CN1435419A - 一种医用放射性铼－氨基膦酸化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种标记率高、稳定性好的医用放射性铼－氨基膦酸化合物及制备方法。本发明的制备方法特点是：在反应器中加入适量反应配体、抗氧化剂、保护剂、放射性铼和还原剂，调节反应体系的pH值在一定范围，在适宜的温度条件下反应一段时间，即得到所需产物。铼氨基膦酸化合物可望用于骨肿瘤放射性诊治。
Description
1、技术领域
本发明属于医用化合物领域，具体涉及一种医用放射性铼-氨基膦酸化合物及其制备方法。
2、背景技术
肿瘤，特别是恶性肿瘤严重威胁着人类的健康与生命，1997年以来，城市居民的癌症死亡率已超过脑血管肿瘤而跃居首位。源于任何器官的恶性肿瘤都可通过血液循环或淋巴系统发生骨转移，约有50％的癌症患者伴有骨转移而形成骨肿瘤，尤其以乳腺癌、肺癌、前列腺癌的骨转移率最高，约达70％～85％。骨肿瘤患者都免不了要忍受骨骼系统受损伤而引起的极度疼痛，放射性体内辐射治疗是人们试图改变常规疗法局限性的研究方向。89Sr、153Sm的有机膦化合物已经显示了其可行性，然而89Sr发射的β粒子能量较强，在体内组织中的射程较长，易于引起骨髓抑制效应，同时不发射γ粒子，无法显像；153Sm的物理半衰期稍嫌短。
3、发明内容
本发明的目的在于提供一种医用放射性铼-氨基膦酸化合物及其制备方法，该化合物标记率高、稳定性好、可望用于骨肿瘤的显像与治疗。
本发明是这样实现的。
本发明的一种医用放射性铼-氨基膦酸化合物，其化学结构通式(I)如下：
其中a为186，188或其它铼同位素的质量数，R1为-PO3H2，R2为HOCH2-或PO3H2-，n＝0-3。
本发明的医用放射性铼-氨基膦酸化合物的制备方法含有以下步骤：在反应器中加入适量反应配体、抗氧化剂、保护剂、放射性铼和还原剂，调节反应体系的pH值在一定范围，在适宜的温度条件下反应一段时间。
其中反应配体可为HEDTMP、DTPMP和TTHMP中的任一种。
铼以铼酸盐(溶液中为ReO4 -)的形式存在，铼为186Re或188Re或其它铼的放射性核素，制备中也可使用非放射性铼载体用以增加产物的标记率。
保护剂为维生素C、葡萄糖酸盐、龙胆酸、抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸中的任一种。
为了防止反应产物被氧化，反应应在惰性气体保护下进行，惰性气体可采用氦气、氖气、氩气、氮气中的任一种，考虑到成本因素，通常采用氮气。
还原剂为二氯化锡，所用SnCl2溶液经过惰性气体饱和，惰性气体可采用氦气、氖气、氩气、氮气中的任一种，考虑到成本因素，通常采用氮气。SnCl2溶液的用量为0.6mg/ml～1.6mg/ml，惰性气体为氮气。
用常用酸碱调节反应体系的pH值为2～3。
适宜的反应温度控制在20～100℃。
符号说明：
Re：代表元素铼，有或无放射性的所有同位素。
186Re和188Re：分别代表相对原子量为186和188的铼的两种放射性同位素。
89Sr：代表相对原子量为89的锶的一种放射性同位素。
153Sm：代表相对原子量为153的钐的一种放射性同位素。
HEDTMP：代表2-N-羟乙基乙二胺三(亚甲基膦酸)或其盐。
DTPMP：代表二乙烯三胺五(亚甲基膦酸)或其盐。
TTHMP：代表三乙烯四胺六(亚甲基膦酸)或其盐。
186，188Re-HEDTMP：分别代表铼-186-2-N-羟乙基乙二胺三(亚甲基膦酸)或其盐和铼-188-2-N-羟乙基乙二胺三(亚甲基膦酸)或其盐。
186，188Re-DTPMP：分别代表铼-186-二乙烯三胺五(亚甲基膦酸)或其盐和铼-188-二乙烯三胺五(亚甲基膦酸)或其盐。
186，188Re-TTHMP：分别代表铼-186-三乙烯四胺六(亚甲基膦酸)或其盐和铼-188-三乙烯四胺六(亚甲基膦酸)或其盐。
186，188Re可发射适于显像的γ粒子，其β粒子能量适中，186Re半衰期较153Sm长，188Re可由发生器提供，使用方便。与89Sr、153Sm不同，铼本身不具有趋骨性，但它与合适的有机膦酸配体形成的络合物可望浓集于骨病灶而发挥其优良的核性质。
铼由于多价态和易氧化性，使其与有机配体的络合率一般较低，而且稳定性较差，为了得到标记率高、稳定性好的铼标记化合物，配体的选择和反应条件的优化非常重要。
本发明通过新型配体的选择、反应条件(温度、pH值、配体量、还原剂量)的优化、适宜抗氧化保护剂的定量选择以及是否选用非放载体及其用量的确定，实现了医用放射性铼氨基膦酸化合物的制备。
4、最佳实施方式。
实施例1
制备高标记率的186Re(或188Re)-HEDTMP的方法
在一10ml安瓶中加入配体HEDTMP 20mg，还原剂SnCl2 0.6mg，抗坏血酸0.4mg，龙胆酸0.4mg，载体铼0.2mg(以KReO4形式)和1毫居里186Re或188Re(以ReO4 -形式)。调反应体系pH2.0，将反应瓶充氮气后封口，于20℃水浴放置80分钟。制备的标记物用放射性纸色谱法分析标记率为95％。其展开体系为两个，即丙酮和生理盐水，在丙酮体系中，ReO4 -的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.0-0.1；在生理盐水体系中，ReO4 -的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.7-0.9。
实施例2
制备高标记率的186Re(或188Re)-HEDTMP的方法
在一10ml安瓶中加入配体HEDTMP 20mg，还原剂SnCl2 1.6mg，抗坏血酸0.4mg，龙胆酸0.4mg，载体铼0.2mg(以KReO4形式)和1毫居里186Re或188Re(以ReO4 -形式)。调反应体系pH2.5，将反应瓶充氮气后封口，于25℃水浴放置50分钟。制备的标记物用放射性纸色谱法分析标记率为96％。其展开体系为两个，即丙酮和生理盐水，在丙酮体系中，ReO4 -的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.0-0.1；在生理盐水体系中，ReO4 -的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.7-0.9。
实施例3
制备高标记率的186Re(或188Re)-HEDTMP的方法
在一10ml安瓶中加入配体HEDTMP 20mg，还原剂SnCl2 1.2mg，抗坏血酸0.4mg，柠檬酸0.4mg，载体铼0.2mg(以KReO4形式)和100毫居里186Re或188Re(以ReO4 -形式)。调反应体系pH3.0，将反应瓶充氮气后封口，于85℃水浴放置30分钟。制备的标记物用放射性纸色谱法分析标记率为97％。其展开体系为两个，即丙酮和生理盐水，在丙酮体系中，ReO4 -的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.0-0.1；在生理盐水体系中，ReO4 -的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.7-0.9。
实施例4
制备高标记率的186Re(或188Re)-HEDTMP的方法
在一10ml安瓶中加入配体HEDTMP 50mg，还原剂SnCl2 1.6mg，葡萄糖酸钠1.0mg，龙胆酸1.0mg，载体铼0.1mg(以KReO4形式)和2.0居里186Re或188Re(以ReO4 -形式)。调反应体系pH2.0，将反应瓶充氮气后封口，于100℃水浴放置20分钟。制备的标记物用放射性纸色谱法分析标记率为98％。其展开体系为两个，即丙酮和生理盐水，在丙酮体系中，ReO4 -的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.0-0.1；在生理盐水体系中，ReO4 -的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.7-0.9。
实施例5
制备高标记率的186Re(或188Re)-DTPMP的方法
在一10ml安瓶中加入配体DTPMP 10mg，还原剂SnCl2 0.6mg，抗坏血酸1.0mg，龙胆酸1.0mg，载体铼0.1mg(以KReO4形式)和1毫居里186Re或188Re(以ReO4 -形式)。调反应体系pH2.0，将反应瓶充氮气后封口，于20℃水浴放置80分钟。制备的标记物用放射性纸色谱法分析标记率为98％。其展开体系为两个，即丙酮和生理盐水，在丙酮体系中，ReO4 -的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.0-0.1；在生理盐水体系中，ReO4 -的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.7-0.9。
实施例6
制备高标记率的186Re(或188Re)-DTPMP的方法
在一10ml安瓶中加入配体DTPMP 20mg，还原剂SnCl2 1.1mg，抗坏血酸0.5mg，龙胆酸0.5mg，载体铼0.05mg(以KReO4形式)和100毫居里186Re或188Re(以ReO4 -形式)。调反应体系pH2.5，将反应瓶充氮气后封口，于100℃水浴放置20分钟。制备的标记物用放射性纸色谱法分析标记率为96％。其展开体系为两个，即丙酮和生理盐水，在丙酮体系中，ReO4 -的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.0-0.1；在生理盐水体系中，ReO4 -的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.7-0.9。
实施例7
制备高标记率的186Re(或188Re)-DTPMP的方法
在一10ml安瓶中加入配体DTPMP 50mg，还原剂SnCl2 1.6mg，葡萄糖酸钠1.0mg，酒石酸1.0mg，载体铼0.1mg(以KReO4形式)和1居里186Re或188Re(以ReO4 -形式)。调反应体系pH3.0，将反应瓶充氮气后封口，于65℃水浴放置50分钟。制备的标记物用放射性纸色谱法分析标记率为96％。其展开体系为两个，即丙酮和生理盐水，在丙酮体系中，ReO4 -的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.0-0.1；在生理盐水体系中，ReO4 -的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.7-0.9。
实施例8
制备高标记率的186Re(或188Re)-TTHMP的方法
在一10ml安瓶中加入配体TTHMP 10mg，还原剂SnCl2 0.6mg，抗坏血酸1.0mg，龙胆酸1.0mg，载体铼0.1mg(以KReO4形式)和1毫居里186Re或188Re(以ReO4 -形式)。调反应体系pH2.0，将反应瓶充氮气后封口，于20℃水浴放置80分钟。制备的标记物用放射性纸色谱法分析标记率为96％。其展开体系为两个，即丙酮和生理盐水，在丙酮体系中，ReO4 -的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.0-0.1；在生理盐水体系中，ReO4 -的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.7-0.9。
实施例9
制备高标记率的186Re(或188Re)-TTHMP的方法
在一10ml安瓶中加入配体TTHMP 20mg，还原剂SnCl2 1.4mg，抗坏血酸1.0mg，龙胆酸1.0mg，载体铼0.1mg(以KReO4形式)和100毫居里186Re或188Re(以ReO4 -形式)。调反应体系pH2.5，将反应瓶充氮气后封口，于65℃水浴放置30分钟。制备的标记物用放射性纸色谱法分析标记率为97％。其展开体系为两个，即丙酮和生理盐水，在丙酮体系中，ReO4 -的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.0-0.1；在生理盐水体系中，ReO4 -的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.7-0.9。
实施例10
制备高标记率的186Re(或188Re)-TTHMP的方法
在一10ml安瓶中加入配体TTHMP 50mg，还原剂SnCl2 1.6mg，葡萄糖酸钠1.0mg，龙胆酸1.0mg，载体铼0.1mg(以KReO4形式)和2居里186Re或188Re(以ReO4 -形式)。调反应体系pH3.0，将反应瓶充氮气后封口，于100℃水浴放置20分钟。制备的标记物用放射性纸色谱法分析标记率为98％。其展开体系为两个，即丙酮和生理盐水，在丙酮体系中，ReO4 -的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.0-0.1；在生理盐水体系中，ReO4 -的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.7-0.9。
实施例11
制备高标记率的186Re(或188Re)-HEDTMP的方法
在一10ml安瓶中加入配体HEDTMP的钠盐20mg，还原剂SnCl21.6mg，抗坏血酸0.4mg，龙胆酸0.4mg，载体铼0.2mg(以KReO4形式)和1毫居里186Re或188Re(以ReO4 -形式)。调反应体系pH2.5，将反应瓶充氮气后封口，于25℃水浴放置50分钟。制备的标记物用放射性纸色谱法分析标记率为96％。其展开体系为两个，即丙酮和生理盐水，在丙酮体系中，ReO4 -的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.0-0.1；在生理盐水体系中，ReO4 -的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.7-0.9。
实施例12
制备高标记率的186Re(或188Re)-DTPMP的方法
在一10ml安瓶中加入配体DTPMP的钠盐10mg，还原剂SnCl2 0.6mg，抗坏血酸1.0mg，龙胆酸1.0mg，载体铼0.1mg(以KReO4形式)和1毫居里186Re或188Re(以ReO4 -形式)。调反应体系pH2.0，将反应瓶充氮气后封口，于20℃水浴放置80分钟。制备的标记物用放射性纸色谱法分析标记率为98％。其展开体系为两个，即丙酮和生理盐水，在丙酮体系中，ReO4 -的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.0-0.1；在生理盐水体系中，ReO4 -的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.7-0.9。
实施例13
制备高标记率的186Re(或188Re)-TTHMP的方法
在一10ml安瓶中加入配体TTHMP的钠盐10mg，还原剂SnCl2 0.6mg，抗坏血酸1.0mg，龙胆酸1.0mg，载体铼0.1mg(以KReO4形式)和1毫居里186Re或188Re(以ReO4 -形式)。调反应体系pH2.0，将反应瓶充氮气后封口，于20℃水浴放置80分钟。制备的标记物用放射性纸色谱法分析标记率为96％。其展开体系为两个，即丙酮和生理盐水，在丙酮体系中，ReO4 -的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.0-0.1；在生理盐水体系中，ReO4 -的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.7-0.9。
通过反应条件的优化和辅助试剂的选择与定量，合成了标记率＞95％、稳定性较好的化合物。
Claims (10)
1、一种医用放射性铼-氨基膦酸化合物，化学结构通式如(I)所示：
其中a为186，188或其它铼同位素的质量数，R1为-PO3H2，R2为HOCH2-或PO3H2-；n＝0-3。
2、根据权利要求1所述的医用放射性铼-氨基膦酸化合物，其制备方法的特征在于含有以下步骤：
在密闭反应容器中加入反应配体、抗氧化剂、保护剂、放射性铼和还原剂；调节反应体系pH2-3之间；水浴加热使反应温度在20℃-100℃，放置反应20-80分钟。
3、根据权利要求2所述的一种医用铼-氨基膦酸化合物的制备方法，其特征在于：所用的反应配体为2-N-羟乙基乙二胺三(亚甲基膦酸)HEDTMP、二乙烯三胺五(亚甲基膦酸)DTPMP、三乙烯四胺六(亚甲基膦酸)TTHMP中的任一种，或者分别为上述化合物对应的盐。
4、根据权利要求2所述的一种医用铼-氨基膦酸化合物的制备方法，其特征在于：所用的放射性铼为铼-186或铼-188。
5、根据权利要求4所述的一种医用铼-氨基膦酸化合物的制备方法，其特征在于：所用的放射性铼采用铼-186或铼-188与非放射性铼载体结合形式加入。
6、根据权利要求2所述的一种医用铼-氨基膦酸化合物的制备方法，其特征在于：所用的抗氧化剂为抗坏血酸、葡萄糖酸盐或龙胆酸。
7、根据权利要求2所述的一种医用铼-氨基膦酸化合物的制备方法，其特征在于：所用还原剂为惰性气体饱和的SnCl2溶液。
8、根据权利要求7所述的一种医用铼-氨基膦酸化合物的制备方法，其特征在于：SnCl2溶液的用量为0.6mg/ml～1.6mg/ml，惰性气体为氮气。
9、根据权利要求2所述的一种医用铼-氨基膦酸化合物的制备方法，其特征在于：所用的保护剂包括葡萄糖酸钠、抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、龙胆酸中的任一种。
10、根据权利要求2所述的一种医用铼-氨基膦酸化合物的制备方法，其特征在于：反应应在惰性气体保护下进行，惰性气体采用氦气、氖气、氩气、氮气中的任一种。
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| PB01 | Publication | ||
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| EXPY | Termination of patent right or utility model |