CN1457788A - 2－甲氧基雌二醇在制药中的应用 - Google Patents
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Abstract
2－甲氧基雌二醇在制药中的应用，所述的2－甲氧基雌二醇用于在制备治疗癌症的药物中的应用，特别是用于在制备治疗乳腺癌和前列腺癌的药物中的应用，所述的这种2－甲氧基雌二醇药物的制备可以从人体的尿样或者通过有机合成的方法制备。经动物试验表明，患有乳腺癌的大鼠在经过2ME的治疗后，肿瘤组织出现坏死灶，细胞出现广泛的凋亡现象，肿瘤组织中的血管内皮细胞也出现凋亡。大量的体外实验同时表明，2ME对乳腺癌和前列腺癌细胞均有凋亡作用。
Description
技术领域：
本发明涉及医药领域，尤其涉及2-甲氧基雌二醇(2-methoxyestradiol，即2-ME)，特别是2-甲氧基雌二醇在制药中的应用。
背景技术：
癌症是人类面临的最大疾病，而乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一。在许多大城市乳腺癌的发病率高居妇女癌瘤的首位，并以30％以上的速度逐年递增。在过去的20年中，乳腺癌的死亡率一直没有改变。在北美共有200万妇女被确诊为乳腺癌，平均每十分钟就有一位妇女因乳腺癌而被夺去生命。在我国，每年也有4万多名妇女死于本病，平均每天就有110多人因乳腺癌而死亡。
对于男性，特别是40多岁以上的男性，前列腺癌的发病率也是排列各类恶性肿瘤之前。随着人口老龄化和死亡率的下降，使得前列腺癌的发病率以平均8％的速率增长，预计到2011年，前列腺癌的发病率将翻一番。仅美国将达290万人左右，中国也将在800万人左右。
乳腺癌，前列腺癌和其他癌症一样，发病原因目前也尚不清楚，所以还不能预防。乳腺癌和前列腺癌目前的治疗手段比较相似，一般是：[1]手术；[2]内分泌；[3]化疗；[4]放射治疗；或者是上述方法的综合使用。目前世界上治疗这两种癌症的化学药物主要有：环磷酰胺(CTX)；5-氟尿嘧啶(5-Fu)；甲胺喋呤(MTX)；阿霉素(ADM)；长春新碱(UCR)。目前也利用从天然植物红杉中提取而成的TAXOL作为的抗癌药物。
2-甲氧基雌二醇(2ME)是雌二醇(E2)的内源性代谢物，在人的血液和尿液中均可测得，但含量很低。
2-甲氧基雌二醇(2ME)的结构式如下(Yue TL，Wang X，Louden CS，GuptaS，Pillarisetti K，Gu JL，Hart TK，Lysko PG，Feuerstein GZ.MolPharmacol.1997Jun；51(6)：951-62.)
2-methoxyestradiol(2-ME)
分子式为：C19H26O4，分子量为：318.4。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题是：由于现有技术中，治疗乳腺癌和前列腺癌等癌症的手段一般采用：[1]手术；[2]内分泌；[3]化疗；[4]放射治疗；或者是上述方法的综合使用。目前世界上治疗这二种癌症的化学药物主要有：环磷酰胺(CTX)；5-氟尿嘧啶(5-Fu)；甲胺喋呤(MTX)；阿霉素(ADM)；长春新碱(UCR)。其中阿霉素的效果相对较好，但是由于阿霉素的毒性反应很大，60-80％的病人在用药后，白细胞及血小板降低至最低水平，30％的人可能出现对心脏毒性表现为心动过速，心律失常及心力衰竭等，消化道有恶心、呕土、厌食、胃炎甚至溃疡，口腔粘膜炎症，几乎所有用药者都可能发生不同程度的脱发。也有采用从天然植物红杉中提取而成的TAXOL作为抗癌药物，虽然效果还可以，但TAXOL对人体有较大的毒性，临床应用极为不便，而且原料奇缺，价格昂贵，以上这些药物副作用都较大，效果不理想，对心脏、消化道或对内分泌系统的影响都很大。同时，英国也正尝试使用基因治疗的方法治疗前列腺癌，但是研究工作还处于早期阶段，估计能应用到临床还需很长的时间，而且实际效果如何难以预料。本发明为解决上述技术问题所采用的技术方案是提供2-甲氧基雌二醇在制药中的应用，所述的2-甲氧基雌二醇在制备治疗癌症的药物中的应用，特别是在制备治疗乳腺癌、或在制备治疗前列腺癌的药物中的应用，所述的这种2-甲氧基雌二醇药物的中的2-甲氧基雌二醇制备可以从人体的尿样或者通过有机合成的方法制备，本发明所用的2-甲氧基雌二醇是从美国西格玛公司获取，所述的2-甲氧基雌二醇药物可做成口服剂型、注射剂型、片剂型等，注射液可作肌肉注射、穴位注射，也可作静脉注射。
经试验表明，所述的2ME可诱导胰腺癌，肺癌，白血病细胞，胃癌细胞和神经母细胞瘤细胞凋亡，对乳腺癌细胞的细胞周期有影响，低剂量的2ME使乳腺癌癌细胞生长阻滞，大量的体外实验同时表明，2ME对前列腺癌细胞均有凋亡作用。同时，所述的2ME可诱导内皮细胞Bcl-2(一种癌基因)磷酸化，这一功能与目前治疗乳腺癌最有效的TAXOL相似，而2ME为机体内源性物质，其毒性很小或无毒。经动物试验表明，患有乳腺癌的大鼠在经过2ME的治疗后，肿瘤组织细胞出现广泛的凋亡现象，肿瘤组织中的血管内皮细胞也出现凋亡。2ME诱导肿瘤细胞凋亡的信号转导通路为：2ME--G蛋白-JNK(应激激活蛋白激酶)-Bcl-2-细胞凋亡，2ME可短时间内(10-40分钟不等)激活JNK，使其磷酸化，JNK是促有丝分裂源(MAPKs)系统中的一个重要通路，2ME可使Bcl-2磷酸化，磷酸化的Bcl-2将不能与BAX结合，从而失去了Bcl-2的致癌作用，Bcl-2的表达为2ME诱导肿瘤细胞凋亡所必须，从而促使肿瘤细胞凋亡。本发明对照已有技术，因为在药物中采用了2-甲氧基雌二醇，所述的2-甲氧基雌二醇是雌二醇内源性代谢物，因此所述的这种治疗癌症的药物毒性最小，是一种效果好，使用方便的新型化学抗癌药。
附图说明：
图1是2-甲氧基雌二醇和肝油对肿瘤作用后的对比示意图。
图2为2-甲氧基雌二醇对肿瘤的作用后的对比照片。
图3为2-甲氧基雌二醇对肿瘤细胞的作用的对比照片。
图4为经过2-甲氧基雌二醇处理过的PC3、LNCaP、MDA-MB-468和MCF-7的DNA凝胶电泳图，其中，PC3和LNCaP为前列腺癌细胞，MDA-MB-468和MCF-7为乳腺癌细胞。
图5为TUNEL检测经过2-甲氧基雌二醇处理过的PC3、LNCaP、MDA-MB-468和MCF-7的细胞凋亡的照片。
图6为流式细胞仪检测经过2-甲氧基雌二醇处理过的PC3、LNCaP、MDA-MB-468和MCF-7的细胞凋亡的照片。其中E2为雌二醇。
图7为经过2ME处理的PC3、LNCaP、MDA-MB-468和MCF-7的细胞激活JNK，使其磷酸化后的Western blot分析图。图中O-S为高渗性休克，作为阳性对照。
图8为Curcumine(CUR)阻断2ME诱导的细胞凋亡的DNA凝胶电泳图。
图9为百日咳毒素(Ptx)阻断了2ME激活JNK的电泳图。
图10为Ptx阻断了2ME诱导细胞凋亡的电泳图。
图11为2ME使Bcl-2磷酸化后，能诱导肿瘤细胞凋亡的电泳图。
图12为2ME对PC3、LNCaP和DU145(细胞名字)处理后的电泳图。
图13为2ME诱导DU145细胞JNK磷酸化后的电泳图。
图14为2ME不能诱导DU145细胞凋亡和TGFβ1(促转录因子β1)诱导DU145细胞凋亡的电泳对照图。
具体实施方式：
本发明2-甲氧基雌二醇在制药中的应用，所述的2-甲氧基雌二醇在制备治疗癌症的药物中的应用，特别是，所述的2-甲氧基雌二醇在制备治疗乳腺癌、或在制备治疗前列腺癌的药物中的应用，所述的2-甲氧基雌二醇药物可做成口服剂型、注射剂型、片剂型等，注射液可作肌肉注射、穴位注射，也可作静脉注射，
以下试验所用的2-甲氧基雌二醇是从美国西格玛公司获取。
如图1所示，以哥本哈根乳腺癌大鼠模型为实验对象，设空白对照组，肝油组(肝油)和2ME组，2ME组剂量为1μg/kg体重/天，肝油组，肝油0.25μl/kg体重/天，空白对照组，予以生理盐水0.25μl/kg体重/天，以腹腔注射给药，疗程为10天。动物处死后做病理检查及TUNEL(Kumi-DiakaJ.Biol Cell.2002Feb；94(1)：37-44.)检测，2ME组瘤体较治疗前缩小25％，肝油组瘤体较治疗前增长50％，如图2所示，2ME组瘤体肉眼观呈暗红色(较肝油组瘤体)，中心出现坏死灶，如图3所示，TUNEL检测显示2ME治疗后肿瘤组织细胞出现广泛的凋亡现象，肿瘤组织中的血管内皮细胞也出现凋亡。
如图4所示，经过2ME处理过的PC3、LNCaP、MDA-MB-468和MCF-7的DNA凝胶电泳图(Guseva NV，Taghiyev AF，Rokhlin OW，Cohen MB.Prostate.2002Jun1[epub ahead of print])，10-6M 2ME处理后分别在6-36小时出现凋亡，如图5和图6所示，分别为TUNEL和流式细胞仪(Amsellem C，Durieu，Chambe MT，Peyrol S，Pacheco Y.Respir Med.2002Apr；96(4)：244-9.)检测细胞凋亡的结果，均表明2ME可诱导上述四种肿瘤细胞凋亡，其中E2为雌二醇，是卵巢分泌的重要雌激素，E2对前列腺癌具有凋亡作用，但远较2ME为弱(同剂量，同时间)。由此表明，2ME对乳腺癌和前列腺癌细胞均有凋亡作用。
2ME诱导肿瘤细胞凋亡的信号转导通路为：2ME--G蛋白-JNK-Bcl-2-细胞凋亡。如图7所示，为经过2ME处理的PC3、LNCaP、MDA-MB-468和MCF-7的细胞激活JNK，使其磷酸化后的Western blot分析图(Wu X，Jackson S.J Clin Immunol.2002Mar；22(2)：106-15.)，2ME可短时间内(10-40分钟不等)激活JNK，使其磷酸化，JNK是促有丝分裂源(MAPKs)系统中的一个重要通路，其阻断剂为(CUR)(Mukhopadhyay A，Bueso-Ramos C，Chatterjee D，Pantazis P，Aggarwal BB.Oncogene.2001Nov15；20(52)：7597-609.)，如图8所示，CUR可阻断2ME诱导的细胞凋亡。百日咳毒素(Ptx)是G蛋白的阻断剂，如图9和10所示，Ptx阻断了2ME激活JNK和诱导细胞凋亡。如图11所示，2ME可使Bcl-2磷酸化，从而解除了Bcl-2的抑凋亡作用。Bcl-2的表达为2ME诱导肿瘤细胞凋亡所必须。前列腺癌细胞株DU145不表达Bcl-2，经2ME处理的DU145细胞，虽然有JNK的磷酸化，但没有肿瘤细胞凋亡，如图12所示为DU145不表达Bcl-2，如图13所示，为2ME使DU145细胞JNK磷酸化，如图14所示，为2ME不能诱导DU145细胞凋亡，TGFβ1诱导凋亡为阳性对照。
Claims (3)
1，2-甲氧基雌二醇在制备治疗癌症的药物中的应用。
2，如权利要求1所述的2-甲氧基雌二醇在制备治疗癌症的药物中的应用，其特征在于：2-甲氧基雌二醇在制备治疗乳腺癌的药物中的应用。
3，如权利要求1所述的2-甲氧基雌二醇在制备治疗癌症的药物中的应用，其特征在于：2-甲氧基雌二醇在制备治疗前列腺癌的药物中的应用。
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| CN102499927A (zh) * | 2011-11-29 | 2012-06-20 | 郑州大学 | 用于防治肿瘤的药物组合物 |
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