CN1442208A - 一种具有抗感染能力和成骨活性的植骨材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有强效抗感染能力和高效成骨活性的植骨材料及其制备方法。该植骨材料由去抗原的骨载体、骨生长因子、抗生素、自凝固缓释辅料组成。制备方法是将复合了骨生长因子的植骨材料，用抗生素缓释剂浸泡包裹，孵箱内固化后封装、消毒。经动物试验及临床应用研究证实，该植骨材料具有很强的抗生素局部缓释作用，保持高效成骨活性，增加抗感染能力，对污染及感染性骨损伤，能突破传统禁忌进行I期植骨修复，疗效显著。

Description

一种具有抗感染能力和成骨活性的植骨材料及其制备方法
技术领域
本发明属于医用植骨材料技术领域，涉及一种具有强效抗感染能力和高效成骨活性的植骨材料(以下简称抗感染活性骨)及其制备方法。
背景技术
长期以来，对于污染性(或感染性)骨缺损的治疗一直是骨科领域未能很好解决的难题。对其传统的治疗方法一般为：先用清创(或病灶清除)等外科方法去除大部分致病菌，并应用抗生素消灭残存致病菌，待伤口关闭、确无感染象3～6个月后，再I I期植骨修复。而I期植骨，原则上是被禁忌的。这是因为污染性(或感染性)骨缺损在清创(或病灶清除)后，仍有部分致病菌残留，而这些致病菌当局部有外来移植物植入(植骨)时，则易于大量繁殖并显著增加毒力，常超出抗生素传统应用方法的抗菌能力，引发感染，导致植骨失败。传统的抗生素应用方法：主要为全身用药及简单局部用药。前者，往往由于局部损伤及血循破坏，全身血中抗生素难以在损伤局部达到有效抗菌浓度；而后者，虽能在局部有较高的药物起始浓度，但常易被稀释并很快吸收，不能长期维持有效的抗菌浓度。这两种方法均难以在上述骨缺损I期植骨手术中，起到有效抗感染作用。因此改进抗生素应用方法，提高植骨材料抗感染能力，是确保这些骨缺损在清创(或病灶清除)后I期植骨修复成功的关键。近年来，由于抗生素局部缓释技术的发展，具有抗生素局部缓释作用的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)抗生素珠链在临床上得到广泛应用，已证明其可在损伤局部，长期维持有效抗菌浓度，显著增加了抗菌能力，可有效防治骨感染。但PMMA珠链不是植骨材料，难以为机体吸收，需2次取出，而且无成骨作用，不能对骨缺损进行修复。
发明内容
针对上述污染性(或感染性)骨缺损治疗的现有技术状况，我们利用抗生素局部缓释技术，将抗生素通过自凝固磷酸钙(CPC)等缓释剂与具有成骨活性的植骨材料复合，研制出具有强力抗感染能力和高效成骨作用的新型植骨材料，以期能突破传统禁忌，对污染及感染性骨缺损(包括近年来有明显上升趋势的特异性骨感染——骨结核)，进行I期植骨修复，从而达到缩短疗程、提高疗效的目的。本发明具有强抗感染能力和高效成骨作用的植骨材料的特征在于：由植骨材料载体、骨生长因子、抗生素缓释剂，抗生素组成；所述骨材料载体，可为人骨或去抗原动物骨的天然骨载体，或羟基磷灰石、磷酸三钙、聚乙醇酸或聚乳酸类的人工骨载体；所述骨生长因子，可为从人或动物骨中提取的天然骨形成蛋白或基因工程生产的基因重组人骨形成蛋白，或提取的或基因重组的碱性成纤维细胞生长因子；所述抗生素缓释剂，可为自凝固磷酸钙或明胶；所述抗生素，可为庆大霉素或克林霉素或利福平或甲硝唑或前述多种抗生素相互组合。
本发明制备该种植骨材料的方法，特征在于：将抗生素通过抗生素缓释剂与复合骨生长因子植骨材料复合，其方法之一为：
(1)将自凝固磷酸钙、抗生素粉以及固化液，按5∶1∶10(g∶g∶ml)比例混合后，制成自凝固磷酸钙抗生素缓释剂。
(2)用自凝固磷酸钙抗生素缓释剂浸泡包裹复合骨生长因子植骨材料。
(3)将上述材料置于40℃孵箱内，固化10分钟，封装，环氧乙烷消毒。
其方法之二为：
(1)将明胶、抗生素粉、蒸馏水，按5∶1∶10(g∶g∶ml)比例混合后，制成抗生素明胶缓释剂；
(2)用抗生素明胶缓释剂浸泡包裹复合骨生长因子植骨材料；
(3)将上述材料置通风橱后，封装，环氧乙烷消毒备用。
所述的抗生素粉可为庆大霉素粉剂或克林霉素粉剂或利福平粉剂或三者以2∶1∶1混合粉剂。所述的复合骨生长因子植骨材料的复合方法之一可为：选取牛松质骨骨粒，以温水冲洗，氯仿/甲醇混合液脱脂，过氧化氢脱蛋白，盐酸表面脱钙，冻干制成去抗原牛松质骨载体颗粒。将牛骨形成蛋白与牛松质骨载体颗粒复合，冻干，制成复合骨生长因子的植骨材料。
具体实施方式
本发明以抗感染活性骨之一为例，详细描述该植骨材料最佳实施方式：
1)选取新鲜牛肱骨上端松质骨，制成3.0mm×3.0mm×3.0mm骨粒，以50℃温水冲洗干净，1∶1(ml∶ml)氯仿/甲醇混合液脱脂12h，8.8mol/L过氧化氢脱蛋白48h，0.6mol/L盐酸表面脱钙5min，冻干制成去抗原牛松质骨载体颗粒(BCB)。将按Urist方法提取的牛骨形成蛋白(BMP)，与BCB在-93.3kPa条件下复合，使每粒BCB复合1.5mg牛BMP，对双蒸水4℃透析72h，冻干，制成重组合异种骨(RBX)骨粒。
2)在常温清洁环境中，称取凝固磷酸钙粉(CPC)50g、庆大霉素粉剂5g、克林霉素粉剂2.5g、利福平粉剂2.5g，分别置于1个250ml的清洁玻璃烧杯中。混合后，再向其注入固化液100ml，用磁搅拌机充分搅拌10min。
3)将该烧杯置于负压抽吸机中，缓慢抽吸形成负压，维持-93.3kPa的负压20min，使气泡排尽。40℃水浴10min，制得CPC抗生素缓释剂。
4)将每粒RBX骨粒分别置于96孔板的凹孔内，再于每凹孔内分别注入CPC抗生素缓释剂0.1ml，然后40℃水浴超声振荡5min，使得CPC抗生素缓释剂均匀包裹RBX骨粒，然后将其置于负压抽吸机中，缓慢抽吸形成负压，维持-93.3kPa的负压20min，进一步排尽气体，并使部分CPC抗生素缓释剂深入到载体微孔当中，以增强缓释效果和结合强度。
5)将其置于40℃孵箱内，固化10min，制成抗感染重组合异种骨骨粒(每粒平均重量为90mg，分别含牛BMP 1.5mg、BCB 28.5mg、CPC 50mg、庆大霉素粉剂5mg、克林霉素粉剂2.5mg、利福平粉剂2.5mg)，将骨粒从96孔板取出，封装，环氧乙烷消毒。
本发明抗感染活性骨系列产品经体内(小鼠)及体外药物动力学检测证实，具有很强的抗生素缓释作用，可在局部维持30天的有效抗菌浓度，显著增加了抗感染能力；同时通过小鼠股部肌袋模型证实：其仍保持高效诱导成骨活性。又通过系列动物实验研究证实：它能I期植骨，有效修复兔胫骨感染性骨缺损及犬桡骨污染性骨缺损。并经国家指定部门检测验证：其生物相容性试验结果，符合国家规定的生物材料和制品的生物学标准及企业标准，被批准临床试用。在此基础上，我们于2000年4月开始，在临床上用其植骨治疗相关病人共70余例。病种包括：慢性血源性骨髓炎、感染性骨不连、开放性骨损伤以及火器性骨损伤等。经较长期随访，疗效非常满意。总之，抗感染活性骨的特点是：既具有高效成骨活性，又显著增强了抗感染能力，可突破传统禁忌，对污染及感染性骨损伤进行I期植骨修复，疗效显著。较好地解决了骨科领域的一个难题，是一种较理想的抗感染植骨材料，具有很大的社会和经济效益。

Claims (5)

1、一种具有抗感染能力和成骨活性的植骨材料，其特征在于：由植骨材料载体、骨生长因子、抗生素缓释剂，抗生素组成；所述骨材料载体，可为人骨或去抗原动物骨的天然骨载体，或羟基磷灰石、磷酸三钙、聚乙醇酸或聚乳酸类的人工骨载体；所述骨生长因子，可为从人或动物骨中提取的天然骨形成蛋白或基因工程生产的基因重组人骨形成蛋白，或提取的或基因重组的碱性成纤维细胞生长因子；所述抗生素缓释剂，可为自凝固磷酸钙或明胶或聚已内酯；所述抗生素，可为庆大霉素或克林霉素或利福平或甲硝唑或前述多种抗生素相互组合。
2、一种根据权利要求1所述的具有抗感染能力和成骨活性的植骨材料的制备方法，其特征在于：将抗生素通过抗生素缓释剂与复合骨生长因子植骨材料复合，其方法之一为：
(1)将自凝固磷酸钙、抗生素粉以及固化液，按5∶1∶10(g∶g∶m1)比例混合后，制成自凝固磷酸钙抗生素缓释剂。
(2)用自凝固磷酸钙抗生素缓释剂浸泡包裹复合骨生长因子植骨材料。
(3)将上述材料置于40℃孵箱内，固化10分钟，封装，环氧乙烷消毒。
3、根据权利要求2所述的具有抗感染能力和成骨活性的植骨材料的制备方法，其特征在于：将抗生素通过抗生素缓释剂与复合骨生长因子植骨材料复合，其方法之二为：
(1)将明胶、抗生素粉、蒸馏水，按5∶1∶10(g∶g∶ml)比例混合后，制成抗生素明胶液；
(2)用抗生素明胶液0.1ml包裹复合骨生长因子植骨材料；
(3)将上述材料置通风橱后，封装，环氧乙烷消毒备用。
4、根据权利要求2所述的所述的具有抗感染能力和成骨活性的植骨材料的制备方法，其特征在于：所述的抗生素粉可为庆大霉素粉剂或克林霉素粉剂或利福平粉剂或三者以2∶1∶1混合粉剂。
5、根据权利要求2所述的所述的具有抗感染能力和成骨活性的植骨材料的制备方法，其特征在于：所述的复合骨生长因子植骨材料的复合方法可为：选取牛松质骨骨粒，以温水冲洗，氯仿/甲醇混合液脱脂，过氧化氢脱蛋白，盐酸表面脱钙，冻干制成去抗原牛松质骨载体颗粒。将牛骨形成蛋白与牛松质骨载体颗粒复合，冻干，制成复合骨生长因子的植骨材料。
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