CN1490002A - 依那普利滴丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是涉及治疗和预防高血压的一种药物及其制备方法。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，而提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，无毒，无副作用，且使用携带方便的依那普利滴丸及其制备方法。以依那普利(包括其盐类)为原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇等基质混合均匀，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，置入专用的滴丸机，以适当的速度，滴入冷凝液中而成。

Description

依那普利滴丸及其制备方法

[技术领域]  本发明是涉及预防和治疗各种高血压病及心血管病的一种药物及其制备方法。

[背景技术]  近30年来，随着对高血压发病原理的深入研究，现已证实，肾素一血管紧张素醛固酮系统是重要的加压机制之一。其作用大致过程是，当机体肾血流量不足或血钠降低时，肾脏的肾球旁细胞分泌一种蛋白水解酶，称为肾素，该酶将血液中的α₂球蛋白(即血管紧张素原)分解为血管紧张素I，后者在血管紧张素转换酶(ACE)的作用下，转换成血管紧张素II，而血管紧张素II是一种强力收缩血管的物质。如果使血管紧张素转换酶失活，就不能产生血管紧张素II，也就解除了肾素—血管紧张素系统的收缩血管效应，这种取消血管紧张素转换酶作用的物质称为血管紧张素转换酶抑制剂，简称转换酶抑制剂。

转换酶抑制剂降压原理复杂，有些机理尚不清楚，但主要通过降低周围血管阻力而降压。

转换酶抑制剂与利尿剂合用效力增强，不引起钠水潴留，对心输出量和心率无明显影响，不会反射性兴奋交感神经，但可增加肾血流量和改善肾小球过滤率，还可改善高血压病人伴有的胰岛素抵抗状态，逆转左室和血管壁肥厚，且副作用较少，除双侧肾动脉狭窄和严重肾功能衰竭者禁用外，可广泛应用于各型高血压、冠心病和心力衰竭的治疗。

转换酶抑制剂是直接作用导致血压升高的体液调节，而起到降压作用，与其他降压药的作用机理不同，所以，我们说它是一种新型降压药。

常用的转换酶抑制剂有哪些？

第一代转换酶抑制剂为卡托普利(又称巯甲丙脯酸、商品名叫开搏通)1977年问世，1980年获得美国FDA批准，是最早应用于临床的转换酶抑制剂，现已广泛应用于高血压和心衰的治疗。对轻、中度高血压均适用。用于降压时，开始剂量12.5～25mg，每日3次口服，有效剂量为50～150mg/日。加用利尿剂(如双氢克尿噻)、β受体阻滞剂(如心得安、美多心安等)，疗效更佳。

本品能降低周围血管阻力，减轻钠水潴留，因而可减轻心脏的后负荷和心脏前负荷，故可用于慢性心力衰竭的治疗。

卡托普利的缺点是与其化学结构中巯基有关的青霉胺样不良反应。小剂量服用，不良反应较少，加大剂量并不增加治疗效果，但不良反应明显增加。常见副作用有干咳，皮疹，味觉异常，血管性水肿。首次服药剂量过大，可发生症状性低血压，严重而罕见的副作用有肾功能减退和粒细胞减少。

第二代转换酶抑制剂为依那普利、赖诺普利和Cilazapril等，药物结构中不含巯基，其疗效与卡托普利相似，在国内依那普利应用较为普遍。依那普利口服易吸收，吸收率约口服用量的60～74％，生物利用度约40％。服后3.5～4.5小时达血药峰值，其半衰期较长，约为11小时，日服两次，两天后，依那普利拉与血管紧张素转化酶结合达到稳定，最终半衰期延长为30-35小时，主要由肾脏排泄。因此，每日服1～2次即可，与卡托普利相比用量也较小，毒性相对较低，一般用量每次为5～10mg，可逐渐增加剂量至每日80mg，临床上主要用于治疗高血压和心力衰竭。副作用与卡托普利相近，主要表现为干咳，个别病人可出现蛋白尿、皮疹和粒细胞减少。

药理研究表明，依那普利与卡托普利相似，均为血管紧张素转换酶抑制剂，通过抑制血管紧张素的合成，导致血管阻力降低，而达到降压功效。对正常人、大鼠和犬也有降压作用，但作用慢而更持久。一次口服2.5～20mg后，4小时作用达高峰，比卡托普利慢一倍。抑制血浆ACE超过24小时。在清醒犬和大鼠抑制外源性AI升压作用4.6～8.6倍于卡托普利。对低钠饮食大鼠降压作用9倍于卡托普利。对自发性高血压大鼠作用更强，10～30倍于卡托普利。服药后病人血浆醛固酮降低，尿钠增加，持续10小时。其血流动力学作用与卡托普利相似，能降低肾血管阻力和总外周阻力。对心力衰竭患者能降低肺楔压，能增加人肾和前臂的血流量，而不增加肝血流量，故认为有使血液再分布的作用。临床用双盲法和安慰剂对照依那普利有减少充血性心力衰竭病人室性心律失常的作用。动物实验表明它有保护心机梗塞和心肌缺血再灌注损伤的作用。

临床应用与卡托普利相同，主要用于治疗高血压和充血性心力衰竭，是目前治疗高血压的一线安全药物。与卡托普利不同的是其作用强，剂量小，作用时间持久，用药间隔可延长。一次口服10mg的片剂或胶囊即可降低血压，1～2起效，4～6小时作用达高峰。常用量5～10mg，日服一次即可。为加快起效时间，必要时可用静脉注射。本药治疗中度或重度高血压，其降压作用可剂量增大到80mg/天，约60％高血压患者单用本药即可奏效。依那普利对常规治疗无效的充血性心力衰竭有效，2.5～20mg/天可增加心输出量，降低肺楔压，增加病人活动耐力。由于依那普利结构中不含巯基，不良反应也较卡托普利少而轻。因此，自问世以来，依那普利治疗高血压和充血性心力衰竭方面，取得了令人满意的疗效，是一个公认的前景良好且发展较快的药物。

另外，依那普利还可以用于冠心病、心绞痛的预防和治疗，临床上也有许多成功的例证。有关的参考资料如下：

陈曙霞等.国产赖诺普利及伊那普利治疗原发性高血压的临床研究.全国临床药理学术研讨会2001 P.103-104；

陈修主编《心血管药理学》人民卫生出版社(第一版)；1989：237-262

陈守龙等.降压药对高血压病患者血内皮素、一氧化氮等的影响.中华内科杂志1997，36(9)p.587-590；

任刚.依那普利治疗充血性心力衰竭疗效观察.山西临床医药2001，010(005)P.374-375；

王丽华等.血管紧张素转换酶抑制剂和长效钙拮抗剂联合治疗老年心力衰竭24例疗效观察.福建医药杂志2001，023(001)P.104-105

毛晓明等.依那普利对NIDDM患者糖代谢的影响.中华内分泌代谢杂志1997，13(3)p.151-153

陈高翔等.依那普利及大黄素对人肾成纤维细胞的影响.中国航天工业医药2000，0029(004)P.3-5；

任斌等.依那普利片剂及胶囊剂体外溶出度研究.全国临床药学学术交流会论文汇编P312-313；

管慧等.依那普利简介.全国医院药品质量监督管理学术研讨会2000 P.176-177：

目前，利用现有技术得到的依那普利制剂有片剂、胶囊和注射液。由于制备技术等原因，使片剂或胶囊服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。

而注射液又往往容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。

[发明内容]  本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且使用携带方便的依那普利滴丸及其制备方法。

可采取下述方法得到本发明所涉及的依那普利滴丸。

以依那普利(包括其盐类)为主要原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇等基质，再经过特定的工艺、设备的加工制备而成。具体如下：

(1)处方：依那普利(包括其盐类)    基质

中文名：依那普利(包括其盐类)，又名苯丁酯脯酸，恩那普利等，以下均简称依那普利。

英文名：Enalapril

别名：怡那林、悦宁定、福尔丁依拉普利、恩那普利、苯丁酯脯酸。

基质：聚乙二醇₆₀₀₀、聚乙二醇₄₀₀₀、聚乙二醇₁₀₀₀₀、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠等材料中的任意一种或几种相混合而成。

依那普利与基质的比例为1∶1～15

(2)制备工艺：具体实施步骤如下：

第一步  按照1∶1～15的比例，即取一份依那普利原料，与1份至15份的基质相混合；基质可以是聚乙二醇₆₀₀₀、聚乙二醇₄₀₀₀、聚乙二醇₁₀₀₀₀、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠等基质中的任意一种或几种相混合而成。

第二步  采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；

第三步  置入专用的滴丸机，如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机、天津河北工业大学机床厂生产的WD8-1型全自动中药滴丸机，也可用自制的滴丸机，保持温度为60～100℃。

第四步  选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入40～-15℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或几种。

第五步  待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。

[有益效果]  随着对高血压发病机制研究的不断深入，在高血压病因学、病理生理学和治疗学等方面都取得了令人瞩目的成就。基础研究与大规模临床试验相结合，使得降压治疗能更好地纠正高血压的各种病理生理状态，明显降低患者的心血管病事件发生率和死亡率，对各种常用抗高血压药物的利弊有了较全面的认识。新药开发研究使得降压药物朝着高效、长效、高度心血管选择性、多器官保护作用、能纠正高血压所并发的各种代谢紊乱，以及低副作用方向发展，大大改善了高血压患者的远期预后。目前的观点认为，高血压病的治疗不仅是单纯降低血压，更应重视逆转常合并的其它危险因素，诸如血糖、血脂代谢异常、胰岛素抵抗、左室肥厚、冠心病、肾功能下降、动脉硬化等。

肾素-血管紧张素系统(RAS)对正常的心血管系统发育，电解质和体液平衡，血压调节，以及病理状态下心血管系统结构与功能重塑中起重要作用。在高血压病中，心血管系统组织局部的RAS处于激活状态。肾素和血管紧张素转换酶是该系统激活过程的两个关键性限速酶，而二者催化产生的血管紧张素II(AII)的目前已知作用大部分是通过其1型受体(AT1受体)起作用的。因而，阻断RAS的病理作用可从上述三个位点着手，即抑制肾素以减少血管紧张素原转化为血管紧张素I；抑制血管紧张素转换酶以减少AII的产生；拮抗AT1受体以阻断其升压及其它病理作用。血管紧张素转换酶抑制剂不仅能有效降压，对血脂和血糖代谢无不良影响，而且具有多器官保护作用，能防止和逆转心血管重塑，副作用较少，现已成为临床上广泛应用的一类降压药物。

作为第二代的转换酶抑制剂依那普利，通过抑制血管紧张素的合成，导致血管阻力降低，而达到降压功效。临床应用与卡托普利相同，主要用于治疗高血压和充血性心力衰竭，是目前治疗高血压的一线安全药物。与卡托普利不同的是其作用强，剂量小，作用时间持久，用药间隔可延长。一次口服10mg的片剂或胶囊即可降低血压，1～2起效，4～6小时作用达高峰。常用量5～10mg，日服一次即可。为加快起效时间，必要时可用静脉注射。本药治疗中度或重度高血压，其降压作用可剂量增大到80mg/天，约60％高血压患者单用本药即可奏效。依那普利对常规治疗无效的充血性心力衰竭有效，2.5～20mg/天可增加心输出量，降低肺楔压，增加病人活动耐力。由于依那普利结构中不含巯基，不良反应也较卡托普利少而轻。因此，自问世以来，依那普利治疗高血压和充血性心力衰竭方面，取得了令人满意的疗效，是一个公认的前景良好且发展较快的药物。

综上所述，尽管依那普利对高血压和充血性心力衰竭具有较好的疗效，但利用现有技术得到的剂型，如依那普利片和依那普利胶囊口服剂型，由于溶散时限长、溶出速率低，吸收较慢，起效时间较长，加之肝肠首过效应，以至生物利用度较低，从而在一定程度上影响着药效的发挥，也直接影响着治疗的预期效果。而注射液又往往容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。

本发明所涉及的药物制剂，利用表面活性剂聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚等基质与依那普利原料药制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。

与片剂的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，可不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。

1.与口服的片剂相比，本制剂不仅可口服，尚可舌下含服，这就克服了片剂起效缓慢、肝肠首过效应、生物利用度低、胃肠道刺激症状等缺点。

与注射液相比，避免了药物及其溶剂和辅料直接进入血液循环的过程，可有效地减少急性毒副作用发生，使用安全，作用持久、应用范围广；同时注射液还容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。

2.本滴丸制剂体积小、重量轻，更适用于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。

3.本制剂每个滴丸所含的药物剂量准确，适于不同疾病、不同病情、不同年龄的患者更灵活准确地掌握用药剂量。

4.制备本制剂-滴丸的生产工艺设备简单、操作方便；工序少、生产周期短、自动化程度高、劳动强度低、生产效率高；生产车间无粉尘、有利于劳动保护和环保；制备滴丸需要采用高科技手段和设备，主药在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小；生产成本低于同品种片剂的50％以下。

5.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。

综上所述，使本制剂具有了三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点。

[具体实施方式]  本发明所涉及的依那普利滴丸的制备工艺，一个具体实施方式的实例如下：

第一步  按照1∶7的比例，即取一份依那普利(包括其盐类)与7份基质相混合。本例中的基质选用聚乙二醇₄₀₀₀、聚乙二醇₁₀₀₀₀、羧甲基淀粉钠等三种材料按照4∶2∶1的比例混合而成；

第二步  采用水浴将混合物料加热至熔融并搅拌均匀；

第三步  置入专用的滴丸机，如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或天津河北工业大学机床厂生产的WD8-1型全自动中药滴丸机，也可采用自制滴丸机中，保持温度为(92±2)℃；

第四步  选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入20～-5℃的液体石蜡中。

第五步  待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。

[实例]

实例一  依那普利与基质不同配比的实验

实验设计：为了观察主要原料与基质的不同配比对本发明所涉及产品的影响，以依那普利为原料，选择聚乙二醇₄₀₀₀、聚乙二醇₁₀₀₀₀、羧甲基淀粉钠等三种材料按照4∶2∶1的比例相混合作为基质，分别以1∶1/1∶2/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8/1∶9/1∶10/1∶11/1∶12/1∶13/1∶14/1∶15的比例将依那普利与混合好的基质组合混合均匀，其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，即采用水浴将混合好的原料分别加热至熔融状态，选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在92±2℃；选择液体石蜡作为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20～-5℃，再按照前面工艺所规定的步骤进行制备，可以得到八个不同配比的实验，并得到八组不同的实验结果见附表一：

实例二  依那普利与不同基质相混合的实验

实验设计：为了观察主要原料与不同基质相混合对本发明所涉及产品的影响，分别以聚乙二醇₄₀₀₀、聚乙二醇₆₀₀₀、羧甲基淀粉钠为第一组组合基质，三种材料的混合比例为4∶2∶1；聚乙二醇₄₀₀₀、聚乙二醇₆₀₀₀、单硬脂酸甘油脂为第二组组合基质，三种材料的混合比例为4∶2∶1；聚乙二醇₄₀₀₀、聚乙二醇₆₀₀₀、聚氧乙烯单硬脂酸脂为第三组组合基质，三种材料的混合比例为4∶2∶1。将以上不同的基质组合分别与依那普利相混合，依那普利与组合基质的混合比例为1∶7，其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，即将原料与各个不同的基质分别混合均匀，采用水浴将各混合原、辅料分别加热至熔融状态，选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在92±2℃；以液体石蜡为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20～-5℃，再按照前面工艺所规定的步骤进行制备，可以得到三个不同基质组合的实验；并得到三组不同的实验结果见附表二：

实例三  制备过程中选择不同滴头温度的实验

实验设计：为了观察制备过程中选择不同的滴头温度对本发明所涉及产品的影响，选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使分别保持在60±2℃，70±2℃，80±2℃，90±2℃，100±2℃，其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，基质选用聚乙二醇₄₀₀₀、聚乙二醇₁₀₀₀₀、羧甲基淀粉钠等三种材料按照4∶2∶1的比例混合而成，再与依那普利相混合，依那普利与组合基质的混合比例为1∶7，将原料与所选的组合基质混合均匀，采用水浴将混合好的原料加热至熔融状态，以液体石蜡为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20～-5℃，再按照前面工艺所规定的步骤进行制备，可以得到不同的5个实验，并得到五组不同的实验数据见附表三：

实例四  制备过程中选择不同冷凝剂的实验

实验设计：为了观察制备过程中选择不同冷凝剂对本发明所涉及产品的影响，分别以液体石蜡、甲基硅油、植物油作为冷凝剂，其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，基质选用聚乙二醇₄₀₀₀、聚乙二醇₁₀₀₀₀、羧甲基淀粉钠等三种材料按照4∶2∶1的比例混合而成，再与依那普利相混合，依那普利与组合基质的混合比例为1∶7，将原料与组合基质混合均匀，采用水浴加热至熔融状态，选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在92±2℃；调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20～-5℃，再按照前面工艺所规定的步骤进行制备，可以得到三个不同的实验；并得到三组不同的实验数据见附表四：

实例五  制备过程中选择不同冷凝剂温度的实验

实验设计：为了观察制备过程中选择不同冷凝剂温度对本发明所涉及产品的影响，调节滴丸机的制冷控制系统，使冷凝剂的温度分别保持在20～0℃，30～-5℃，40～-15℃，其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，基质选用聚乙二醇₄₀₀₀、聚乙二醇₁₀₀₀₀、羧甲基淀粉钠等三种材料按照4∶2∶1的比例混合而成，再与依纳普利相混合，依那普利与组合基质的混合比例为1∶7，将原料与基质混合均匀，采用水浴加热至熔融状态，选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在92±2℃；以液体石蜡为冷凝剂，再按照前面工艺所规定的步骤进行制备，可以得到三个不同的实验；得到三组不同的实验数据见附表五：

(注：附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。)

            表一  依纳普利与基质不同配比的实验

依那普利∶基质	有效成分(％)	圆整率(％)	溶散时限(分钟)	丸重差异(％)	硬度
						1∶1	50.0	88	＜30	＞10	++
1∶2	33.3	92	＜30	＞10	++
						1∶3	25.0	96	＜30	＜10	+++
1∶4	20.0	96	＜30	＜10	+++
						1∶5	16.7	97	＜30	＜10	+++
1∶6	14.3	96	＜30	＜10	+++
						1∶7	12.5	99	＜30	＜10	+++
1∶8	11.1	99	＜30	＜10	+++
						1∶9	10.0	97	＜30	＜10	+++
1∶10	9.1	97	＜30	＜10	+++
						1∶11	8.3	96	＜30	＜10	+++
1∶12	7.7	96	＜30	＜10	+++
						1∶13	7.1	96	＜30	＜10	+++
1∶14	6.7	95	＜30	＜10	+++
						1∶15	6.3	94	＜30	＜10	+++

由表一的结果可以看到：在实施例中，当原料与混合基质的混合比例为1∶7时，圆整率指标达到了最好的水平，而其它指标所受影响较小，只有硬度指标当原料与混合基质的混合比例低于1∶3时出现明显下降。

                     表二  依那普利与不同基质相混合的实验

基质名称	有效成分(％)	圆整率(％)	溶散时限(分钟)	丸重差异(％)	硬度
						第一组基质组合	12.5	97	＜30	＜10	+++
第二组基质组合	12.5	93	＜30	＞10	++
						第三组基质组合	12.5	95	＜30	＞10	++

由表二的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的基质组合时，对圆整率、丸重差异和硬度等指标影响较大，而溶散时限则不受影响。

                      表三  选择不同滴头温度的实验

滴头温度	有效成分(％)	圆整率	溶散时限	丸重差异	硬度
						(60±2)℃	12.5	80	＜30	＞10	++
(70±2)℃	12.5	90	＜30	＞10	++
						(80±2)℃	12.5	95	＜30	＜10	+++
(90±2)℃	12.5	96	＜30	＜10	+++
						(100±2)℃	12.5	93	＜30	＜10	++

由表三的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的滴头温度时，对圆整率、硬度以及丸重差异等指标影响较大，而对溶散时限则无明显影响。

                               表四  选择不同冷凝剂的实验

冷凝剂	有效成分(％)	圆整率(％)	溶散时限(分钟)	丸重差异(％)	硬度
						液体石蜡	12.5	97	＜30	＜10	+++
甲基硅油	12.5	95	＜30	＜10	+++
						植物油	12.5	92	＜30	＜10	+++

由表四的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的冷凝剂时，对圆整率指标影响较大，而对溶散时限、丸重差异和硬度等指标无明显影响。

                    表五    选择不同冷凝剂温度的实验

冷凝剂温度	有效成分(％)	圆整率(％)	溶散时限(分钟)	丸重差异(％)	硬度
						20～0℃	12.5	95	＜30	＜10	+++
30～5℃	12.5	92	＜30	＜10	+++
						40～-15℃	12.5	85	＜30	＜10	+++

由表五的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的冷凝剂温度时，对圆整率指标略有影响，而对溶散时限、丸重差异和硬度等指标则无明显影响。

Claims (8)

1.一种依那普利滴丸，其特征在于该滴丸是由依那普利(包括其盐类)与所选定的基质以一定的比例相混合，再经过特定的工艺制备而成；基质可以用聚乙二醇₆₀₀₀、聚乙二醇₄₀₀₀、聚乙二醇₁₀₀₀₀、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠中的一种或几种相混合。

2.根据权利要求1所述的依那普利滴丸，其特征在于：依那普利(包括其盐类)与所述基质的配比以重量份计为1∶1～15。

3.根据权利要求1所述的依那普利滴丸，其特征在于：依那普利(包括其盐类)与所述基质的配比更为优选的范围是1∶3～8。

4.根据权利要求1所述的依那普利滴丸，其特征在于：在前所述及的基质中，更为优选的组合是聚乙二醇₄₀₀₀、聚乙二醇₁₀₀₀₀、羧甲基淀粉钠，或者聚乙二醇₄₀₀₀、聚乙二醇₆₀₀₀、羧甲基淀粉钠。

5.用于权利要求1所述依那普利滴丸的制备方法，其特征在于由以下几个步骤构成：

步骤一  按照1∶(1～15)的比例，即取一份依那普利(包括其盐类)原料，与1份至15份的基质相混合。基质可以是聚乙二醇₆₀₀₀、聚乙二醇₄₀₀₀、聚乙二醇₁₀₀₀₀、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、羧甲基淀粉钠以及聚醚等基质中的任意一种或几种相混合而成。

步骤二  采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；

步骤三  置入专用的滴丸机，并调整滴头温度为60～100℃。

步骤四  选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入40～-15℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种。

步骤五  待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。

6.按照权利要求5所述制备方法的步骤三，其特征在于：滴制过程中滴丸机滴头的温度更优选的范围是80～100℃。

7.按照权利要求5所述制备方法的步骤三，其特征在于：滴制过程中滴丸机滴头的温度最优选的范围是90～95℃。

8.按照权利要求5所述制备方法的步骤四，其特征在于：滴制过程中冷凝液的最佳温度范围为20～-5℃。