CN1516588A - 用于局部眼科应用的溴莫尼定和噻吗洛尔的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了包含溴莫尼定和噻吗洛尔的用于局部眼部给药的药物组合物和一种治疗方法，所说的方法包括当出现青光眼或有关情况如人眼睛的眼内压升高时使用所说的组合物。

Description

用于局部眼科应用的溴莫尼定和噻吗洛尔的组合
背景技术
本发明涉及当需要进行青光眼或眼性高血压治疗时溴莫尼定与噻吗洛尔联合的局部眼科应用。该类组合或制剂在眼科现有技术中可以以单独应用的形式获得并且在青光眼的治疗过程中在系列应用中已经被合用。但是，当患者需要将单独的药物进行给药以治疗单一的疾病或病症如青光眼时在眼科方面应考虑并预先考虑患者的并发症。此外，长期以来一直需要稳定性增加并需要比各物质单独使用时所需防腐剂的有效浓度更低的安全有效的包括溴莫尼定和噻吗洛尔的局部眼科药物组合物。最后，因为众所周知许多该类局部应用的眼科试剂可以造成全身性副作用例如瞌睡、心脏作用等等，所以需要不会增加该类局部物质的全身浓度地来增加许多局部眼科试剂的效力。现在已经出乎意料地发现溴莫尼定与噻吗洛尔结合符合这些条件。
在US 3,890,319中对溴莫尼定进行了公开。在US5,856,329；6,194,415和6,248,741中公开了溴莫尼定为眼睛提供神经保护作用的应用。
在US 4,195,085和4,861,760中公开了作为眼科药物的噻吗洛尔。
本发明的描述
溴莫尼定是一种如下式所示的α肾上腺素能激动剂：
溴莫尼定的化学名为5-溴-6-(2-咪唑烷亚基氨基)喹喔啉L-酒石酸盐。
噻吗洛尔是一种如下式所示的β肾上腺素能物质：
Figure A0380046800051
溴莫尼定可以由Allergan，Inc.，Irvine，加利福尼亚，以名称为Alphagan的眼科药品的形式获得。噻吗洛尔可以通过各种来源获得，包括可以从Merck Co.，Rahway，新泽西获得。
本发明的组合物一般被局部给药。其剂量为例如0.001至1.0mg/每只眼睛BID；其中所列举的质量数值表示了两种组分——溴莫尼定和噻吗洛尔的总和。本发明的组合物可以以在适宜眼用赋形剂中的溶液的形式被进行给药。
在形成用于局部给药的组合物时，该混合物优选地被制备成在pH为4.5至8.0，例如约6.9的水中的0.01至0.5％重量的溴莫尼定和0.1至1.0％重量的噻吗洛尔溶液的形式。虽然确切的方案将由临床医师来进行判断，但建议将其通过每天两次地将一滴该溶液局部应用到每只眼睛中来进行应用。在本发明的眼科制剂中可以根据需要使用的其它成分包括防腐剂、助溶剂和粘度构造剂。
抗菌的防腐剂
该眼科产品一般以多剂量形式进行包装。因此，需要防腐剂来防止使用期间的微生物污染。适宜的防腐剂包括：苯扎氯铵、硫汞撒、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二钠、山梨酸、Onamer M或其它本领域技术人员公知的物质。在现有技术的眼科产品中，该类防腐剂的用量一般为0.004％至0.02％。在本发明组合物中所用防腐剂的用量可以为0.001％至小于0.01％，例如0.001％至0.008％，优选地为约0.005％重量，本发明组合物中所用防腐剂优选地是苯扎氯铵。发现0.005％的苯扎氯铵浓度足以保护本发明的组合物不受微生物的攻击。这种浓度与保护在各商业上可获得的单独的眼科产品中的噻吗洛尔所需的0.01％的苯扎氯胺相比可以同样有益。此外，与FDA批准的将溴莫尼定眼科溶液即Alphagan眼科溶液一天三次地进行给药和将噻吗洛尔眼科溶液即Timoptic眼科溶液一天两次地进行给药的方案相比，已经发现当将本发明的组合物一天两次地进行给药时已经可以获得足够的降低眼内压的作用。用本发明的组合物使得患者接触的苯扎氯铵相当分别使用Alphagan和Timoptic进行给药时所接触苯扎氯铵量的67％和50％。在FDA批准连续进行Alphagan和Timoptic给药的附加治疗中，患者接触到的苯扎氯铵浓度几乎为将本发明组合物一天两次地进行给药时患者所接触苯扎氯铵浓度的三倍。(注意到已知苯扎氯铵在高浓度时具有细胞毒性。因此，在由苯扎氯铵提供防腐作用的同时将患者所接触到的苯扎氯铵最小化显然是十分理想的。)
助溶剂：
可以通过在组合物中使用表面活性剂或其它适宜的助溶剂来提高本发明组合物组分的溶解度。该类助溶剂包括聚山梨醇酯20、60和80，Pluronic F68、F-84和P-103、环糊精、或其它本领域技术人员公知的物质。该类助溶剂的用量一般为0.01％至2％重量。
粘度剂
被增加得高于原始水性溶液的粘度的粘度可能是理想的，以增加该活性化合物的眼部吸收、减少在将该制剂进行调剂时的变异性、减少该制剂的混悬液或乳液组分的物理分离和/或在其它方面对该眼科制剂进行改善。该类粘度增效剂的实例包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或其它本领域技术人员公知的物质。该类物质的用量一般为0.01％至2％重量的水平。
本发明进一步包括包含包装材料和包含在所说包装材料内的药学试剂的制造的物品，其中所说的药学试剂是降低眼内压的治疗有效量并且所说的包装材料包括一种表明该药学试剂可用于降低眼内压的标签并且所说的药学试剂包括有效量的溴莫尼定和有效量的噻吗洛尔。
下面的实施例是当表明用于治疗青光眼时用于局部应用的本发明药物组合物的有代表性的实例。
                        实施例I
活性药物成分的组合如下：
酒石酸溴莫尼定0.20％(w/v)和马来酸噻吗洛尔0.68％(w/v)(相当于0.50％(w/v)噻吗洛尔)
列于下表中的溴莫尼定-噻吗洛尔组合制剂是无菌、防腐的水性溶液。该制剂赋形剂是以pH为6.9的包含等渗的磷酸盐缓冲系统的噻吗洛尔眼科溶液为基础的。该制剂的防腐剂是浓度为0.005％(w/v)(50ppm)的苯扎氯铵(BAK)。被管理机构批准的制剂必需符合USP(美国药典)和EP(欧洲药典-A和-B)24个月的防腐剂功效试验(PET)标准。
表
成分 功能 浓度％(w/v)
酒石酸溴莫尼定 活性成分 0.2
马来酸噻吗洛尔，EP 活性成分 0.68
苯扎氯铵，NF，EP 防腐 0.005
磷酸钠，一元单水合物，USP 缓冲剂 0.43
磷酸钠，二元七水合物，USP 缓冲剂 2.15
氢氧化钠，NF 调节pH 将pH调至6.9
盐酸，NF 调节pH 将pH调至6.9
净化水，USP，EP 溶剂 加至适量
相对于0.5％(w/v)游离碱形式的噻吗洛尔
在下面报告的临床研究中使用实施例I的药物组合物。
                        实施例II
目的：
比较给患有青光眼或眼性高血压的患者进行三个月(加9个月的隐蔽性延长)每天给药两次的酒石酸溴莫尼定0.2％/噻吗洛尔0.5％眼科溶液组合(此后被称为组合)的给药和给其进行每天给药两次的噻吗洛尔眼科溶液0.5％(此后被称为噻吗洛尔)与每天给药三次的ALPHAGAN(酒石酸溴莫尼定眼科溶液)0.2％(此后被称为溴莫尼定)的给药的安全性和功效。
方法：
构成：多中心，双隐蔽，随机，平行组，活性对照
随机化：在各个地点在偶数分配的基础上将患者随机化于3个隐蔽性治疗组(组合、溴莫尼定或噻吗洛尔)中的一个
视察时间表：研究前，基线(第0天)，第2周，第6周，第3个月，第6个月，第9个月，和第12个月
患者数目(计划的和进行了分析的)：
计划招募560名；招募了586名(组合＝193，溴莫尼定＝196，噻吗洛尔＝197)；有502名完成了该研究。平均(范围)年龄：62.4(23至87)岁；46.1％(270/586)为男性，53.9％(316/586)为女性。
诊断和进入研究的主要标准：
诊断：眼性高血压，慢性开角青光眼，伴有开放性虹膜切开术的慢性闭角青光眼，假表皮脱落性青光眼或色素性青光眼并需要双侧治疗。
进入研究的关键标准：≥18岁，第0天(洗脱期后)眼内压(IOP)≥22mmHg并且在各只眼睛中≤34mmHg并IOP的不对称性≤5mmHg，各只眼睛矫正最好的糖尿病视网膜病研究的早期治疗(ETDRS)的视敏度的Snellen得分等于20/100或更好。
被排除在研究外的关键标准：未受控制的全身疾病，对于其年龄而言异常低或高的血压或脉搏率或不能进行β-肾上腺素能受体拮抗剂治疗，预期会改变现存的用对IOP具有很大作用的物质进行的慢性治疗，不能用溴莫尼定进行治疗，对该研究药物成分中的任何一种过敏或敏感，预期在研究期间会出现隐形眼镜磨损，在最近三个月内进行过激光手术、眼内滤除手术或任何其它眼科手术，或在研究期间需要长期使用其它眼科药物(但是允许间歇性地使用人工泪液产品)。
试验产品，给药剂量和给药方式，批号：
在早晨和晚上向每只眼睛BID中滴注一滴(～35μL)酒石酸溴莫尼定0.2％/噻吗洛尔0.5％的组合眼科溶液；和在下午每天一次地向每只眼睛中滴注一滴(～35μL)组合眼科溶液的赋形剂(QD)(为了进行掩蔽)。
治疗的持续时间：3个月(加9个月掩蔽延长)
参照治疗，给药剂量和给药方式，批号：
在早晨、下午和晚上向每只眼睛TID中滴注一滴(～35μL)活性对照ALPHAGAN(酒石酸溴莫尼定眼科溶液)0.2％。在早晨和晚上向每只眼睛中BID滴注一滴(～35μL)活性对照噻吗洛尔眼科溶液0.5％；和在下午每天一次地向每只眼睛中滴注一滴(～35μL)组合眼科溶液的赋形剂(QD)(为了进行掩蔽)。
评估标准：
功效：
IOP(第0，2，7，和9小时)，患者满意性调查表，患者对研究药物舒适感的调查表，实验者进行的医药经济学评估
安全性：
不利情况(AE)，活组织显微镜检查，视敏度(VA)，视野，眼底检查，杯/盘比例，心率，血压，血液学，血清化学，尿分析和妊娠试验
其它：
血浆溴莫尼定和噻吗洛尔浓度(在所选择的部位)的定量，资源利用(在该为期1年的研究结束后进行报告)。
统计方法：
所有的数据都是用所描述的统计学、频率表、和/或数据列表来进行总结的。安全性分析包括接受了至少1个研究药物剂量的所有患者。对于初步功效变量IOP的分析是用前期进行了最后一次观察(LOCF)的计划进行治疗(ITT)的群体和具有所观测情况的各方案的群体进行的。
序数分类变量是用Wilcoxon rank-sum试验来进行分析的。
标称分类变量是用Fisher’s精密度或Pearson’s卡方检验来进行分析的。分类变量相对于基准的组内变化是用Wilcoxon有正负号的秩检验进行分析的。连续变量(例如IOP)是用方差分析(ANOVA)来进行分析的。连续变量相对于基准的组内变化是用成对t-检验来进行分析的。
用带有治疗和研究者因素的2-途径ANOVA模型来进行IOP的分析。比较是在该组合和2种单独治疗中的各治疗之间在相同误差项的情况下以成对方式用得自ANOVA模型的对比度进行的。在IOP的各小时/各次视察测量时使用一种独立的ANOVA模型。在0.05显著性水平下对两种零假设(组合对噻吗洛尔和组合对溴莫尼定)中的各种进行试验。在各时间点提供平均治疗差异的点估计以及该差异的双侧95％置信限(CT)。
概述-结论：
功效：
在基准时，每日IOP的均值对组合组而言其范围为22.2mmHg至24.9mmHg，对溴莫尼定组而言其范围为22.5mmHg至25.0mmHg和对噻吗洛尔组而言其范围为22.3mmHg至24.8mmHg。各治疗组之间在统计学上没有显著差异。
在第2周、第6周和第3个月时与基准相比每日IOP平均变化的范围为：
在组合组中为-5.2至-7.9mmHg
在溴莫尼定组为-3.5至-5.7mmHg
在噻吗洛尔组为-4.5至-6.4mmHg
与基准相比，各治疗组之间在各跟踪的时间点间每日IOP的下降均值在统计学上有显著差异(p＜0.001)。
与基准相比，在所有的跟踪视察时在第0、2和7小时时组合的每日IOP下降均值在统计学上显著高于溴莫尼定(p＜0.001)。此外，在所有的跟踪视察时在第0、2和7小时时观察到组合相对于基准的IOP变化均值高于溴莫尼定相对于基准的IOP变化均值，二者之间在临床上具有高于1.5mmHg的显著差异。在所有的跟踪视察时，在第9小时，组合组每日IOP相对于基准的下降高于溴莫尼定，但是该差异在统计学上不显著(p≥0.104)。
在所有的跟踪视察时，在第0、2、7和9小时时组合的每日IOP相对于基准的下降均值在统计学上显著高于噻吗洛尔组(p≤0.041)。此外，在第2周(第0，2和7小时)、第6周(第2和7小时)、和第3个月(0和2小时)时看到有利的组合的IOP相对于基准的变化均值高于噻吗洛尔相对于基准的变化均值，二者之间在临床上具有高于1.5mmHg的显著差异。在第2周、第6周和第3个月时每日IOP均值的范围为：
在组合组为15.9至18.1mmHg
在溴莫尼定组为17.4至21.5mmHg
在噻吗洛尔组为17.5至18.9mmHg。
在所有的跟踪视察时在第0、2和7小时时(p＜0.001)和在第6周和第3个月在第9小时时(p≤0.011)组合的每日IOP均值在统计学上都显著低于溴莫尼定的每日IOP均值。在第2周第9小时时组合组IOP的均值低于溴莫尼定组，尽管该差异在统计学上并不显著(p＝0.205)。此外，在所有的跟踪视察时的第0、2和7小时以及在第3个月第9小时看到有利优于溴莫尼定的组合与溴莫尼定的平均IOP之间在临床上具有高于1.5mmHg的显著差异。
在第2周和第3个月第0小时；和在所有跟踪视察时在第2、7和9小时时组合的每日IOP均值在统计学上显著低于噻吗洛尔的每日IOP均值(p≤0.050)。组合组在第0小时、第6周时的IOP均值低于噻吗洛尔组，但是其在统计学上没有显著差异(p＝0.102)。此外，在第2周(第0、2和7小时)、第6周(第2、7和9小时)和第3个月(第2和9小时)时所观测到的有利的优于噻吗洛尔的组合的平均IOP与噻吗洛尔之间在临床上有高于1.5mmHg的显著差异。
在第3个月或退出视察时，研究者药学经济评估记录的接受组合的患者的“是”响应(91.1％，173/190)在统计学上显著高于使用溴莫尼定的患者(73.4％，141/192，p＜0.001)。所记录的使用噻吗洛尔的患者的“是”响应为92.7％(179/193)。组合组和各单治疗组之间在治疗舒适感相对于基准的变化方面没有统计学上的显著差异。
组合组患者对治疗满意程度的百分比(23.4％，36/154)在统计学上显著高于溴莫尼定组(13.2％，20/151，p＝0.005)。在噻吗洛尔组一共有19.9％(30/151)的患者报告与基准相比其感到更满意。
安全性：
在3个月的研究中，不考虑因果性，组合组有53.4％(103/193)的患者、溴莫尼定组有61.7％(121/196)的患者和噻吗洛尔组有50.8％(100/197)的患者出现了一种或多种不利情况。组合组口干、眼睛搔痒、异物感和结膜滤泡增生的发生率在统计学上显著低于溴莫尼定组(p≤0.034)，而组合组灼烧和刺痛在统计学上显著高于溴莫尼定组(p≤0.028)。组合和噻吗洛尔组之间的不利情况在统计学上没有显著差异，只是与噻吗洛尔(0％，0/197；p＝0.029)相比，组合组的眼睛溢液在统计学上显著较高(2.6％，5/193)。最经常报告的不利情况(在各治疗组＞3％)如下，按照组合组中不利情况发生率的降序来制
表：
                          组合        溴莫尼定     噻吗洛尔优选的条件           N＝193     N＝196      N＝197眼睛灼烧感            23(11.9％)  11(5.6％)    25(12.7％)结膜充血              16(8.3％)   23(11.7％)   11(5.6％)眼睛刺痛感            13(6.7％)   4(2.0％)     11(5.6％)感染(以身体为整体)    11(5.7％)   6(3.1％)     8(4.1％)视觉障碍              6(3.1％)    11(5.6％)    3(1.5％)泪溢                  5(2.6％)    8 (4.1％)    3(1.5％)口干                  4(2.1％)    19(9.7％)    1(0.5％)眼睛瘙氧              3(1.6％)    13(6.6％)    3(1.5％)过敏性结膜炎          3(1.6％)    7(3.6％)     0(0.0％)虚弱                  3(1.6％)    6(3.1％)     1(0.5％)异物感                2(1.0％)    10(5.1％)    5(2.5％)结膜滤泡增生          2(1.0％)    9(4.6％)    1(0.5％)瞌睡                  2(1.0％)    7(3.6％)    0(0.0％)
不利情况使得组合组有3.6％(7/193)的患者不能继续进行治疗，这一比例与噻吗洛尔组3.0％(6/197)的患者比例相似，但其在统计学上显著低于溴莫尼定组14.3％(28/196)的患者比例(p＜0.001)。组合组有1.0％(2/193)的患者报告有严重的不利情况，而在溴莫尼定组有2.0％(4/196)的患者，在噻吗洛尔组有2.0％(4/197)的患者报告有严重的不利情况。两名使用噻吗洛尔的患者具有4种认为可能与研究药物有关的严重不利情况(一名患者肺气肿；另一名患者恶心、出汗和心动过速)。在溴莫尼定组有1名患者死亡，其可能是由于心脏手术的并发症而导致的，可能与研究药物无关。3个月中任何血液学、化学或尿分析参数相对于基准的平均变化在组合和各单一成分中的任何一种之间在临床上没有相关差异。发现组内相对于基准的变化在统计学上显著(p≤0.048)，但是其较小并且与临床不相关。
小但是统计学上显著(p≤0.001)指的是与噻吗洛尔相似，在组合组观察到的心率降低范围为-2.1至-3.7bpm。小但是统计学上显著(p≤0.003)指的是在(给药后)第2小时是在组合组中所观察与溴莫尼定相似的血压降低。仅仅有几名患者这些在心率和血压方面的小的变化与临床症状有关。
组合组在活组织显微镜检查中发现的严重结膜红斑和结膜小囊相对于基准而言的增加在统计学上显著低于溴莫尼定(p≤0.011)。在各治疗组中的大多数患者在视敏度相对与基准的变化方面表现出小于2-个单位(line)的变化。组间视野或杯/盘比方面的变化没有显著差异。
药动学：
在组合组、溴莫尼定组和噻吗洛尔组分别从55、49和54名患者身上获得血样。对所有的样品都进行溴莫尼定(较低定量限[LLOQ]为5pg/mL)和噻吗洛尔(LLOQ 5pg/mL)分析。并不是所有的血浆溴莫尼定和噻吗洛尔浓度都可进行计量，但是对于组合和各单一治疗组而言在第0天第0小时时要对1个样品进行计量。
在组合组，在第2周和第3个月的给药后1小时时血浆溴莫尼定浓度的均值±标准偏差(SD)分别为49.7±36.1和52.8±46.7pg/mL。在溴莫尼定组，在第2周和第3个月时血浆溴莫尼定浓度的均值±SD分别为81.0±63.8和78.6±48.9pg/mL。在组合物，在第2周和第3个月时血浆噻吗洛尔浓度的均值±SD分别为0.499±0.327和0.586±0.580ng/mL。在噻吗洛尔组，在第2周和第3个月时血浆噻吗洛尔浓度的均值±SD分别为0.950±0.709和0.873±0.516ng/mL。
在给药后1小时血浆溴莫尼定和噻吗洛尔浓度保持稳定并且在3个月的研究持续期间没有增加。组合组的溴莫尼定浓度在第2周(p＝0.004)、第3个月(p＝0.013)和第12个月时分别比单一治疗组低39％、34％和39％。组合组的噻吗洛尔浓度在第2周(p＜0.001)和第3个月(p＝0.011)时分别比单一治疗组低47％和33％。
组合组的噻吗洛尔浓度也显著低于噻吗洛尔单一治疗组(p＝0.0006)。在第2周、第3个月和第12个月时组合组的噻吗洛尔浓度分别比单一治疗组低49％、32％和21％。
溴莫尼定组中男性的溴莫尼定血浆浓度在统计学上显著低于女性(在第2周时低37％[p＝0.034]，在第3个月时低37％[p＝0.017])；在组合组中这种差异在统计学上不显著。组合组的男性血浆噻吗洛尔浓度在统计学上显著低于女性(在第2周时在统计学上不显著；在第3个月时低52％[p＝0.012])，在噻吗洛尔组的男性血浆噻吗洛尔浓度在统计学上也显著低于女性(在第2周时低45％[p＝0.006]，在第3个月时低39％[p＝0.003])。
从组合组和溴莫尼定治疗组的结合数据来看，老年组的血浆溴莫尼定浓度与青年组之间没有显著差异(p值＝0.1323)。但是，从组合组和噻吗洛尔治疗组的组合数据来看，青年组的血浆噻吗洛尔浓度显著低于老年组(p值＝0.0005)。
结论：
组合治疗(酒石酸溴莫尼定0.2％/噻吗洛尔0.5％)给药3个月BID在降低患有青光眼或眼性高血压患者升高的IOP方面优于噻吗洛尔(噻吗洛尔0.5％)BID和溴莫尼定(酒石酸溴莫尼定0.2％)TID。将组合组BID给药表现出一种良好的安全性，其在不利情况发生率和由于严重不利情况而不能继续治疗方面可与噻吗洛尔BID相提并论并优于溴莫尼定TID。
在这里参考某些优选的实施方案对本发明进行了描述。但是，因为对于本领技术人员而言显然可以对其进行显而易见的变化，所以不能认为本发明会受到这些实施方案的限制。

Claims (25)

1.一种用于治疗青光眼或眼性高血压的眼科药物组合物，其在可药用的载体中包含有效量的溴莫尼定和有效量的噻吗洛尔。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所说溴莫尼定的浓度为0.01至0.5％重量并且所说噻吗洛尔的浓度为0.1至1.0％重量。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所说的溴莫尼定的浓度为0.2％重量并且所说噻吗洛尔的浓度为0.5％重量。
4.如权利要求1所说的组合物，其进一步包含0.001％至小于0.01％的苯扎氯铵。
5.如权利要求2所述的组合物，其进一步包含0.001％至小于0.01％的苯扎氯铵。
6.如权利要求3所述的组合物，其进一步包含0.001％至小于0.01％的苯扎氯铵。
7.一种治疗青光眼的方法，其包括给受影响的眼睛局部使用治疗有效量的如权利要求1所述的组合物。
8.一种治疗青光眼的方法，其包括给受影响的眼睛局部使用治疗有效量的如权利要求2所述的组合物。
9.一种治疗青光眼的方法，其包括给受影响的眼睛局部使用治疗有效量的如权利要求3所述的组合物。
10.一种降低眼内压的方法，其包括给受影响的眼睛使用治疗有效量的如权利要求1所述的组合物。
11.一种降低眼内压的方法，其包括给受影响的眼睛使用治疗有效量的如权利要求2所述的组合物。
12.一种降低眼内压的方法，其包括给受影响的眼睛使用治疗有效量的如权利要求3所述的组合物。
13.一种制造物品，其包含包装材料和被包含在所说包装材料之内的药学试剂，其中所说的药学试剂是降低眼内压的治疗有效量，并且其中所说的包装材料包括一种表明该药学试剂可用于降低眼内压的标签并且其中说所的药学试剂包含有效量的溴莫尼定和有效量的噻吗洛尔。
14.如权利要求13所述的制造物品，其中所说的有效量的溴莫尼定为0.01至0.5％重量并且所说的有效量的噻吗洛尔为0.1至1.0％重量。
15.如权利要求13所述的制造物品，其中所说的有效量的溴莫尼定为0.2％重量并且所说的有效量的噻吗洛尔为0.5％重量。
16.如权利要求13所述的制造物品，其中所说的药学试剂进一步包含0.001％至小于0.01％的苯扎氯铵。
17.如权利要求16所述的制造物品，其进一步包含0.005％的苯扎氯铵。
18.如权利要求14所述的制造物品，其进一步包含0.005％的苯扎氯铵。
19.如权利要求15所述的制造物品，其进一步包含0.005％的苯扎氯铵。
20.一种治疗青光眼的方法，其包括给受影响的眼睛局部使用治疗有效量的如权利要求4所述的组合物。
21.一种治疗青光眼的方法，其包括给受影响的眼睛局部使用治疗有效量的如权利要求5所述的组合物。
22.一种治疗青光眼的方法，其包括给受影响的眼睛局部使用治疗有效量的如权利要求6所述的组合物。
23.一种降低眼内压的方法，其包括给受影响的眼睛使用治疗有效量的如权利要求4所述的组合物。
24.一种降低眼内压的方法，其包括给受影响的眼睛使用治疗有效量的如权利要求5所述的组合物。
25.一种降低眼内压的方法，其包括给受影响的眼睛使用治疗有效量的如权利要求6所述的组合物。
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