CN1393218A

CN1393218A - 生物可降解性持续释药体系

Info

Publication number: CN1393218A
Application number: CN01120013A
Authority: CN
Inventors: 王身国; 蔡晴; 贝建中
Original assignee: Institute of Chemistry CAS
Current assignee: Institute of Chemistry CAS
Priority date: 2001-07-04
Filing date: 2001-07-04
Publication date: 2003-01-29

Abstract

本发明公开了生物可降解性持续释药体系，以重量份计，包括：亲水性药物1～30份；药物载体100份；所述亲水性药物可为5－氟脲嘧啶、链霉素、甲硝唑、庆大霉素、阿霉素、胰岛素、生长因子或牛血清白蛋白等；所述的药物载体为聚(丙交酯－己内酯)(PLC)、聚(乙交酯－己内酯)(PGC)和聚(丙交酯－乙交酯－己内酯)(PGLC)无规或嵌段共聚物。本发明克服了现有技术中的初期停滞或爆释的缺点，是一种恒速持续的释药体系，其恒速持续释药的周期为一周到一年。

Description

生物可降解性持续释药体系

技术领域：

本发明涉及以生物降解性脂肪族聚内酯为亲水性药物载体的释药体系。

背景技术：

长久以来，基体型药物制剂是最常用的药物释放体系，如一般的药片和药物胶囊等。基体型药物制剂一般是通过将药物均匀溶解或分散在药物载体中而制得的，具有成型方法简单、易于生产，且价格低廉等特点。但是，这一类药物制剂通常表现为“一级”释放行为，即无论是片型制剂、圆柱状剂型，还是球型制剂，都是呈在初期药物有爆发释放，尔后药物释放速度就持续降低的释放行为。这是因为基体型药物制剂一般是属于扩散控制的药物释放剂型，因而在药物释放过程中，随着制剂中药物含量的减少，药物分子扩散的推动力将会逐渐减小，导致药物释放速度逐渐减慢。

另一方面，如若药物分子同载体的相容性差、扩散系数又较小，则药物释放不会出现初期爆释现象，而是呈现初期的释药停滞期，即在开始的一段时间内，几乎没有药物释放，而到一段时间后才有药物释放。

然而从提高药物治疗效果上考虑，上述两种药物释放行为都是不符合临床应用要求的。因为，初期的爆释容易使血药浓度超过中毒极限，而在爆发释放过后，药物释放速度的下降，又常会达不到治疗所要求的血药浓度；而初期停滞期的存在则会使药物制剂在实施使用的初期，即最需要药物起作用的时候，达不到有效的血药浓度。因此，人们最需要的是具有“零级”(即“恒速”)释放行为的药物制剂，使之能够持续保持具有最佳治疗效果的血药浓度，这对于那些只具有短的生理半衰期的药物而言则更为重要。因此，调控药物制剂的释药速度对提高药物制剂的临床应用效果具有极为重要的作用。

影响基体型药物制剂的药物释放行为的因素颇多，如制剂的几何形状、载体的溶蚀释放机理、溶胀控制释放机理，以及药物含量和药物在基体中的分布等，其中，药物载体材料对药物的释放速度有重大的影响。用不可降解的高分子材料或无机材料作为药物载体时，其药物释放可能表现为前述的两种药物释放行为。而用生物可降解高分子材料作为药物载体时，虽然药物释放速度也会随着药物含量的降低而呈现一级释放行为，但另一方面，由于随着药物载体的逐步降解，载体的结构变得疏松、含水量提高，使药物分子通过载体的扩散阻碍会减小，从而可使药物的释放速度加快。因此，通过调节药物制剂中的药物含量和药物载体的降解速度，就可以实现对药物的恒速释放。由于生物降解高分子药物载体在体内的生理环境下，可以由于体液和酶等的作用而降解成为小分子或单体、可以最终被机体吸收或代谢，因此还具有在药物释放完成后可以无需再从机体内取出的优点。

脂肪族聚内酯，如聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚己内酯(PCL)，由于具有良好的生物相容性、可调的理化性能，且通过调节材料的组分组成、分子量和分子量分布等，可以使药物释放速度从数周至数月间变化，已用作治疗癌症、吸毒、感染和避孕等药物的药物载体，且已商品化，如Decapeptyl、Lupron Depot、Zoladex、Adriamycin和Capronor等。

5-氟脲嘧啶(5-Fluorouracil，5-Fu)是一种广泛用于癌症治疗的水溶性药物，已有用聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)制备含5-Fu的微球，用于治疗脑部肿瘤的报道(Ph.Menei et al.，Cancer，86，325-330(1999))。但缺点是，采用聚丙交酯均聚物为药物载体时，因为聚丙交酯的药物通透性较差、且降解速度慢，而容易出现两阶段释放行为，即需先经过一段时间的初期停滞期，在载体开始降解后药物分子才缓慢释放出来(Makoto Miyajima et al.，J.Controlled Release，61，295-304(1999))；而以聚己内酯均聚物为药物载体时，则由于聚己内酯具有良好的药物通透性，而容易出现严重的初期爆释(Bei Jianzhong et al.，Chinese.J.Polym.Sci.，13，154-161(1995))，这些都是临床应用所不希望的，因此以单一的PLA和PCL为药物载体都不能实现药物的恒速释放。

发明内容：

本发明的生物可降解性持续释药体系，以重量份计，包括：

亲水性药物 1～30份，优选为5～20份

药物载体 100份

所述亲水性药物可以是5-氟脲嘧啶、链霉素、甲硝唑、庆大霉素、阿霉素、胰岛素、生长因子或牛血清白蛋白等；

所述的药物载体是生物降解性脂肪族聚内酯的共聚物，它们可以是：聚(丙交酯-己内酯)(PLC)、聚(乙交酯-己内酯)(PGC)和聚(丙交酯-乙交酯-己内酯)(PGLC)无规或嵌段共聚物(以上所述共聚物在现有文献中皆有报导，具体制法详见王身国等，中国发明专利99105984.0；ZL92 1 13100.3；98102212.X等文献)；

所述聚(丙交酯-己内酯)(PLC)中，聚丙交酯的含量可从1至99mol％，最佳比例为10至90mol％；

所述聚(乙交酯-己内酯)(PGC)中，聚乙交酯的含量可从1至30mol％，最佳比例为3至20mol％；

所述聚(丙交酯-乙交酯-己内酯)(PGLC)中，聚乙交酯的含量可从1至30mol％，最佳比例为3至20mol％；聚己内酯的含量最佳比例为3至75mol％。

本发明的生物可降解性持续释药体系可以采用溶液共混和模压相结合的方法制备，即先将脂肪族聚内酯的共聚物溶液与药物混合分散均匀，待溶剂挥发完全后，再采用聚四氟乙烯模具模压成型。

本发明的生物可降解性持续释药体系的恒速持续释药的周期为一周到一年。

本发明克服了现有技术中的初期停滞或爆释的缺点，是一种恒速持续的释药体系。

附图说明：图1是实施例四的药物释放量与时间的关系图2是对照例一的药物释放量与时间的关系图3是对照例二的药物释放量与时间的关系

具体实施方式：

实施例一

0.8g聚(丙交酯-乙交酯)无规共聚物(PLGA，丙交酯/乙交酯＝50/50(mol/mol))溶于20ml二氯甲烷后，将0.1g 5-氟脲嘧啶(5-Fu)通过研磨均匀分散在上述溶液中，待溶剂挥发完全后，采用模具在100℃模压的方法制备直径为10mm、厚约1mm的5-Fu的片剂。此片剂在pH7.4的磷酸盐缓冲溶液中和37℃的条件下进行体外药物释放试验，药物释放量通过紫外分光光度计检测(λ＝266nm)。此药物制剂在释放过程中无初期停滞期，药物释放速度很快，恒速持续释放时间为半个月，且药物已基本100％释放。

实施例二

8g聚(丙交酯-乙交酯-己内酯)无规共聚物(PGLC，丙交酯/乙交酯/己内酯＝45/45/10(mol/mol))溶于200ml二氯甲烷后，将1g 5-氟脲嘧啶(5-Fu)通过研磨均匀分散在上述溶液中，待溶剂挥发完全后，采用模具在60℃模压的方法制备直径为10mm、厚约1mm的5-Fu的片剂。此片剂在pH7.4的磷酸盐缓冲溶液中和37℃的条件下进行体外药物释放试验，药物释放量通过紫外分光光度计检测(λ＝244nm)。此药物制剂在释放过程中无初期停滞期，药物释放速度很快，恒速持续释放时间为一周，且药物已基本100％释放。

实施例三

0.8g聚(丙交酯-乙交酯-己内酯)嵌段共聚物(PGLC，丙交酯/乙交酯/己内酯＝27/63/10(mol/mol))溶于20ml二氯甲烷后，将0.1g 5-氟脲嘧啶(5-Fu)通过研磨均匀分散在上述溶液中，待溶剂挥发完全后，采用模具在120℃模压的方法制备直径为10mm、厚约1mm的5-Fu的片剂。此片剂在pH7.4的磷酸盐缓冲溶液中和37℃的条件下进行体外药物释放试验，药物释放量通过紫外分光光度计检测(λ＝244nm)。此药物制剂在释放过程中无初期停滞期，虽有小的初期爆释现象，但恒速持续释放时间仍能保持一个半月左右，且药物已基本100％释放。

实施例四

8g聚(乙交酯-己内酯)无规共聚物(PGC，乙交酯/己内酯＝30/70(mol/mol))溶于200ml二氯甲烷后，将1g牛血清白蛋白(BSA)通过研磨均匀分散在上述溶液中，待溶剂挥发完全后，采用模具在室温模压的方法制备直径为10mm、厚约1mm的BSA的片剂。此片剂在pH7.4的磷酸盐缓冲溶液中和37℃的条件下进行体外药物释放试验(加入少量NaN₃)，药物释放量通过紫外分光光度计检测(λ＝278nm)。此药物制剂在释放过程中无初期停滞期，且初期爆释很小，恒速释放时间为六个月。

实施例五

1.6g聚(丙交酯-己内酯)无规共聚物(PLC，丙交酯/己内酯＝60/40(mol/mol))溶于40ml二氯甲烷后，将0.2g生长因子通过研磨均匀分散在上述溶液中，待溶剂挥发完全后，采用模具在室温模压的方法制备直径为10mm、厚约1mm的生长因子的片剂。此片剂在pH7.4的磷酸盐缓冲溶液中和37℃的条件下进行体外药物释放试验(加入少量NaN₃)，药物释放量通过高压液相色谱检测。此药物制剂在释放过程中无初期停滞期，且初期爆释很小，恒速释放时间为十个月。

对照例一

0.8g聚己内酯(PCL，分子量为2×10⁴)溶于20ml二氯甲烷后，将0.1g 5-氟脲嘧啶(5-Fu)通过研磨均匀分散在上述溶液中，待溶剂挥发完全后，采用模具在80℃模压的方法制备直径为10mm、厚约1mm的含12.5wt％5-Fu的片剂。此片剂在pH7.4的磷酸盐缓冲溶液中和37℃的条件下进行体外药物释放试验，药物释放量通过紫外分光光度计检测(λ＝266nm)。此药物制剂在释放过程中无初期停滞期，初期爆释严重，呈一级释放行为。对照例二

8g聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA，丙交酯/乙交酯＝90/10(mol/mol))溶于150ml二氯甲烷后，将1g 5-氟脲嘧啶(5-Fu)通过研磨均匀分散在上述溶液中，待溶剂挥发完全后，采用模具在180℃模压的方法制备直径为10mm、厚约1mm的含12.5wt％5-Fu的片剂。此片剂在pH7.4的磷酸盐缓冲溶液中和37℃的条件下进行体外药物释放试验，药物释放量通过紫外分光光度计检测(λ＝266nm)。此药物制剂在释放过程中存在初期停滞期，呈明显的两阶段释放行为。

Claims

1、生物可降解性持续释药体系，以重量份计，包括：

亲水性药物 1～30份

药物载体 100份

所述药物载体为聚(丙交酯-己内酯)(PLC)、聚(乙交酯-己内酯)(PGC)和聚(丙交酯-乙交酯-己内酯)(PGLC)无规或嵌段共聚物；

所述聚(丙交酯-己内酯)(PLC)中，聚丙交酯的含量为1至99mol％；

所述聚(乙交酯-己内酯)(PGC)中，聚乙交酯的含量为1至30mol％；

所述聚(丙交酯-乙交酯-己内酯)(PGLC)中，聚乙交酯的含量为1至30mol％。

2、根据权利要求1的生物可降解性持续释药体系，其特征在于：所述亲水性药物为5～20份。

3、根据权利要求1或2的生物可降解性持续释药体系，其特征在于：所述亲水性药物为5-氟脲嘧啶、链霉素、甲硝唑、庆大霉素、阿霉素、胰岛素、生长因子或牛血清白蛋白。

4、根据权利要求1或2的生物可降解性持续释药体系，其特征在于：所述聚(丙交酯-己内酯)(PLC)中，聚丙交酯的含量比例为10至90mol％。

5、根据权利要求1或2的生物可降解性持续释药体系，其特征在于：所述聚(乙交酯-己内酯)(PGC)中，聚乙交酯的含量为3至20mol％；

6、根据权利要求1或2的生物可降解性持续释药体系，其特征在于：所述聚(丙交酯-乙交酯-己内酯)(PGLC)中，聚乙交酯的含量为3至20mol％；聚己内酯的含量为3至75mol％。

7、根据权利要求1或2的生物可降解性持续释药体系，其特征在于：其恒速持续释药的周期为一周到一年。