CN1490308A - 酰腙化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及酰腙化合物及其制备方法和用途，其通式为右式，其中Ar为芳烃或杂环，R为C1－C4胺、脒基或胍基。上述酰腙化合物的制备方法，在酸性条件下，酰肼与对应醛在20～80℃反应得到所需酰腙。本发明制得的酰腙化合物不仅制备简单、价廉，而且可抑制白色念珠菌I型内含子核酶的剪切活性，可以作为白色念珠菌I型内含子核酶的抑制剂，作为抗真菌及抗菌药物的先导物，以及作为商业试剂用于核酶的剪切。
Description
技术领域
本发明涉及酰腙化合物及其制备方法和用途，属于有机化学和生物化学领域。
背景技术
系统性真菌感染在过去15-20年中急剧增长，成为致病致死的一个重要原因。系统性真菌感染经常出现在免疫力妥协的病人身上，如癌症患者、器官移植病人及艾滋病患者。统计数据表明一半以上患恶性肿瘤而死的病人感染了念珠菌(Candida)，而AIDS患者中59％的病人感染了卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)。这些年来，在我国除了AIDS患者和HIV携带者以外，癌症患者的数量也急剧上升，对人民的健康造成了极大的威胁，随之而来的是要对付系统性真菌感染的威胁。目前国际上用于抗白色念珠菌感染的药物主要有amphotericin B和吡咯类药物，抗卡氏肺囊虫感染的药物有TMP-SMX，dapson(二氨二苯砜)和pentamidine(戊烷脒)。这些药物的自主知识产权均为西方发达国家所垄断，且价格昂贵。所以，研制出具有自主知识产权价格合理的有效抗系统性真菌感染药物对我国人民的健康和经济发展均具有重要意义。
动态组合化学(Dynamic Combinatorial Chemistry)，它结合了“组合化学”——快速平行合成以及“分子识别”——自组装两个领域的特点。它利用可逆的化学平衡反应，使得其库中的结构单元进行动态的结合和交换，形成虚拟组合库(Virtual CombinatorialLibrary)。在加入靶标分子后，库中的一些成分选择性地与其结合，从而被识别，表达和富集。动态组合化学避免了合成组合库中所有成分的要求，通过靶分子就可以对库中最优成分进行识别和筛选，整个过程具有靶向性。“动态组合化学”这一概念虽然提出的时间还很短，但它已在不同的领域得到应用和验证，尤其在新药开发领域具有广泛的应用前景。
目前，动态组合化学所用的生物靶标局限于蛋白质大分子。以核酶(功能RNA)为靶标，用动态组合化学合成和筛选其特异性配体目前尚无报道。“I型内含子核酶”是一类天然RNA催化剂，负责其插入基因RNA产物的成熟。I型内含子广泛存在于微生物体内，而不存在于人和动物体内。引起严重系统性真菌感染的白色念珠菌rRNA基因就含有I型内含子核酶。如果此核酶的功能被抑制，其前体rRNA就无法转化为成熟的rRNA，这类真菌的翻译功能就会受阻而无法生长。因此，I型内含子核酶是一类有效的抗白色念珠菌的分子靶标。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一类酰腙化合物及其制备方法和用途，所得酰腙化合物不仅制备较简单、价廉，而且可抑制白色念珠菌I型内含子核酶的剪切活性，可以作为白色念珠菌I型内含子核酶的抑制剂，作为抗真菌及抗菌药物的先导物，以及作为商业试剂用于核酶的剪切。
本发明提供的技术方案是：酰腙化合物，其通式为：
其中Ar为芳烃或杂环，R为C1-C4胺、脒基或胍基。
上述酰腙化合物的制备方法，在酸性条件下，酰肼与对应醛在20～80℃反应得到所需酰腙。
本发明制得的酰腙化合物不仅制备简单、价廉，而且可抑制白色念珠菌I型内含子核酶的剪切活性，可以作为白色念珠菌I型内含子核酶的抑制剂，作为抗真菌及抗菌药物的先导物，以及作为商业试剂用于核酶的剪切。
附图说明
附图为本发明制得的酰腙化合物Z3对核酶的抑制实验的浓度-核酶活性的曲线图。
具体实施方式
在酸性条件下，酰肼与醛20～80℃时反应得到酰腙。由于酰腙存在C＝N双键，因此有结构异构体。事实上，产物酰腙的1H NMR分析也表明得到的是几种异构体的混合物。通过重结晶可以纯化产物。
实施例一：
在Girard’s P试剂(370mg，1.97mmol)的冰醋酸(11ml)溶液中加入对苯二甲醛(132mg，0.987mmol)，搅拌均匀成淡黄色混浊溶液。油浴加热，溶液逐渐变清亮。5min后，发现析出大量淡黄色絮状物。加剧搅拌，絮状物成为黄色的悬浊液。40min后，停止反应，冷却静置，抽滤，所得淡黄色固体用丙酮洗涤。粗产物用丙酮和水重结晶，真空干燥，得浅黄色固体即为所需的酰腙化合物(Z1)，0.217g，产率48.8％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.9(s，0.3H)，12.3(s，1.7H)，9.07(d，J＝5.7Hz，1H)，8.69(m，1H)，8.39(s，1H)，8.25-8.16(m，2H)，7.81(s，2H)，7.78(s，2H)，6.07(s，3.3H)，5.70(s，0.7H)；FAB-MS m/z 437(M+-Cl)，401(M+H+-2Cl)。
实施例二
将Girard’s P试剂(166mg，0.868mmol)溶于6ml冰醋酸，微微搅拌。氩气保护下加入2，6-吡啶二醛(60.8mg，0.450mmol)。反应在室温下进行。停止反应，此时体系为白色浑浊溶液，抽滤得到的白色固体用丙酮洗涤几次，真空干燥后得到白色固体即为所需的酰腙化合物(Z2)177mg，产率62.7％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.5(s，2H)，9.05(d，J＝6.3Hz，4H)，8.69(m，2H)，8.25-8.18(m，6H)，8.03(d，J＝5.1Hz，3H)，6.07(s，3.5H)，5.68(s，0.5H)
FAB-MS m/z 402(M+-2Cl)。
实施例三
将4-氨基亚甲基苯甲酰肼(110mg，0.664mmol)溶于6ml冰醋酸中，微微搅拌成淡黄色悬浊溶液中。氩气保护下加入2，6-吡啶二醛(47.5mg，0.352mmol)的淡黄色晶体，剧烈搅拌，体系成为棕黄色浑浊液。停止反应，抽滤得到褐色固体，丙酮洗涤数次，真空干燥得到所需的酰腙化合物(Z3)，58.3mg，产率36.9％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.1(s，2H)，8.51(s，2H)，8.20(s，br，6H)，7.99(d，J＝7.2Hz，7H)，7.60(d，J＝7.8Hz，4H)，4.14(s，4H)；FAB-MS m/z 430(M+H+)
实施例四：
将琥珀酰肼(H-2-3，172mg，1.13mmol)溶于12ml冰醋酸，氩气保护下加入4-醛基吡啶(A-1-3，249mg，2.28mmol)。反应在室温下进行，体系变成黄色。随着反应的进行，体系由原来的黄色悬浊液逐渐变为淡黄色浑浊液，析出大量白色固体。停止反应，此时体系为淡黄色浑浊溶液，抽滤得到的白色固体用丙酮洗涤几次，真空干燥后得到白色固体产物(Z4)，323mg，产率88.4％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.7(s，0.7H)，11.6(s，1.3H)，8.59(s，4H)，8.13(s，0.7H)，7.95(s，1.3H)，7.59(d，J＝5.1Hz，4H)，2.98(s，2.6H)，2.67(s，1.4H)；FAB-MS m/z 325(M+H+)。
实施例五：
将琥珀酰肼(171mg，1.12mmol)溶于12ml冰醋酸，氩气保护下加入3-醛基吡啶(249mg，2.28mmol)。反应在室温下进行，体系成为黄色悬浊液。故将体系置于60℃的油浴中加热。停止反应，此时体系为淡黄色浑浊溶液，减压抽出溶剂，得到黄色固体。抽滤，得到的固体用丙酮洗涤几次，真空干燥后得到白色固体即为所需的酰腙化合物(Z5)，205mg，产率56.3％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.6(s，0.75H)，11.5(s，1.25H)，8.79(s，2H)，8.55(s，2H)，8.19(s，1H)，8.00(s，1H)，8.06(d，J＝7.5Hz，2H)，7.44(s，2H)，2.96(s，2.5H)，2.56(s，1.5H)；FAB-MS m/z 325(M+H+)。
实施例六：
将吡啶二甲酸酰肼(69.1mg，0.354mmol)溶于6ml冰醋酸中，Ar气保护下加入4-醛基吡啶(71.0mg，0.709mmol)，体系立即变得清亮透明，成为淡黄色透明溶液。反应体系在24℃下搅拌。减压抽出溶剂，得到白色固体。丙酮/水重结晶。最终得到白色固体即为所需的酰腙化合物(Z6)，98.3mg，产率74.5％；1H NMR(300MHz，DMSO-a6)：δ12.5(s，2H)，8.76(s，2H)，8.69(d，J＝4.8Hz，4H)，8.37(d，J＝6.3Hz，2H)，8.3(d，1H)，7.74(d，J＝4.8Hz，4H)；FAB-MS m/z 374(M+H+)。
实施例七
将上述所得的酰腙化合物Z1～Z6分别配制成10mM/50mM Tris-HCl(pH＝8)的储备溶液。对不同浓度的化合物进行测试：
底物剪切反应的条件：所得化合物Z1～Z6分别与20nM白色念珠菌I型内含子核酶预保温5分钟后(37℃)，在冰上放置，加入50nM的底物，在37℃反应2.5分钟后，加入同体积的终止缓冲液(其中含有100mM的EDTA，50％的尿素，0.05％的二甲苯菁，0.05％的溴酚蓝)来终止该反应。然后进行丙烯酰胺凝胶电泳。实验结果表明，本发明所得酰腙化合物对白色念珠菌I型内含子核酶具有明显的抑制效果。
实施例8
对不同浓度的酰腙化合物Z3(62.5～0.122μM)进行核酶催化的剪切实验，得到其IC50为23.9μM。所得数据表明(见附图)：随着浓度的增加，核酶的催化活性降低；在较低浓度时，化合物对核酶没有影响，达到平台区。
Claims (5)
1.酰腙化合物，其通式为：
其中Ar为芳烃或杂环，R为C1-C4胺、脒基或胍基。
2.权利要求1所述酰腙化合物的制备方法，在酸性条件下，酰肼与对应醛在20～80℃反应得到所需酰腙。
3.权利要求1所述的酰腙化合物作为白色念珠菌I型内含子核酶的抑制剂。
4.权利要求1所述的酰腙化合物作为抗真菌药物的先导物。
5.权利要求1所述的酰腙化合物作为商业试剂在核酶剪切中的应用。
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| CN104496883A (zh) * | 2015-01-26 | 2015-04-08 | 中国科学院西北高原生物研究所 | 一种双吲哚酰腙化合物及其用途 |
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- 2003-08-29 CN CN 03125356 patent/CN1218933C/zh not_active Expired - Fee Related
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