CN1315538C - 玻璃基纳米羟基磷灰石生物水泥及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本项发明涉及一种具有生物活性、能自行凝固成形的骨粘接剂(又称生物水泥)，它是一种多相复合物，由磷酸盐玻璃相和纳米羟基磷灰石晶体相所组成。磷酸盐玻璃相赋予生物水泥以优良的生物相容性与生物活性，与调和液混合后，具有粘度逐渐增大的性能，形成的混合物最终能自行固化，粘接骨组合件。混合时固化反应的产物铵基磷酸钙水化物经人体生理模拟液作用，生成新生态羟基磷灰石，对新骨的形成与生长起诱导作用。本发明用于外科手术中的骨缺损的修补和人造骨与自然骨的粘接，有较高的耐压强度，并具有抑制癌细胞生长的功能。
Description
技术领域
本项发明涉及一种具有生物活性，能自行凝固成形的骨粘接剂，具有较高的机械强度，并对癌细胞有抑制作用。
背景技术
人体器官和组织往往因炎症、受伤、老化、肿瘤或先天性畸形等造成损伤或缺损，丧失原先的功能。为了替代、修复或重修这些器官和组织，一些由合金、高分子材料、生物陶瓷制成的人工骨、人工关节云涌而起。但是这些生物材料，在外科手术时，难以根据缺损部位的形状即时地加工成待修复或替代的器官和组织的构件，限制了这些生物材料的应用。临床上常用聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥，成型一定形状的块体，充填骨腔或固定人工关节。但由于PMMA在体内降解成单体后，有极大的毒性。又由于在使用PMMA骨水泥时，聚合产生大量热量，坏死组织，造成置换关节后期松动，严重地影响治疗效果。在80年代由日本开发了自固性磷酸钙水泥，部分解决了有机高分子骨水泥的缺陷。在国内也出现了相应的商品面市。但是它的强度低，不尽人意。1998年5月，出现了美国专利：USP4.735.625(Bone cement renforcement and method)，2000年6月，出现了美国专利：USP6.075.067(Cement for medical use，method for producing the cement and use of thecement)，2002年11月出现了美国专利USP6.479.565(Bioactive ceramic cement)。在这些专利中，都引入了有机高分子材料，虽然对提高强度有好处，且有些高分子材料也具备生物降解性，但是它们的生物活性不及无机物。在诱导和传导骨生长方面不及羟基磷灰石。在国内，1992年7月申请的中国专利92105781(生物活性纤维复合生物无机骨水泥)；1998年2月申请的中国专利98110645(含有成孔剂的多孔磷酸钙骨水泥)和2000年5月申请的中国专利00102993(三钙磷酸盐/氢氧基磷灰石两相骨水泥及其制造方法)等三项专利，对现有的骨水泥的强度均不能产生较大的提高，尤其在抗折强度上均无能为力。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有高度生物活性和较高机械强度，并能释放钙离子，对癌细胞有抑制作用的骨粘结剂，也称生物水泥。
本发明提出的骨粘结剂是一种多相复合物，由具有生物活性和水硬性的磷酸盐玻璃相颗粒和颗粒间充填纳米尺寸的羟基磷灰石晶体相粉末所组成(见图1)，前后两者的质量比为60∶40-90∶10。
上述复合物经与调和液配合，形成具有粘结性的生物水泥。
本发明中，主体为磷酸盐玻璃，其组分配比(按质量)如下：
P2O5： 10-35％，
SiO2和/或Al2O3； 15-50％，
CaO和/或MgO； 20-40％，
F-和/或R2O： 0-10％，
各组份的总质量满足100％，其中R为碱金属离子，例如可以为Na，K等，F-为金属氟化物；磷酸盐玻璃的颗粒尺寸为2～45μm。
本发明中，羟基磷灰石晶体的组分配比(按质量)如下：
羟基磷灰石Ca10(PO4)6(OH)2： 80-100％，
各种水化磷灰石Ca10(PO4)6X2·YH2O： 20-0％，
其中X为F-或/和HCO3 -，或/和NH2 -等阴离子团，Y＝1-10，晶粒的当量尺寸为10～90nm。另外，该晶体的颗粒形貌为球状，或者为针状。形貌为球体的，可增加晶体的不饱和键，能有较多的钙离子沥淅出，提高抑制癌细胞的功能，形貌为针状的，位于水化玻璃颗粒的块体间隙，可加大羟基磷灰石晶体的交织程度，提高骨粘结剂的强度。
本发明中，所使用的调和液的组分配比(按重量)如下：
(NH4)2HPO4 90-100％，
NH4H2PO4 10-0％，
其pH为7.0-8.5。
本发明中，作为骨粘结剂的多相复合物与调和液的配比如下：每10g固体粉与2-8ml调和液配合，调成浆体。该浆体能在2-15分钟之内凝固成坚硬固体。
上述骨粘结剂的制备方法如下：
按磷酸盐玻璃的组份配比制备配料，其将其置于铂坩埚内，熔制成玻璃熔体；再将玻璃熔体淬冷在两块铜板之间，得到无色透明的玻璃薄片；将玻璃薄片粉碎研磨成所需的颗粒尺寸，备用；
将Ca(NO3)2·4H2O的乙醇溶液与(NH4)2HPO4的水溶液按Ca/P之比为1.6-.17的比例混合，加入表面活性剂乙醇胺，在温度为5-25℃、pH为9.8-11.2的条件下搅拌反应，产生沉淀物，即得到纳米羟基磷灰石。其中，当表面活性剂过量时，得到的羟基磷灰石为球状形貌，当表面活性剂较少时，得到的羟基磷酸灰石为针状形貌；
将上述磷酸盐玻璃颗粒和纳米羟基磷灰石粉末按配比混合调制成多相复合物。
最后，使用时，将调和液(如(NH4)2HPO4与NH4H2PO4的混合溶液)按配比与多相复合物在室温下混合，经水化反应，得具粘结性的浆体。浆体逐渐变稠、变硬，形成铵基磷酸钙水化物，再经生理模拟液的交代反应，在颗粒的表面，逐渐形成新生态的羟基磷灰石。它有较大的活性，对新骨的形成与生长起诱导作用和传导作用。
由于多相复合物中的纳米羟基磷酸钙具有较大的比表面，能沥析出钙离子，对癌细胞的生长有一定抑制作用，在37℃时人体生活模拟液中的Ca离子溶出率为5×10-8-4×10-7g/g(每克试样溶出率)。此外，颗粒间的纳米羟基磷灰石，也弥补了颗粒间所形成的空穴，提高了生物水泥的强度。7天后的最高耐压强度可达95MPa，最高抗折强度可达36MPa。因此，与现有的产品相比，本发明所涉及的玻璃基纳米羟基磷灰石生物水泥更具有生物活性，有更高的机械强度，而且还具有一定的抑制癌细胞生长的作用。
附图说明
图1：玻璃基纳米羟基磷灰石的多相复合物简图。其中：(A)含有球状纳米羟基磷灰石的多相复合物，(B)含有针状纳米羟基磷灰石的多相复合物。
图2：玻璃基纳米羟基磷灰石的多相复合物的水化过程简图。
图中标号：1为磷酸盐玻璃颗粒，2为球状纳米羟基磷灰石，3为针状纳米羟基磷灰石。
具体实施方式
下面通过实施例进一步介绍本发明。
实施例1：
分别取分析纯的原料CaHPO4·2H2O，Al(OH)3，SiO2，CaCO3，MgCO3和CaF2，按质量组成比例为P2O5 12，Al2O3 5，SiO2 40，MgO 5，CaO 36，CaF2 2配制成玻璃配合料，置于铂坩埚，在1450～1550℃熔制4～6小时后，将熔体淬冷在两块铜板之间，得到无色透明的玻璃薄片，并将其粉碎研磨，其颗粒尺寸为5μm的细粉备用。另取分析纯试剂Ca(NO3)2·4H2O 19.7g，溶解在200ml的95％乙醇溶液中，并取分析纯试剂(NH4)2HPO47.0g，溶解在200ml的去离子水中，将两液混合，并加8滴乙醇胺作表面活化剂，用NH4OH溶液把混合溶液的pH调整到10；搅拌4小时后，将其沉淀静止12小时，抽滤后干燥，获得球状的纳米羟基磷灰石，其平均尺寸为45nm。再取分析纯试剂(NH4)2HPO4 50g、NH4H2PO4 2.5g混合后，溶解于100ml的去离子水中，制备成调和液，其pH值调整为7.8。最后取出10g固体(8g玻璃细粉，2g纳米羟基磷灰石)粉末，充分混合，加上调和液3.5ml，均匀调和成浆体，将浆体塑造成1cm×1cm×1cm立方体试样和4mm×4mm×60mm条状试样。在100％的相对湿度下养护7天，然后测得耐压强度为87MPa，抗折强度32MPa，立方体试样在100ml生理盐水中，在37℃条件下，Ca++离子的第一天内析出量为1.2×10-7g/g(每克试样的溶出率)。
实施例2：
分别取分析纯的原料CaHPO4·2H2O，Al(OH)3，SiO2，CaCO3，MgCO3和CaF2，按质量组成比例为P2O5 12，Al2O3 5，SiO2 40，MgO 5，CaO 36，CaF2 2配制成玻璃配合料，置于铂坩埚，在1450～1550℃熔制4～6小时后，将熔体淬冷在两块铜板之间，得到无色透明的玻璃薄片，并将其粉碎研磨，其颗粒尺寸为5μm的细粉备用。另取分析纯试剂Ca(NO3)2·4H2O 16.8g，溶解在200ml的95％乙醇溶液中，取分析纯试剂(NH4)2HPO45.6g，溶解在200ml的去离子水中，将两液混合，并加5滴乙醇胺作表面活化剂，用NH4OH溶液将混合溶液的酸度调整为pH＝10.5；搅拌2小时，将其沉淀静止12小时，抽滤后干燥，获得平均直径为12nm，长度为65nm的针状纳米羟基磷灰石。再取分析纯试剂(NH4)2HPO4 50g、NH4H2PO4 2.5g混合后，溶解于100ml的去离子水中，制备成调和液，其pH值调整为7.8。最后取8g上述玻璃细粉，2g上述针状纳米羟基磷灰石，充分混合，在混合的过程中，滴加3.5ml调和液，调成均匀的浆体，将浆体塑造成1cm×1cm×1cm立方体试样和4mm×4mm×60mm条状试样，分别在100％的湿度下养护7天，然后测得耐压强度为95MPa，抗折强度36MPa，立方体试样在100ml生理盐水中，在37℃条件下，Ca++离子的第一天内析出量为7.4×10-8g/g(每克试样的溶出率)。
实施例3：
分别取分析纯的原料CaHPO4·2H2O，SiO2，CaCO3和CaF2，按质量组成比例为P2O520，SiO2 37，CaO 42，CaF2 1配制成玻璃配合料，置于铂坩埚，在1450～1550℃熔制4～6小时后，将熔体淬冷于两块铜板之间，得到无色透明的玻璃薄片。将玻璃粉碎、研磨成颗粒尺寸为10μm的细粉备用。另取分析纯试剂Ca(NO3)2·4H2O 19.7g，溶解在200ml的95％乙醇溶液中，取分析纯试剂(NH4)2HPO4 7.0g，溶解在200ml的去离子水中，将两液混合，并加8滴乙醇胺用作表面活化剂，用NH4OH溶液将混合液体的酸度调整到pH＝10.0；搅拌4小时后，将其沉淀静止12小时，抽滤后干燥，获得球状纳米羟基磷灰石，其平均直径为55nm。再取分析纯试剂(NH4)2HPO4 50g、NH4H2PO4 2.5g混合后，溶解在100ml的去离子水中，制备成调和液，其酸度调整为pH＝7.8。最后取8g上述玻璃细粉，2g上述球状纳米羟基磷灰石，充分混合，在混合的过程中，滴加3.5ml调和液，调成均匀的浆体，将浆体塑造成1cm×1cm×1cm立方体试样和4mm×4mm×60mm条状试样，分别在100％的湿度下养护7天，然后测得耐压强度为79MPa，抗折强度27MPa，立方体试样在100ml生理盐水中，在37℃条件下，Ca++离子的第一天内析出量为2.2×10-7g/g(每克试样的溶出率)。
实施例4：
分别取分析纯原料CaHPO4·2H2O，SiO2，CaCO3和CaF2，按质量组成比例为P2O5 20，SiO2 37，CaO 42，CaF2 1，配制成玻璃配合料，置于铂坩埚，在1450～1550℃熔制4～6小时后，将熔体淬冷于两块铜板之间，得到无色透明的玻璃薄片。将玻璃粉碎、研磨成颗粒尺寸为10μm的细粉备用。另取分析纯试剂Ca(NO3)2·4H2O 16.8g，溶解在200ml的95％乙醇溶液中；取分析纯试剂(NH4)2HPO4 5.6g，溶解在200ml的去离子水中，将两液混合，并加5滴乙醇胺用作表面活化剂，用NH4OH溶液将混合液体的酸度调整到pH＝10.5；搅拌4小时后，将其沉淀静止12小时，抽滤后干燥，获得平均直径为18nm长度为75nm的针状纳米羟基磷灰石。再取分析纯试剂(NH4)2HPO4 50g、NH4H2PO4 2.5g混合后，溶解在100ml的去离子水中，制备成调和液，其pH值调整到7.8。最后取8g上述玻璃细粉，2g上述针状纳米羟基磷灰石，充分混合，在混合的过程中，滴加3.5ml调和液，调成均匀的浆体，将浆体塑造成1cm×1cm×1cm立方体试样和4mm×4mm×60mm长条状试样，分别在100％的湿度下养护7天，然后测得立方体试样的耐压强度为91MPa，长方体试样的抗折强度33MPa，立方体试样在100ml生理盐水中，在37℃条件下，Ca++离子的第一天内析出量为8.9×10-8g/g(每克试样的溶出率)。
Claims (4)
1.一种玻璃基纳米羟基磷灰石生物水泥，其其特征在于由具有生物活性和水硬性的磷酸盐玻璃颗粒和颗粒间间充填纳米尺寸的羟基磷灰石晶体粉末组成多相复合物，前后两者的质量比为60∶40-90∶10；再由每10g多相复合物与2-8ml调和液配合，形成具有粘结性的生物水泥；其中，调和液的组分按质量的配比如下：
(NH4)2HPO4 90-100％，
NH4H2PO4 10-0％，
其pH为 7.0-8.5。
2.根据权利要求1所述的生物水泥，其特征在于所述的磷酸盐玻璃组分按质量的配比如下：
P2O5： 10-35％，
SiO2和/或Al2O3； 15-50％，
CaO和/或MgO； 20-40％，
F-和/或R2O： 0-10％，
各组份的总质量满足100％，其中R为碱金属离子，具体可以为Na，K等，F-为金属氟化物；磷酸盐玻璃的颗粒尺寸为2～45μm。
3.根据权利要求1所述的生物水泥，其特征在于所述的羟基磷灰石晶体的组分按质量的配比如下：
羟基磷灰石Ca10(PO4)6(OH)2： 80-100％，
各种水化磷灰石Ca10(PO4)6X2YH2O： 20-0％，
其中X为F-或/和HCO3 -，或/和NH2 -阴离子团，Y＝1-10，晶粒的当量尺寸为10～90nm。
4.一种如权利要求1-3之一所述的生物水泥的制备方法，其特征在于具体步骤如下：按磷酸盐玻璃的各组份的质量配比制备配合料，其将其置于铂坩埚内，熔制成玻璃熔体；再将玻璃熔体淬冷在两块铜板之间，得到无色透明的玻璃薄片；将玻璃薄片粉碎研磨成所需的粒尺寸，备用；
将Ca(NO3)2·4H2O的乙醇溶液与(NH4)2HPO4的水溶液按Ca/P之比为1.6-.17的比例混合，加入表面活性剂乙醇胺，在温度为5-25℃、pH为9.8-11.2的条件下搅拌反应，产生沉淀物，得到纳米羟基磷灰石；
将上述磷酸盐玻璃颗粒和纳米羟基磷灰石粉末按60∶40-90∶10的质量配比混合调制成多相复合物；将调和液(NH4)2HPO4与NH4H2PO4的混合液按2-8ml的用量与10g多相复合物的配比在室温下混合，经水化反应，得具有粘结性的浆体。
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