CN1500789A - 含去甲基斑蝥酸根(DCA)的铜(Ⅱ)、镓(Ⅲ)及稀土离子(Ln3+)混配配合物ML(DCA) - Google Patents

Abstract

一类新型化合物，该化合物的通式如下所示：ML(DCA) (I)其中M选自Cu²⁺，Ga³⁺及稀土离子La³⁺，Ce³⁺，Gd³⁺，Lu³⁺，Yb³⁺或Y³⁺L选自含氮或含氧的双齿配体，或者在M为Ga³⁺和稀土离子Ln³⁺的情况下，L可以不存在；DCA为DCA为去甲基斑蝥酸根。通式(I)的含配位水、多核桥联配体配合物及其盐(尤其钠盐)和结晶水化物。本发明还涉及这些化合物在制备抗肿瘤和抗炎药物中的用途。

Description

含去甲基斑蝥酸根(DCA)的铜(II)、镓(III)及稀土离子(Ln3+) 混配配合物ML(DCA)

发明领域

本发明涉及含去甲基斑蝥酸根(DCA)的铜(II)、镓(III)及稀土离子(Ln³⁺)混配配合物ML(DCA)，及其制备方法和在制备抗肿瘤、抗炎药物中的用途。

背景技术

肿瘤已成为人类主要死亡原因之一。因此，对于新的治疗肿瘤的药物存在着不断的需求。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型化合物，该化合物的通式如下所示：

                    ML(DCA)       (I)

其中M选自Cu²⁺，Ga³⁺及稀土离子La³⁺，Ce³⁺，Gd³⁺，Lu³⁺，Yb³⁺或Y³⁺；L选自含氮或含氧的双齿配体，例如包括：

1，10-菲啰啉(简写为phen)

2，2′-联吡啶(简写为bipy)

8-羟基喹啉(简写为oxine)

2，2′-联咪唑

磺基水杨酸(根)

亚硒酸根

西佛碱类

其中DCA为去甲基斑蝥酸根：

及其含配位水、多核桥联配体配合物及其钠盐和结晶水化物；

对于Ga³⁺和稀土离子Ln³⁺，L可以不存在，例如包括Ga(DCA)₂，Ga(DCA)₃，Ln(DCA)₂，Ln(DCA)₃及其含H₂O的配合物、多核桥联配体配合物极其钠盐。

本发明的第二个目的是提供上述化合物的制备方法，包括：

(A)将铜(II)、镓(III)及稀土离子(Ln³⁺)的化合物与含氮或含氧的双齿配体的前体化合物反应，生成铜(II)、镓(III)及稀土离子(Ln³⁺)的配合物；

(B)让所得配合物与去甲基斑蝥酸或其盐或酯反应，生成混配配合物。

其中铜(II)、镓(III)及稀土离子(Ln³⁺)的化合物与含氮或含氧的双齿配体的前体化合物的摩尔比通常在1-3∶1-3的范围内，优选等摩尔比。步骤(B)中所得配合物与去甲基斑蝥酸或其盐或酯的摩尔比通常是在1-3∶1-3的范围内，优选等摩尔比。

或者该方法包括：

将Ga(III)或稀土离子的化合物与去甲基斑蝥酸或其盐或酯直接反应。

其中Ga(III)或稀土离子的化合物与去甲基斑蝥酸或其盐或酯的摩尔比是在在1-3∶1-3的范围内，优选等摩尔比。

铜(II)、镓(III)及稀土离子(Ln³⁺)的化合物包括它们的卤化物，氧化物，氢氧化物或无机酸盐(如硫酸盐，硝酸盐，碳酸盐，氯化物等。如碱式碳酸铜，氯化铜，硝酸铜，氢氧化镓，氧化镓，三氧化二钐，氯化镧，硝酸镧，硫酸铈等)。

所述化合物可以在水溶液，非水溶液中合成，或以固相反应合成。

反应的温度不是特别限制的，在水溶液或非水溶液中合成的情况下，一般在30-120℃，优选60-100℃的范围内，更优选80-100℃的范围内。在固相反应的情况下，通常在200-500℃的温度下。

本发明的还一个目的是提供上述化合物在制备抗肿瘤、抗炎药物中的用途。

实施例

以下结合实施例来说明本发明。应该指出的是，这些实施例仅用于说明，不构成对本发明范围的限制。

实施例1

Cu(phen)(DCA)nH₂O(n＝0～4)的合成

首先用热氯化铜水溶液与等摩尔的1，10-菲啰啉反应制备二氯·(1，10-菲啰啉)合铜(II)配合物固体。称取一定量的二氯·(1，10-菲啰啉)合铜(II)溶于适量热水中，加入等摩尔的去甲基斑蝥酸钠，搅拌数小时，得兰绿色固体。重结晶，取适量的该固体溶于适当的溶剂培养单晶。

实施例2

Cu(bipy)(DCA)nH₂O(n＝0～4)的合成

用热的氯化铜水溶液与等摩尔的2，2′-联吡啶反应，冷却，可得二氯·(2，2′-联吡啶)合铜(II)固体。称取一定量的二氯·(2，2′-联吡啶)合铜(II)溶于适量热水中，加入等摩尔的去甲基斑蝥酸钠，搅拌数小时，得兰色固体。重结晶。洗涤所用的溶剂及方式不同，含结晶水的数目不同。取适量的该固体溶于适当的溶剂培养单晶。

实施例3

Na[La(DCA)₂]的合成

取一定量的LaCl₃固体加热水溶解，并加入一定量的去甲基斑蝥酸钠固体，搅拌反应，使其完全溶解。调pH至酸性，加热浓缩，放置析晶。

实施例4  配合物的组成及结构测定

配合物的组成及结构已用元素分析，红外，紫外-可见光谱，核磁共振，电导及X-射线衍射等方法测定。上面三例配合物的测定结果见下列各表：

                      表1  配合物的元素分析结果

化学式                         C                H                N

Cu(phen)(DCA)H₂O

                               53.28(53，87)    3.73(4.07)       5.89(6.28)

(CuC₂₀H₁₈N₂O₆)

Cu(bipy)(DCA)2H₂O

                               48.93(49.15)     4.02(4.58)       6.15(6.37)

(CuC₁₈H₂₀N₂O₇)

Na[La(DCA)₂]

                               36.04(36.25)     3.32(3.04)

NaLaC₁₆H₁₆O₁₀

注：括号内数据为计算值

                 表2  配合物的红外光谱特征吸收(cm^-1)

                                                                   DCA中

                            芳环的     羧基

                                                 芳环的            环醚氧

化合物                      γ-C＝C-   γ-C＝O

                                                 δ＝C-H

                                                                  δ

                            γ-C＝N-   γ-C-O

                                                                  -C-O-C-

                            1574.45    1624.78   852.93

Cu(phen)(DCA)H₂O                                                985.39

                            1428.08    1392.85   725.39

                                       1623.25

Cu(bipy)(DCA)2H₂O          1447.29              776.12          984.75

                                       1392.24

                                       1654.99

Na[La(DCA)₂]                                                    986.09

                                       1583.44

红外光谱数据表明，所合成的配合物中含配体去甲基斑蝥酸根DCA的COO^-和环醚氧-C-O-C-的特征吸收峰，并且与Na₂DCA相比峰位发生了明显的位移，说明COO^-和-C-O-C-的氧参与配位。在Cu(phen)(DCA)H₂O中存在phen的-C＝C-及-C＝N-伸缩振动峰，并且峰位与游离配体相比发生位移；在Cu(bipy)(DCA)·2H₂O中存在-C＝N-的特征吸收并且峰位与bipy相比发生位移，说明phen和bipy中芳环上的N参与配位。这些配合物在3400cm^-1左右均有强而宽的吸收带，说明存在结晶水或H₂O参与配位。

            表3  配合物的紫外-可见特征吸收峰

      配合物         紫外区(nm)                可见区

                                               (nm)

Cu(phen)(DCA)H₂O    272.50，223.00，203.50    654.00

Cu(bipy)(DCA)2H₂O   310.00，299.50，244.50，  642.00

                             207.50

Na[La(DCA)₂]                207.00紫外-可见区的特征吸收也证明了phen，bipy及DCA参与配位，因为与游离配体相比，其π→π^*，n→π^*跃迁，及Cu(H₂O)₆ ²⁺水溶液的²Eg→²T_2g跃迁的峰位均明显位移。

            表4  配合物的电导测定结果(29℃)

                 配合物               电导率

                                      /(s.cm·mol^-1)

                 Cu(phen)(DCA)H₂O    4.0

                 Cu(bipy)(DCA)2H₂O   29.0

                 Na[La(DCA)₂]        119.0

从电导测定结果可以看出，Cu(phen)(DCA)H₂O和Cu(bipy)(DCA)2H₂O均为电中性物质，其结构可推测为[Cu(phen)(DCA)]·H₂O和[Cu(bipy)(DCA)(H₂O)]·H₂O，而Na[La(DCA)₂]为1-1型电解质，此分子式是正确的。

Na[La(DCA)₂]的³HNMR谱表明，配合物中DCA中7，5位C上的H的δ由原H₂DCA的三重峰变为双峰，并移向低场；2，3位C上H的δ(双峰)也移向低场，证实了DCA中COO^-的及环醚氧与La³⁺配位。

[Cu(phen)(DCA)]·H₂O和[Cu(bipy)(DCA)(H₂O)]·H₂O的射线晶体衍射测定结果：

由晶体结构中可以看出：phen以两个N和DCA的两个羧基的氧原子和Cu²⁺配位，形成赤道配位原子，而DCA的环醚氧原子和另一个DCA的羧基氧原子配位，形成轴向配位原子，因此Cu²⁺形成了畸变的八面体配合物，而DCA中的一个羧基

作为桥接配体以两个氧原子同时与两个Cu²⁺配位。以羧基为桥，形成了

的链式结构，链与链间通过H₂O形成的氢键连接。

从晶体结构中可以看出，Cu²⁺与bipy，DCA和H₂O形成了畸变八面体配合物，Cu₁ ²⁺与bipy的两个N和DCA的环醚氧及此DCA的一个羧基氧原子配位，此DCA的另一个羧基氧和另一个Cu₂ ²⁺配位，Cu²⁺除了与bipy，DCA配位外，H₂O也参与配位，因此形成了桥联配位双核铜(II)配合物，其分子式应为：[(bipy)Cu-DCA-Cu(bipy)(H₂O)]·3H₂O

实施例5  配合物体外抗肿瘤细胞实验

配合物的体外抗肿瘤实验在北京大学医学部天然药物与仿生药物国家重点实验室药理组完成。用MTT法(即四甲基偶氮唑蓝分析法)和SRB法(即磺酰罗丹明B分析法)测定了配合物对四种代表性的癌细胞株：HL-60人白血病细胞，BGC-823人胃癌细胞，Bel-7420人肝癌细胞和Hela人宫颈癌细胞的抑制率，为比较，同时测定了去甲基斑蝥酸钠(Na₂DCA，对原发性肝癌有一定疗效)对这些癌细胞的抑制率。

              表5  配合物对四种癌细胞株的抑制率(％)

                                             不同浓度的抑制率

配合物               癌细胞      方法

                                           0.1μm    1μm     10μm

                     HL-60       MTT       -2.7      -7.58    -5.44

                     BGC-823     SRB       -3.05     2.69     12.93

Na₂DCA

                     Bel-7420    SRB       -4.04     -1.02    13.62

                     Hela宫颈癌  SRB       -12.89    -14.68   10.84

                     HL-60       MTT       3.03      8.48     86.63

                     BGC-823     SRB       5.42      8.83     92.32

Cu(phen)(DCA)

                     Bel-7420    SRB       -6.78     1.64     97.82

                     Hela宫颈癌  SRB       -9.96     1.46     98.83

                     HL-60       MTT       0.41      2.55     15.36

Cu₂(bipy)₂(DCA)   BGC-823     SRB       4.70      7.29     23.44

₂H₂O               Bel-7420    SRB       20.24     21.65    24.43

                     Hela宫颈癌  SRB       -7.77     -4.68    -8.66

                     HL-60       MTT       4.86      2.84     10.91

                     BGC-823     SRB       -15.55    -14.52   8.96

Na[La(DCA)₂]

                     Bel-7420    SRB       7.05      1.15     16.61

                     Hela宫颈癌  SRB       2.68      4.93     -2.28

从表5可以看出，与去甲基斑酸钠Na₂DCA相比，所合成的抗癌配合物的抗癌活性均有所提高，而Cu(phen)(DCA)·H₂O表现了极高的抗癌活性。

Claims (7)

1、一类新型化合物，该化合物的通式如下所示：

         ML(DCA)           (I)

其中M选自Cu²⁺，Ga³⁺及稀土离子La³⁺，Ce³⁺，Gd³⁺，Lu³⁺，Yb³⁺或Y³⁺；

L选自含氮或含氧的双齿配体；或者在M为Ga³⁺和稀土离子Ln³⁺的情况下，L可以不存在；

DCA为DCA为去甲基斑蝥酸根：

和

通式(I)的含配位水、多核桥联配体配合物及其盐(尤其钠盐)和结晶水化物。

2、权利要求1的化合物的制备方法，包括：

(A)将铜(II)、镓(III)及稀土离子(Ln³⁺)的化合物与含氮或含氧的双齿配体的前体化合物反应，生成铜(II)、镓(III)及稀土离子(Ln³⁺)的配合物；

(B)让所得配合物与去甲基斑蝥酸或其盐或酯反应，生成混配配合物；

或者该方法包括：

将Ga(III)或稀土离子的化合物与去甲基斑蝥酸或其盐或酯直接反应。

3、根据权利要求2的方法，其中铜(II)、镓(III)及稀土离子(Ln³⁺)的化合物包括它们的卤化物，氧化物，氢氧化物或无机酸盐(如硫酸盐，盐酸盐，硝酸盐等)。

4、根据权利要求1的化合物，包括Cu(phen)(DCA)nH₂O(n＝0～4)，其中Phen为1，10-菲啰啉，Cu(bipy)(DCA)nH₂O(n＝0～4)，其中bipy为2，2′-联吡啶，Na[La(DCA)₂]，Ga(DCA)₂，Ga(DCA)₃，Ln(DCA)₂，Ln(DCA)₃及其含H₂O的配合物、多核桥联配体配合物及其钠盐。

5、根据权利要求1的化合物，其中含氮或含氧的双齿配体包括：

1，10-菲啰啉(简写为phen)

2，2′-联吡啶(简写为bipy)

8-羟基喹啉(简写为oxine)

2，2′-联咪唑

磺基水杨酸(根)

亚硒酸根

西佛碱类

6、权利要求1的化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。

7、权利要求1的化合物在制备治疗抗炎药物中的用途。