性。在上述意义上的粗略指示″大量″可为高于0.01mg/ml，优选高于0.1并最优选高于1mg/ml。类似地″少量″可指小于这些的数值。本发明的优点尤其明显，当所述流体包含为微生物营养的成分并且尤其是当所述的营养成分以大量存在的时候。此外，当使用本发明的时候，不需要在流体中包括防腐剂，因此优选地流体不包含或只包含少量地防腐剂，防腐剂可为药剂或优选的任何其他的防腐剂。
流体/沸石接触
正如所显示的那样，流体以及沸石可以不同的方式使其进行接触。可按下列方法进行接触：将流体相对于沸石保持静止，典型地依赖药剂从沸石到流体的扩散，在整个流体体积中，在至少饱和之前的流体中产生浓度梯度。也可用下述方法实现接触：通过流体和沸石之间的相对运动，如通过搅动流体或强制其流过或穿过沸石，典型地在流体中产生较小的浓度梯度。沸石可以微粒的形式悬浮在流体中，典型地在沸石中产生小的药剂浓度梯度。沸石可以与流体接触的表面涂层形式进行提供或以流体运动通过或穿过的床和柱的形式进行提供，典型地将在沸石中产生药剂的浓度梯度，当从沸石上游移动到下游侧药剂量渐增。床和柱也具有促进与所有的流体接触的优点，提供了另外的屏障效应并提供了大量的多孔部分或空隙，适于流体占据并改善了接触。不太明显长度的柱也可实现下述目标：在柱出口保持高度恒定的药剂浓度，通过在柱入口或中间部分将流体饱和，同时在出口的沸石中保持基本上恒定的药剂量。对于所有的装置而言，流体中的药剂浓度在与沸石接触后通常会增加，至少在初始阶段并且条件是在早期接触或预负载阶段还没有达到平衡。有利的是达到平衡或几乎平衡，并且这是可以达到的，例如，当将流体与负载沸石接触足够长的时间。但是，并不总是需要得到这种平衡，但是对达到可接受的杀菌水平浓度来说已经足够，如相对与药剂/沸石组合的速度，为了避免太长的接触时间，例如在用流动流体的体系中。然而仍然可能并优选得到在合适杀菌水平稳的态的条件。通常地，可通过批操作、间歇操作或持续接触来发生接触。至少对较小地流体体积而言，批或间歇操作中，有一些优点，使用具有足够大量多孔性的沸石床和柱可以将许多、优选地大部分、最优选所有地流体容纳在粗孔中，即这样床包含流体体积。在可用地保留时间期间，这种方法优化了接触状况。对间歇操作而言，优选地容纳的流体体积对应于至少重复操作的一剂体积，或者，在可变的剂量的情况下，对应于考虑的最大剂量。
装置
正如所述的那样，负载的沸石具有许多用途，如由于其良好的屏障特性，因此可适用于特定的应用其中其预期作为屏障，如形成或插入到密封部分或涉及未要保护部分，如伤口的贴片。优选装置是具有至少一个装流体以及沸石的室。该室可为敞开的，如开口容器，或密封的，类似小瓶或其他密封容器，或为管道的部分，如传输通道以使流体流向沸石。在所述的装置中，负载沸石可用来保持无菌状态，作为如开口上的屏障以预防污染或当流体通过该室，或优选地通过该室外侧地沸石的时候，增加流体中的药剂浓度。另一种优选的装置首先具有上游室，其次地具有下游，室和负载沸石以这种方式布置，使流体至少当从上游室流向下游室的时候，与沸石接触，接触方式为所述流体中的药剂含量增加。这种装置可作为例如用于多种目的的流体转运通道的生长控制部分，或为流体输送装置的一部分。基于这些原因，优选地将沸石以床或柱地形式使用，以使流体通过该床。
尽管装置是为了与流体相互作用，当用于或适用于本发明目标的时候，该装置应被视为本体系的一部分。当流体不需要与沸石接触的时候，该装置也有用，例如当沸石用作预防性手段，如在密封被不注意地破坏或成为缺陷的时候被激活。在一些情况下，有意地引入这些限制，如当阀门、可破裂的、可穿透的或可去除的膜或其他密封插入到装置中，使流体以控制的片刻接触，如以及预装置的激活或开口。
列出的一般装置适于多种特定的用途，并且特定的用途将影响装置细节。除了，所显示的用途外，其他应用将连同附图进行举例说明。
附图概述
图1以框的形式示意性地举例说明理想条件下预期的本发明平衡体系。
图2示意性地举例说明初始高饱和度负载沸石的洗脱曲线。
图3示意性地举例说明足够长度柱形式的沸石床，可以在沸石中形成药剂量梯度。
图4示意性地举例说明多种沸石装置单室。
图5示意性地举例说明多种沸石装置连同上游室以及下游室。
图6举例说明涉及实施例1的图表。
图7举例说明实施例2的图表。
图8举例说明实施例5的图表。
图9举例说明实施例6的图表。
图10举例说明实施例7的图表。
附图说明
图1以框的形式示意性地举例说明在理想条件下的本发明的预期平衡体系。左框举例说明负载的沸石1，中框举例说明与沸石1接触的流体2，右框举例说明在所述流体中存在的微生物3。沸石与所述流体相互处于可逆性平衡，用箭头4和5表示。类似地，微生物与所述流体也处于可逆性平衡，用箭头6和7表示。箭头4显示药剂从沸石到所述流体地流动，如最初地当所述流体与药剂处于平衡状态之下或在任何情况下其中所述流体成为未饱和状态，例如由于微生物消耗药剂或加入了新流体。箭头5表示of药剂从所述流体到沸石的反向流动，如果或当所述流体与药剂形成过饱和状态，例如如果液体流体蒸发或如果微生物当被破坏时释放出药剂。在最常用的情况中，药剂根据箭头5的反向流动重要性比箭头4的流动稍差。箭头6显示药剂从所述流体向微生物(这里假设存在)的流动。根据箭头6的药剂消耗将导致所述流体2中的药剂浓度降低，并将恢复药剂根据箭头4从沸石向所述流体2的流动。箭头7显示一种理论可能性，药剂从微生物释放到所述流体2，如当其死亡和腐烂的时候，这反过来将产生根据箭头5的相应的返回沸石的平衡流动。箭头7流动高度依赖于药剂和微生物之间的机理，并且并部总是必要地存在。如果杀死的微生物从体系中去除，也可就不存在。应该注意的是，框3也可说是显示了除微生物之外的任何组成或干扰，其作用在于破坏或消耗所述流体2中的药剂，如所述流体中的杂质或复杂流体制剂中的化合物，药剂可能与之结合、吸附等。因此，很明显地显示的体系对任何形式的干扰或任何形式的药剂消耗都具有高度的弹性(resilient)。为了实现本发明的目的，需要所述流体2中的药剂浓度保持到杀菌水平，但是非常低水平，使所述流体有害性小于负载沸石的缓冲能力不存在的情况。在干扰的情况下，该体系达到新平衡的速度是变化的。概括地讲，沸石与所述流体之间在其界面的平衡非常快速，但不与沸石接触的流体体积由于需要扩散要慢一些。但是，搅动或流体流动可用来弥补扩散延迟。所述流体与微生物之间的平衡高度依赖于杀菌机理，但可能很慢，尽管对体系的整体性能而言，这通常重要性要低一些。
图2示意性地举例说明最初负载到高饱和度的沸石的洗脱曲线20。纵轴21表示已经与沸石接触的流体中的药剂浓度，横轴22表示流体体积或再悬浮液次数。实线23可以说是表示所述流体持续地与沸石接触的模式，离散值24可以说是表示反复批接触取得的浓度。该曲线举例说明在流体中最初得到高浓度25，该浓度快速下降到一定的状态，其中进一步的体积或进一步的再悬浮得到基本上恒定的流体药剂浓度。虚线26和27粗略地分别表示上面和较低负载程度，可以选择来为处理的流体提供基本上恒定地药剂浓度。合适的初始沸石负载可通过过载药物得到，然后通过洗脱或蒸发药剂直到达到线26水平或优选地初始负载沸石到相应于线26的水平，如使用稀释的负载流体。应该注意的是，该曲线表示流体中的药剂量，而不是沸石中的量。如果药剂对沸石具有高亲和力，沸石可能包含大量的药剂，尽管所述流体中的浓度较低，使大体积的流体或许多次重复接触，可以在流出的流体得到基本上恒定的药剂浓度。还应该注意的是，图2中所示的曲线典型的接触模式，其中在沸石中没有实质上的药剂量变化或梯度，例如无柱效应。可能产生这种均衡状态，如当沸石与所述流体随意混合或搅动或当沸石床较薄或较浅的时候。
图3示意性地举例说明一种装置，一般性地指定为30，具有以足够长的柱31的形式的沸石床，使沸石中形成药剂量的梯度。如果对于平衡体系的速度而言，所述流体相保留时间足够，所述流体在通过过程中，通常将被药剂饱和，如果流体将通过柱剩余部分之前的柱的较早部分中，没有发生沸石和流体之间的药剂进一步交换，即流体和沸石都保持不变。这种情况将容许对大体积的流体而言，实现高度恒定的流体出口浓度，只到柱中的药剂消耗到这样一种程度：流过整柱将不再得到目标浓度。在所述的图中，柱31有入口端32以及出口端33。初始地，在与流体接触之前，认为该柱具有全长度范围恒定的药剂负载。然后流体从柱的入口端32进入，如箭头34所示，到出口端33，如箭头35所示。结果一段时间的操作后，将达到举例说明的情况。典型地，将形成一种动态边界线，如虚线36所示，将具有未影响药剂量的柱较低部分37，与药剂量减少的柱上部38分离。所述流体将在通过柱上部38期间达到饱和药剂浓度，柱上部38介于入口32以及边界线36之间，在该部分的柱中，具有从入口到边界线渐增的药剂量梯度。在通过剩余以及柱下部37的过程中，从边界线36到出口33的阶段，在流体或柱中将不会发生基本的变化，并且柱基本上具有其初始药剂含量，且不会形成梯度，所述流体将具有不变的出口浓度。将继续向柱中加入流体的时候，边界线36将缓慢下移直到其到达出口端33。整个柱现在将在沿出口端方向具有药剂量逐渐减小的梯度，并且所述流体中的药剂浓度将开始下降。与连同图2描述的情况不同的是，不再需要从一开始就限制沸石饱和度以得到稳定的出口浓度。替代性的是，柱效应提供了恒定的出口浓度，而不依赖于初始饱和度。可以使用即使非常高或最大饱和度，尽管在这种情况下，如果希望实现类似于图2体系出口浓度，可以选择沸石以及药剂以及结合到沸石的更强的药剂。
图4示意性地举例说明多种沸石装置，一般性地指定为40，带有单室41，这里包含液体流体42。该室可为封闭的或可为管道或较大体系的一部分，如虚线43所示。该室也显示带有开口44，该开口用以固定的圆盘45形式的负载沸石密封，如保留的滤网之间布置的沸石微粒或优选烧结的自身支持体。在开口44中的负载沸石这里暴露于周围环境并可作为杀菌屏障，防止微生物污染该室。在图显示的位置中，液体42没有与沸石圆盘45接触，并且沸石可当作一种安全手段，并且液体不需要具有杀菌水平的药剂。尽管开口容许液体进入，如倾泻或强制其通过有孔的圆盘。另外举例说明的是另一种固定沸石的装置，如作为该室内表面的涂层46。由于负载大量药剂的沸石有可能为所述流体提供低浓度的药剂，因此通常有可能使用较小量的负载沸石并且部分涂层就已经足够了。还显示了未固定量的以微粒或粉末形式的沸石47，其可以沉积在该室中或搅动的时候悬浮在其中。显示的装置可用于多种目的或大小的室保护，如保护大工厂的流体，例如当关闭并需要保护工厂的时候。
图5示意性地举例说明多种沸石装置，一般性地指定为50，带有上游室51以及下游室52，让流动的流体进入上游室，如箭头53所示，并从下游室中流出，如箭头54所示。室之间排列负载的沸石，作为壁上的包层55或优选为床56，认为所述流体为推进前进。也是示意性地显示的是另外一种可能性，将沸石以微粒或粉末的形式57悬浮在进入的流体流53中，如通过沸石加入线路58，并在下游对其进行收集，用例如滤器进行可能的去除，如通过沸石提取线路59，可能地反复地将沸石加入到加入线路58。这种装置提供了另外地控制度，其中将负载的沸石加入到线路58可以进行外形上的操作以优化条件，如通过将药剂再负载以将沸石用量减低到最小或通过调节药剂量和药剂类型以适应引入流体53中变化的条件。同时，该图中显示的装置可适于多种不同的流动流体和装置大小的用途，如较小的注射器到大的加工或流体净化工厂。
实施例1
该实施例举例说明从吸附间甲酚的沸石的间甲酚释放，并参考图6中的图表进行描述。
与多种浓度的间甲酚孵育后，将沸石沉淀并移出上清液。然后将沸石悬浮于PBS(磷酸盐缓冲液)，每ml的PBS量相应于20mg干燥沸石。摇摆平台(摇摆平台)孵育30-60分钟后，通过检测276nm吸收测定上清液中的甲酚浓度，然后将沸石悬浮于新的PBS部分中。然后再次测定上清液中甲酚的浓度并将沸石再次悬浮于PBS中。
实施例2
该实施例举例说明从吸附间甲酚的沸石含的间甲酚释放，并参考图7的图表进行描述。
与23，1mM间甲酚孵育后，将沸石在玻璃滤器上干燥，并将反复沸石在PBS中悬浮，PBS用量为每ml相应于5-20mg干燥沸石。在悬浮之间，将沸石置于摇摆平台上。通过276nm的吸光度分析上清液中甲酚的浓度。
实施例3
该实施例举例说明与吸附间甲酚的沸石孵育后，对金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)CFUml-1)的生长抑制。根据Eur.Pharm.2nd Ed.VIII 14(1992)进行测试。抗微生物储藏的功效。
极稳定的沸石Y(USY，63-125μm微粒)与5mg/ml间甲酚孵育，之后将沸石吸干并进一步在温热的橱柜干燥过夜。然后将吸附间甲酚的沸石悬浮于PBS中，并与金黄色葡萄球菌在37℃孵育。沸石悬浮后的溶液中间甲酚浓度为0.14mg/ml。
| 孵育时间(小时) | 空白aCFU/ml | 沸石50mg/mlCFU/ml | 游离间甲酚bCFU/ml |
| 02482448 | 5.8×1065.4×1066.3×1067.9×1065.5×1069.1×106 | 5.8×106132251360 | 5.9×1061.2×10224300 |
空白a：没有任何吸附的间甲酚(25mg/ml)。
游离间甲酚b：将溶解在水中的5mg间甲酚/ml作为阳性对照。
实施例4
该实施例举例说明用吸附间甲酚的沸石处理后，对金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)CFUml-1)的生长抑制。根据Eur.Pharm.2nd Ed.VIII 14(1992)进行测试。抗微生物储藏的功效。脱铝酸盐(Dealuminated)的沸石Y(DAY，63-125μm微粒)与5mg/ml间甲酚孵育，之后将沸石吸干并进一步在温热的橱柜干燥过夜。然后将吸附间甲酚的沸石悬浮于含0.2mg甘氨酸/ml以及41mg甘露醇/ml的PBS(0.3336mg/ml磷酸单钠盐，0.7064mg/ml磷酸二钠盐)中，加入或不加生长激素(GH)后，将沸石与金黄色葡萄球菌在37℃孵育。
| 孵育时间(小时) | 空白aCFU/ml | 30mg/ml沸石(z.)CFU/ml | 30mg/ml z.+GH5mg/mlCFU/ml | 30mg/ml z.+GHlmg/mlCFU/ml | 50mg/ml z.+GH5 mg/mlCFU/ml |
| 01482448 | 6.2×1066.3×1066.1×1065.8×1064.9×1064.7×106 | 6.4×1068.1×1043.2×1041.2×1047.9×1033.6×103 | 6.4×1068.1×1043.2×1048.5×1031.8×1031.6×102 | 6.4×1067.2×1046.9×1045.7×1042.2×1046.7×103 | 6.4×1068.7×1063.3×1061.6×1067.4×10673 |
空白a：enbart buffert fosfat、甘氨酸、甘露醇
实施例5
该实施例举例说明极稳定的沸石Y(USY)对苯扎氯铵的吸附，并参考图8中的图表进行描述。
将苯扎氯铵(156-20mg/ml)与每ml的25mg极稳定的沸石Y(USY微粒63-125μm)在摇摆平台上孵育60分钟。通过263nm的吸光度测定游离苯扎氯铵的量，并计算吸附到沸石上的苯扎氯铵量。
实施例6
该实施例举例说明从极稳定的沸石Y(USY)的苯扎氯铵释放，并参考图9的图表进行描述。
将极稳定的沸石Y(USY微粒63-125μm)与5mg/ml苯扎氯铵孵育，之后将沸石吸干并进一步在温热的橱柜干燥过夜。然后将吸附苯扎氯铵的沸石反复悬浮至20mg/ml，首先在PBS(■)中，然后在95％乙醇(●)中。在溶液中的苯扎氯铵浓度通过测定263nm处的吸光度进行测量。
实施例7
该实施例举例说明头孢噻酚从极稳定的沸石Y(USY)的释放，并参考图10中的图表进行描述。
将极稳定的沸石Y(USY)与5mg/ml抗生素头孢噻酚孵育，之后将沸石吸干并进一步在温热的橱柜干燥过夜。将吸附头孢噻酚的沸石反复在10mM甘氨酸pH2.5(■)中悬浮至20mg/ml，在溶液中的头孢噻酚浓度通过测定260nm处的吸光度进行测量。然后将沸石悬浮于10mM磷酸盐缓冲液pH8.0(●)中。pH的变化使头孢噻酚去质子化，引入的电荷导致从沸石中头孢噻酚释放的增加。
实施例8
该实施例举例说明多种抗生素的吸附合释放。将极稳定的沸石Y(USY)与多种抗生素孵育，计算出到沸石的吸附量。然后将沸石干燥，
并在缓冲液中悬浮至20mg/ml，并测定溶液中释放的抗生素浓度。
| 抗生素 | 吸附量抗生素/mg沸石 | 抗生素量20mg沸石/ml | 抗生素释放浓度 |
| 氨苄青霉素头孢噻酚Chloramphemicol庆大霉素链霉素四环素 | 0.14mg0.21mg0.125mg0.18mg0.48mg0.09mg | 2.8mg/ml4.2mg/ml2.5mg/ml3.6mg/ml9.6mg/ml1.8mg/ml | 400μg/ml4.6μg/ml7μg/mlinte gjord4800μg/ml220μg/ml |
实施例9
将脱铝酸盐沸石(DAY；63-125μm)用间甲酚(10mg/ml)负载，沸石含量为40mg DAY每毫升间甲酚溶液。将大肠杆菌(CU1867，ATCC#47092)悬浮液与未负载沸石和用间甲酚负载的沸石混合，并使之沉淀5分钟。从沸石沉淀中去除上清液，并将沸石与保留的限制的细菌悬浮液(8×106菌落形成单位，CFU)在室温培养。18小时后，将沉淀再悬浮，在LB-琼脂上涂层后测定CFU数。在缓冲液(0.3336mg/ml磷酸单钠盐，0.7064mg/ml磷酸二钠盐，2mg/ml甘氨酸以及41mg/ml甘露醇)和含生长激素(GH，5.5mg/ml)的缓冲液中进行测试。两种测试的分布以CFU表示在下表中。
| 含甲酚的沸石Y | 对照沸石Y(无间甲酚) | |
| 在缓冲液中的沸石在缓冲液以及生长激素中的沸石 | 2.2×106+/0.1×1062.1×106+/0.4×106 | 67.5×106+/-38.9×106122.5×106+/-17.7×106 |
实施例10
将脱铝酸盐沸石(DAY；63-125μm)用间甲酚(10mg/ml)负载，沸石含量为40mgDAY每毫升间甲酚溶液。将大肠杆菌(CU1867，ATCC#47092)悬浮液与未负载沸石和用间甲酚负载的沸石混合，并使之沉淀5分钟。从沸石沉淀中去除上清液，并将沸石与保留的限制的细菌悬浮液(8×106菌落形成单位，CFU)分别在室温以及8℃培养。在室温18小时后，在8℃培养2.5天后分别在LB-培养基上测试。将沉淀再悬浮，在LB-琼脂上涂层后测定CFU数。测试结果以CFU表示在下表中。
| 含甲酚的沸石Y | 对照沸石Y(无间甲酚) | |
| 沸石(室温)沸石(8℃) | 4.1×10416.3×104 | 10,000×10414.7×104 |
Claims (72)
1.一种控制流体中微生物含量或生长的装置，包括a)一种微孔沸石，该沸石负载了对沸石微孔有亲和力并有杀菌特性的药剂，以及b)流体、沸石以及被包封的流体，至少部分地接触，或布置使其至少部分地接触，特征在于所述流体包含治疗活性量和浓度的治疗活性化合物或组合物，以及沸石中的药剂总量大于相应于所述流体所需的杀菌水平量。
2.权利要求1的装置，特征在于沸石微孔具有在3和11之间的均匀大小的主穴。
3.权利要求1的装置，特征在于沸石包括粉末或微粒聚集体。
4.权利要求1的装置，特征在于沸石包括加固的粉末或微粒体的结构。
5.权利要求4的装置，特征在于结构的多孔部分为至少20％，优选至少30％并最优选至少35％并且优选至多80％，优选至多70％以及最优选至多65％。
6.权利要求1的装置，特征在于沸石包括疏水沸石，所述沸石具有结构通式(AlO2)x(SiO2)y，其中y/x之比为至少15，优选多于100，优选多于200并最优选地多于1000。
7.权利要求1的装置，特征在于所述药剂包括下列分子，基本由下列分子组成或由下列分子组成，所述分子为分子量低于3000，优选低于2000以及最优选低于1500的分子。
8.权利要求1的装置，特征在于所述药剂包括至少一种抗生素。
9.权利要求1的装置，特征在于药剂包括至少一种防腐剂。
10.权利要求9的装置，特征在于防腐剂包括选自：苄醇、氯化溴苄二溴柳胺盐、西曲溴铵、chorbutol、氯己定、氯甲酚，羟基苯甲酸盐、苯基醇、phenoxialcohol、硝酸苯基汞、chlororamphenicol、苯酚、甲酚，尤其是间甲酚，及其组合。
11.权利要求1的装置，特征在于所述药剂对沸石的亲和力，表述为在最大饱和度时在沸石中药剂的w/w量，为至少10％，优选至少25％并且最优选至少50％。
12.权利要求1的装置，特征在于沸石中药剂的w/w量为少于100％相应于最大饱和度的量，优选少于50％，更优选少于30％且最优选少于10％。
13.权利要求1的装置，特征在于沸石中药剂的w/w量为高于0.01％相应于最大饱和度的量，优选高于0.1％且最优选高于1％。
14.权利要求1的装置，特征在于当与所述流体接触时，负载到沸石的药剂量适于释放药剂，使流体中达到药剂的杀菌浓度。
15.权利要求1的装置，特征在于沸石形成足够长度的柱，为通过部分柱后的流体提供基本上的平衡药剂浓度。
16.权利要求1的装置，特征在于所述流体包括气体。
17.权利要求1的装置，特征在于所述流体包括液体。
18.权利要求1的装置，特征在于所述流体包括低分子量分子，所述分子相对于所述的药剂而言与沸石具有小于所述的亲和力。
19.权利要求18的装置，特征在于低分子量分子的亲和力至多0.5倍，优选至多0.1倍，并最优选0.05倍于药剂的亲和力。
20.权利要求1的装置，特征在于所述流体包括所述的高分子量分子。
21.权利要求20的装置，特征在于高分子量分子的量高于0.01mg/ml，优选高于0.1mg/ml并最优选高于1mg/ml。
22.权利要求20的装置，特征在于高分子量分子包括选自蛋白质、多肽、碳水化合物、核酸片段、脂质或其混合物的一种。
23.权利要求20的装置，特征在于高分子量分子包括至少一种治疗活性化合物或组合物。
24.权利要求1的装置，特征在于所述流体包含对微生物而言的营养成分。
25.一种控制流体中微生物含量或生长的装置，包含a)具有微孔的沸石，该沸石负载了对沸石微孔具有亲和力并具有杀菌特性的药剂，以及b)所述流体、沸石以及包封的流体，至少部分地接触，或安排成使其至少部分地接触，特征在于所述流体包含大于沸石微孔的分子，所述分子相对于药剂而言对沸石具有小于所述的亲和力。
26.权利要求25的装置，特征在于所述分子组成或形成部分的治疗活性化合物或组合物。
27.权利要求26的装置，特征在于治疗活性化合物或组合物在所述流体中以医学活性浓度存在。
28.权利要求25的装置，特征在于具有权利要求1～24的任何特征。
29.一种控制流体中微生物含量或生长的方法，所述流体包含治疗活性量和/或浓度的治疗活性化合物或组合物，特征在于至少部分流体与具有微孔的沸石的接触步骤，以从沸石中释放药剂并增加至少部分流体中的药剂含量，所述沸石负载对沸石微孔有亲和力并具有杀菌特性的药剂。
30.权利要求29的方法，特征在于所述接触步骤包括将所述流体和沸石保持基本静止关系的步骤。
31.权利要求29的方法，特征在于所述接触步骤包括相对于沸石移动所述流体的步骤。
32.权利要求31的方法，特征在于所述移动步骤包括搅动所述流体和/或沸石。
33.权利要求31的方法，特征在于所述移动步骤包括将所述流体通过沸石的步骤。
34.权利要求31的方法，特征在于所述移动步骤包括将所述流体通过沸石中粗孔的步骤。
35.权利要求34的方法，特征在于将所述流体通过足够长沸石柱的步骤，为柱出口或之前的所述流体提供基本平衡的药剂浓度。
36.权利要求29的方法，特征在于所述接触步骤包括将所述流体与沸石中的粗孔保持静止关系的步骤。
37.权利要求36的方法，特征在于在保持静止关系过程中，在所述流体中基本上保持药剂的杀菌水平。
38.权利要求29的方法，特征在于将所述流体中的药剂含量增加到所述流体杀菌水平的步骤。
39.权利要求29的方法，特征在于将所述流体中的药剂含量增加基本上相对于负载沸石平衡水平的步骤。
40.权利要求29的方法，特征在于所述接触步骤包括所述流体和沸石之间的批接触。
41.权利要求29的方法，特征在于所述接触步骤包括多于一剂的所述流体与沸石之间的间歇接触。
42.权利要求41的方法，特征在于间歇接触包括将至少部分并优选全部的所述流体剂相对于沸石中粗孔保持静止的步骤。
43.权利要求29的方法，特征在于所述接触步骤包括所述流体和沸石之间的持续接触。
44.权利要求43的方法，特征在于持续或批补充沸石中药剂的步骤。
45.权利要求44的方法，特征在于所述的补充步骤包括在与沸石接触之前将药剂加入到所述流体的步骤。
46.权利要求44的方法，特征在于补充步骤包括与沸石接触后药剂从所述流体分离的步骤并加入到沸石中。
47.权利要求46的方法，特征在于所述分离包括用第二种沸石与所述流体接触提取药剂的步骤，第二种沸石比所述沸石负载较少的药剂或没有负载药剂。
48.权利要求29的方法，特征在于前述权利要求的任何特征。
49.一种控制流体中微生物含量或生长方法，特征在于将至少部分流体与具有微孔的沸石接触的步骤，以从沸石中释放药剂并增加至少部分流体中的药剂含量，所述的沸石负载对沸石微孔有亲和力并具有杀菌特性的药剂，并且其中所述流体包含分子，所述分子大于沸石的微孔，并具有小于所述药剂与沸石的所述亲和力。
50.权利要求49的方法，特征在于所述流体中治疗活性化合物或组合物为治疗活性量和/或浓度。
51.权利要求49的方法，特征在于具有前述权利要求的任何特征。
52.一种控制流体中微生物含量或生长的装置，包含a)上游室或管道，b)下游室或管道，c)安排在上游室和下游室之间的床，安排方式为使流体至少从上游室经过床到下游室流过，所述床包含具有微孔的沸石，所述沸石负载了对沸石微孔具有亲和力并具有杀菌特性的药剂，以及d)所述流体在上游室、床和下游室中至少之一中存在，特征在于包含负载到沸石的药剂量当与床接触时，适于提供使药剂的释放达到所述流体中药剂达到杀菌浓度的改进。
53.权利要求52的装置，特征在于具有前述权利要求的任何特征。
54.一种控制流体中微生物含量或生长的装置，包含a)上游室或管道，b)下游室或管道，c)安排在上游室和下游室之间的床，安排方式为使流体至少从上游室经过床到下游室流过，所述床包含具有微孔的沸石，所述沸石负载了对沸石微孔具有亲和力并具有杀菌特性的药剂，以及d)所述流体在上游室、床和下游室中至少之一中存在，特征在于包含至少床下游的流体体积包含杀菌浓度的药剂的改进。
55.权利要求的装置54，特征在于具有前述权利要求的任何特征。
56.一种控制流体中微生物含量或生长的方法，特征在于包含下述步骤：a)提供具有微孔的沸石的床，该沸石负载了对沸石微孔具有亲和力并具有杀菌特性的药剂，并具有使所述流体通过床的粗孔，以及b)将至少部分流体通过床，通过方式为使药剂从沸石中释放以将至少部分所述流体中的药剂含量增加到药剂的杀菌浓度。
57.权利要求的方法56，特征在于具有前述权利要求的任何特征。
58.一种具有微孔的疏水性沸石，所述沸石具有结构通式(AlO2)x(SiO2)y，其中y/x之比至少为15，特征在于具有下述的改进，沸石微孔用杀菌剂负载，其量相应于多于10％沸石的最大药剂饱和量并且绝对量相对于沸石而言多于1％w/w。
59.权利要求58的沸石，特征在于沸石负载杀菌剂的量相应于多于25％，优选多于35％，的沸石的最大药剂饱和量。
60.权利要求58的沸石，特征在于沸石负载的绝对量多于5％w/w的沸石。
61.权利要求58的沸石，特征在于负载的沸石是干燥的改进。
62.权利要求58的沸石，特征在于具有前述权利要求的任何特征。
63.具有微孔的疏水性沸石的用途，所述沸石具有结构通式(AlO2)x(SiO2)y，其中y/x之比至少为15，其中沸石微孔负载杀菌剂，特征在于为了控制流体中的微生物含量或生长，流体以及负载沸石进行接触，以将所述流体中的杀菌剂浓度提高到杀菌有效浓度。
64.权利要求63的用途，特征在于具有任何特征前述权利要求地。
65.一种控制流体中微生物含量或生长的方法，特征在于包括下述步骤：a)提供具有微孔的疏水性沸石，所述沸石具有结构通式(AlO2)x(SiO2)y，其中y/x之比至少为15，其中沸石微孔负载杀菌剂，以及b)将流体与沸石接触以将至少部分流体中的杀菌剂浓度增加到至少杀菌有效浓度。
66.权利要求65的方法，特征在于将流体与沸石接触相对微生物而言杀菌作用足够长时间的保持步骤。
67.权利要求65的方法，特征在于移出流体，并将新的流体部分与沸石接触。
68.权利要求65的方法，特征在于具有前述权利要求的任何特征。
69.一种控制流体中微生物含量或生长的方法，特征在于包括下述步骤：a)将第一部分流体与具有微孔的沸石接触，以从沸石中释放药剂并增加至少部分的第一部分流体中药剂含量，所述沸石负载对沸石微孔具有亲和力并具有杀菌特性的药剂，b)在杀菌条件下，保持第一部分流体与沸石静止状态的接触，c)将第一部分流体与药剂含量下降的沸石脱离接触，以及d)将第二部分流体与沸石接触，沸石具有所述的下降的药剂含量。
70.权利要求69的方法，特征在于具有前述权利要求的任何特征。
71.一种控制流体中微生物含量或生长的方法，特征在于包括下述步骤：a)将第一部分流体与具有微孔的沸石接触，以从沸石中释放药剂并增加至少部分的第一部分流体中药剂含量，所述沸石负载对沸石微孔具有亲和力并具有杀菌特性的药剂，b)将第一部分流体与药剂含量下降的沸石脱离接触，c)从第一部分流体分离至少部分的药剂，e)将至少部分药剂加入到第二部分的流体中，以及d)将所述的第二流体与沸石接触。
72.权利要求71的方法，特征在于具有前述权利要求的任何特征。
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