CN1329125C - 充填衬底中凹坑的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种充填衬底中凹坑(包括通路)的方法。根据本发明液体被施加到包括凹坑的衬底的不与凹坑重合的位置上，同时在凹坑充填之后用一种覆盖装置密封，其中液体被施加到覆盖装置的前面与不被覆盖装置遮盖的凹坑之间，同时借助于覆盖装置该液体被推入凹坑中。

Description

充填衬底中凹坑的方法
本发明涉及用一种液体充填凹坑的方法，其中液体被施加到包括凹坑的衬底的不与凹坑重合的位置上，在充填之后用覆盖装置密封该凹坑。
这种通常对充填微阵列已知的方法用于各种检测中，诸如酶和DNA检测。由于在凹坑中少量的液体所以蒸发的效果就比较大。为了防止蒸发，可以在凹坑上放置一种诸如滑盖的盖装置。
一个问题是在进行测量之前必须进行几项工作，例如，以计量的量的液体充填凹坑、覆盖充填液体的凹坑(所有这些最好不产生气泡)并开始测量。此后者通常是花费时间的工作，因为对许多测量技术如光学测量技术在衬底周围仅有很小空间并因此在安装的同时通常不可能充填衬底。此外，对许多检测一旦以液体充填凹坑则反应将立刻开始。
本发明的目的就是提供一种前面提及的方法，使用该方法可以更快地开始检测。
对此根据本发明的方法其特征在于
-为充填凹坑，将液体施加到位于第二位置和未被覆盖装置遮盖的凹坑之间的第一位置上，该第二位置是施加到衬底上的覆盖装置前侧所处的地方，
-使覆盖装置朝液体的方向移动，从而以该覆盖装置的前侧将液体移向凹坑，之后该凹坑被液体充填，及
-在覆盖装置的前侧已移过凹坑之后，该覆盖装置移入固定的第三位置以便密封液体充填了的凹坑。
意外的是可以推一种液体引入到凹坑中，快速地充填该凹坑并密封它们。所有这些以单一工序完成，该单一工序也适合于根据本发明的方法的自动(半自动)化的应用。本发明使之可能对样品的定量检测，而无需具有样品的精确吸管容积。在充填并覆盖根据本发明的凹坑之后，该凹坑包含由凹坑的尺寸确定的液体的精确的已知量。通过从较大容积分到较小表面上，就减少蒸发。就在凹坑被充填之后的时刻，它已经就被覆盖装置密封，因此这也减少蒸发的作用。这显然不同于用滴管、电喷等将样品充填到单个凹坑中。在本应用中凹坑被理解成在衬底中不管其形状的任何凹穴。此定义也包括细长的凹坑，该凹坑也可称之为通道。本质上，这种通道平行于衬底表面而走向。
优选使用具有在0.5毫米至1.2毫米范围内的厚度的覆盖装置。
这种覆盖装置确保有效地将液体向前推。同时，随着厚度的增加覆盖装置的刚性也增加，因此覆盖装置较好地粘在衬底上。
如果该液体是亲水性的，根据一优选实施例使用一种覆盖装置，其背对衬底的一侧在覆盖装置前面附近是疏水的，反之亦然。
这将有助于防止液体的一部分移过覆盖装置的顶而不是向前推移。如果使用一薄的覆盖装置此实施例特别有效。
根据优选实施例，于是就使用一种覆盖装置，其面对衬底的亲水侧在其二端之一具有带疏水部分的表面。
在末端这一表面部分的作用是在滑动之前最接近凹坑、是需要较少(水状)液体以充填该凹坑。
此表面可以通过，例如，硅烷化而呈现疏水性但也可以通过施加例如硅脂的疏水膏。这种硅脂不溶于水状液体中并具有可以防止蒸发的另一优点。此外，它便于在衬底上滑动覆盖装置。
还有一个问题是在充填凹坑的过程和之后，试剂或被分析物由于流动或扩散从一个凹坑带到另一个凹坑。有利的是如此快速地充填和密封凹坑以致试剂不可从凹坑逃逸。有利的是至少在第三位置上以至少1公斤/厘米2的压力压到衬底上。
这就减少液体或试剂由于流动和/或扩散的传递。还显示可能在从第一位置到第三位置的运动过程中施加一个力，甚至达15公斤/厘米2的力。这又有助于限制由于流动和/或扩散造成液体的传递。
最好是使用的覆盖装置是这样一种覆盖装置，其面对衬底的侧面及覆盖装置的前侧面的边缘中至少前侧的一部分是被倒圆的，同时与此倒圆部分相接触的液体朝凹坑被移动，以此带动要充填该凹坑的液体。
这种倒圆有助于带动液体并便于充填该凹坑。这种倒圆特别适合于液体和覆盖装置的全高(厚度)相接触的覆盖装置。远离衬底面对的侧面与前侧面之间形成的边缘在此例中最好基本上是直的，也就是说它形成一锐角，由于附着力的作用该锐角不易被液体经过。
有利的是，使不同的液体同时移动到位于单个的衬底上的一阵列或行列的个别的凹坑中。
优选地，所述衬底为单一衬底，所述凹坑包括第一凹坑和第二凹坑，所述液体包括第一液体和第二液体。
有利的是，在单一的衬底上以第一液体充填第一凹坑且以第二液体充填第二凹坑，该第一液体与第二液体被施加到各个非重叠的第一位置，同时在非重叠的第一位置之间覆盖装置设置一凹口。
代替此方式或除去以第一液体充填单一衬底上的第一凹坑并以第二液体充填第二凹坑外，该第一液体和第二液体被施加到相应的非重叠的第一位置，同时在非重叠的第一位置之间覆盖装置的下侧和衬底的上侧二者中的至少一个设置一升起的阻挡件，同时在上述相应的非重叠的第一位置之间上述二者中的另一个具有一个可以接纳阻挡件的互补槽，以致当充填第一和第二凹坑时，该阻挡件滑动经过该互补槽。
二种方法允许衬底的凹坑以不同的液体来充填。
根据有利的实施例，所述覆盖装置包括至少两个由一相对移动方向成直角地形成在覆盖装置较低侧的槽分开的前侧，并且被施加在第一前侧的前面的第一液体和在第二前侧前面的第二液体如此设置以使第一液体和第二液体不重叠，通过在衬底之上移动覆盖装置从而以第一液体充填第一凹坑及以第二液体充填第二凹坑。
这样基本上在彼此的延伸方向上的二凹坑同时用不同的液体充填。
在覆盖装置被移到第三位置之后为了有效地密封凹坑，对衬底和覆盖装置二者最好设置官能团以便能够与来自相对的覆盖装置或衬底的官能团形成物理的和化学的结合。
例如，一种元素可能有氨基的团而另一种则有环氧团。在有关将朊和其分子固定到表面上的文献中十分易于找到各种官能团，因此普通技术人员无需进一步的解释。
现在参照说明的实施例及附图解释本发明，其中
图1a和1b分别表示根据本发明的具有覆盖装置的衬底的侧视图，以及覆盖装置和衬底的俯视图；
图2a和2b表示根据本发明的具有应用于在不同凹坑用不同液体的覆盖装置的衬底(之前和之后)横剖侧视图；以及
图3表示具有根据本发明的覆盖装置的衬底的俯视图。
图1表示设置二个阵列2、3的衬底1，该二阵列2、3由凹坑4构成。该衬底1还设置二个槽5’、5”，像凹坑4那样用蚀刻方法可以方便地在衬底1上设置该槽。根据本发明的一可能的实施例，该槽5’、5”适合用于将液体A引入凹坑4中。代替它，或除它之外，根据另一实施例可能提供线状的涂层，例如具有对液体较大亲和力的亲水涂层。代替它的，此位置可以由二条涂层线分界，对该二涂层线液体具有较小的亲和力。在一个水性液体施加的例子中可能，例如，使用聚四氟乙烯(Teflon)喷涂。这可以通过，例如，和一片长方形纸保护要施加液体的地方而十分容易地来完成。在施加液体A之后，在凹坑的方向移动放置在衬底上的覆盖装置6。在图1中阵列2的各凹坑已被充填。
覆盖装置6面对衬底的那个侧面以及衬底1面对覆盖装置6的那个侧面是完全光滑的因此一旦放到衬底上，该覆盖装置6相对于衬底1是等距离地可动的，同时样品液体A可以从槽5’、5”推入凹坑4中。此后充填的凹坑4立刻被覆盖装置6密封。剩余的液体A可以用空气枪(压力约为4-5巴)吹掉。在此之前和最好在去除多余液体的过程中，如需要可施加一夹紧力，该力较合适地是2-3公斤/厘米2。液体的去除确保任何表面张力不会造成该液体被吸入到覆盖装置6与衬底1之间，它会增加覆盖装置6与衬底1之间液层的厚度。非常薄的液层保证即使没有夹紧力覆盖装置借助于粘性将密封凹坑4以一个测量的时间，例如，5-20分钟。为实施测量，凹坑4可以包含可能溶于已经充填凹坑的液体A中的试剂。液体薄层的存在可使任何可能的试剂从一凹坑到邻近凹坑的交换(通过扩散)为最小。最后，用所述方法有效地避免测量过程中液体的蒸发。
覆盖装置6和衬底1也是清洁的(无尘)同时，在水性液体A的情况中，最好至少衬底1与覆盖装置6彼此相对的二侧面是亲水的。然而，在水性液体A的情况中面对衬底1的覆盖装置6的侧面的靠近凹坑4的端部根据本发明是疏水的。这样就可以防止为充填凹坑4需要较多的液体样品A。根据一简单的实施例，面对衬底1的侧面的端部借助于硅脂制成疏水的。使用的硅脂的量要保持最小(即施加很薄的涂层)。槽5’、5”的使用不是先决条件同时甚至可能是不希望的。液体A最好施加到覆盖装置6的前侧，方位向着凹坑4。这样就仍然可能横向地散布液体A。所述的前侧最好是亲水的。
覆盖装置6相对于衬底1的移动速度取决于所用材料和所用液体A以及包含于其中的成分，诸如表面活化剂。但是，技术人员容易确定一合适的速度。如果凹坑4包含的收集的空气的百分比大于所要求的，则必须降低速度或者必须使用(这些充填比较容易)具有圆角或不太陡的壁的凹坑。衬底1和覆盖装置6可以用任何(相对于液体A)实质上是惰性的材料制成，诸如聚苯乙烯、玻璃或者能够用从半导体工业中已知的技术处理的材料。
在前端靠近衬底侧面处，覆盖装置6具有一边缘7，该边缘最好具有圆角(用虚线表示)。这就能使液体有效地充填凹坑4。充填凹坑的实际方法实施如下：
1)通过用清洁剂处理它并用软化水漂洗凹坑来清洁具有1毫米厚度的派热克斯耐热玻璃(Pyrex glass)(1×8厘米)。
2)将该派热克斯耐热玻璃放置在半导体衬底上。该半导体衬底设置亲水SiO2-且最好是硅氮化物层。该半导体衬底设置具有深度50微米的400×400微米的凹坑。
3)借助于毛细管作用在派热克斯耐热覆盖玻璃与衬底之间引入0.1至0.2微升的水。这种小量液体的存在借助吸附导致派热克斯耐热覆盖玻璃粘到衬底上。它难以去除但可以滑动。
4)将样品液体(1微升)用滴管滴到距耐热覆盖玻璃一距离的一排凹坑的前面。
5)以2-6厘米/秒的速度将派热克斯耐热覆盖玻璃推至样品液体和凹坑的方向。
6)以2-3公斤/厘米2的力将覆盖玻璃压在衬底上同时借助空气枪(4巴的压力)吹去剩余的样品液体。
7)将具有覆盖玻璃的衬底放在X-Y-Z工作台上的滑动物体夹持器中置于物镜的下面。
在一个实验中400×400×50微米凹坑的5×5个凹坑的阵列(总容积0.2微升)仅使用0.5微升液体充填。
实验(在其中凹坑被涂以酶的色彩反应)表明在横过覆盖装置相对衬底的运动方向的方向继续下去是最小的。
根据本发明的方法表明适合于用诸如乙醇的挥发性溶剂充填凹坑。这就使根据本发明的方法能够应用于组合化学以及以小规模进行是安全的有潜在危险的反应。
可以用许多方法改变本方法而不偏离本发明的范围这对普通技术人员是显而易见的。例如，特别如果凹坑比较深则比较方便的是使用不是直的覆盖装置，例如，锯齿形的或凹槽形的，其中锯齿形或凹槽形凹穴存放液体同时具有凹穴的覆盖装置6在凹坑的上面被推动。如果必须充填一阵列2，这样选择凹穴的位置，即它们基本上与凹坑的中心重合。如果希望，不同的凹穴可以包含不同的样品液体因此可以同时检测不同的样品液体。
为了以一种限定的和可再现的方式施加一密封层疏水膏如硅脂，可以使用摊铺器进行，当摊铺器在过量的膏的方向上在衬底之上移动时至少在一处与该衬底接触。摊铺器在衬底与摊铺器之间留下一窄槽，该窄槽(以及摊铺器移动时所处的角度)确定层的厚度。该摊铺器还可有选择地设置一紧靠衬底一侧的导向构件。
图2a表示设置不同凹坑4的衬底1。覆盖装置6设置槽8，槽8的每一个具有一推动液体A、B、C、D向前的前壁9。当覆盖装置6处在第三位置时，凹坑4被密封。该凹坑4可以包含各种不同试剂W、X、Y、Z。
图3表示包括要以不同液体A、B、C充填的凹坑4’、4”、4的三个阵列2、3、11的俯视图。为了防止在覆盖装置的运动过程中沿前边缘摊铺的液体彼此接触，设置凹穴10，以便液体实际上遇到不同的覆盖装置6。
液体的涂布和液体的运动最好借助于分发器和致动器自动化进行。

Claims (14)

1.一种用液体充填凹坑的方法，其中液体被施加到包括凹坑的衬底的不与凹坑重合的位置上，在充填之后凹坑被一覆盖装置密封，其特征在于
-为充填凹坑，将液体施加到位于第二位置和未被覆盖装置遮盖的凹坑之间的第一位置上，该第二位置是施加到衬底上的覆盖装置前侧所处的地方，
-使覆盖装置朝液体的方向移动，从而以该覆盖装置的前侧将液体移向凹坑，之后该凹坑被液体充填，及
-在覆盖装置的前侧已移过凹坑之后，该覆盖装置移入固定的第三位置以便密封液体充填了的凹坑。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于使用具有在0.5毫米至1.2毫米范围内的厚度的覆盖装置。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于如果液体是亲水性的，则使用的覆盖装置的背对衬底的一侧在靠近覆盖装置前部处是疏水的，反之亦然。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于该覆盖装置在面对衬底的亲水性一侧在其一端具有带疏水部分的一表面。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于该疏水部分包括疏水性膏。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于至少在第三位置以至少1公斤/厘米2的力将覆盖装置压到衬底上。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于衬底包括一凹坑的阵列，在衬底的第一位置设置有一槽，该槽朝向与覆盖装置的运动方向垂直的方向，液体在由于覆盖装置移过该槽而被传送到阵列之前被引入到所述槽中。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于当覆盖装置处在第三位置时，包围覆盖装置的多余液体被除去。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于借助于压缩空气进行去除。
10.根据权利要求1的方法，其特征在于所使用的覆盖装置是这样一种覆盖装置，其面对着衬底的一侧和该覆盖装置的前侧的边缘是在至少前侧的一部分上被倒圆的，与此倒圆部分相接触的液体朝凹坑被移动，带着要用来充填凹坑的液体移动。
11.根据权利要求1的方法，其特征在于使不同的液体同时移动到位于单个的衬底上的一阵列或行列的个别的凹坑中。
12.根据权利要求1的方法，其特征在于所述衬底为单一衬底，所述凹坑包括第一凹坑和第二凹坑，所述液体包括第一液体和第二液体，在单一衬底上以第一液体充填第一凹坑并以第二液体充填第二凹坑，该第一液体和第二液体被施加到相应的非重叠的第一位置，同时在非重叠的第一位置之间覆盖装置的下侧和衬底的上侧二者中的至少一个设置一升起的阻挡件，同时在上述相应的非重叠的第一位置之间上述二者中的另一个具有一个可以接纳阻挡件的互补槽，以致当充填第一和第二凹坑时，该阻挡件滑动经过该互补槽。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述覆盖装置包括至少两个由一相对移动方向成直角地形成在覆盖装置较低侧的槽分开的前侧，并且被施加在第一前侧的前面的第一液体和在第二前侧前面的第二液体如此设置以使第一液体和第二液体不重叠，通过在衬底之上移动覆盖装置从而以第一液体充填第一凹坑及以第二液体充填第二凹坑。
14.根据权利要求1的方法，其特征在于衬底与覆盖装置二者均设置官能团，这些官能团能够与来自相对的覆盖装置或衬底的官能团形成物理的和化学的结合。
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