CN1309559A - 合成制备的治疗和/或预防超重的组合物及其用途 - Google Patents

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E·索姆
J·克杰德斯塔德里
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Abstract

本发明涉及一种用新方法合成的用于治疗和/或预防超重的组合物及其用途。

Description

合成制备的治疗和/或预防超重的组合物及其用途
本发明涉及一种含有左旋羟基柠檬酸(-)HCA的药物组合物，其中的左旋羟基柠檬酸(-)HCA是用以柠檬酸为起始化合物的新的合成方法制备的。此组合物可作为一种食欲抑制剂、降脂剂使用，并可用于此物质能在其中发挥作用的其它生理学过程中。
更特别地，本发明的物质也可作为风味添加剂和防腐剂使用。
通常将与超重、血脂增加、血糖升高和高血压相关的问题称为代谢综合征。(-)HCA具有通过增加肝糖原储备而直接影响食欲的性质。这就向下丘脑和饥饿中心产生了一种下调节的反馈机制。挪威的一项研究显示HCA的钙盐具有此效果(Thom E.,Andrews B；HCA治疗超重的短期和长期效果；摘要发表于第7和第8届欧洲肥胖会议上；巴塞罗那1996和都柏林1997)。
天然的(-)HCA作为果酸存在于一些水果中。通常用于制备(-)HCA的水果是藤黄(Garccinia Cambogia)。然而此产品中含有一定量的其它物质，并且所含(-)HCA的比例低于总量的50％。为得到具有更明确的剂量-效应曲线的产品，已制备出纯度为100％的合成(-)HCA产品。此合成以柠檬酸为起始物质。柠檬酸在结构上更接近于(-)HCA，其不同仅在于分子中含有两个氢原子而非两个羟基。通过此取代，HCA分子发生光学异构。两种分子的结构示于图1。动物实验显示左旋异构体的效果稍大于右旋异构体。柠檬酸
Figure A9880826000032
(-)HCA
在20世纪60和70年代，Hoffman La Roche药物公司的科学家用(-)HCA进行了动物实验，显示此物质明显影响实验动物的食欲，降低能量摄入，从而使体重降低。
另外，Hoffman La Roche采用一种不同于现今的合成路线，合成制备了少量用于实验的(-)HCA。此合成方法早于25年前已获得了专利保护。因此，现在此专利已不再有效。
在进行HCA的人体研究之前，Hoffman La Roche于70年代末取消了此项目，而我们不知道其原因。未见Hoffman La Roche关于人体研究的资料报道。
因此，本发明的目的是提供一种有效无毒，能够用于人类营养的物质，其具有明确的文献证明的降低食欲的性质。至于毒性，(-)HCA与柠檬酸相同。
基于我们现有的知识，应按每日1-3g的剂量服用(-)HCA。尚未阐明的是应在饭前还是在饭后服用才能使药物达到最佳效果。与能量摄入相比，服药时间对于效果不具有决定性意义的可能性也是存在的。只有将来的临床应用能为这一问题提供答案。本发明的目标是用于医疗/药物/营养目的的合成(-)HCA。HCA的合成显著不同于以前的Hoffman La Roche合成。
本发明的HCA的特征物理化学参数如下：
分子式：C6H8O8，分子量：208.1
化学名称：1(S),2(S)-1,2-二羟基-1,2,3-丙三羧酸。合成(-)羟基柠檬酸
化学形态：晶状粉末。颜色：无色(白色)
熔点：156.5-158.0℃
在25℃的水中[α]D=-8.62℃
在水中的溶解度：在25℃约为100g/100ml
此化合物在溶液中将转化为内酯(20℃7天转化率约10％)。
合成路线如下：将柠檬酸(10g)和钨酸(2.0g)溶于含有H2O2(30％；6ml)的1N NaOH(143ml)中，在85℃将此溶液搅拌2小时。然后将溶液冷却，加入10N HCl，随后用醚将溶液完全萃取。将醚层蒸发，得到一种白色的粉末，将其从醚-二氯甲烷(methylen-chloride)中重结晶后，得到一种熔点为167-169℃的环氧化物。
然后进一步用氯仿(40ml)将环氧化物处理，并用两份1N NaOH溶液(35ml和15ml)pog-萃取。将合并的水相萃取液用氯仿(2×10ml)洗涤，然后用1N HCl酸化，并真空蒸发至干。将得到的干物质用乙酸乙酯处理，将混合物蒸发得到一种油性产物，用乙酸乙酯-四氯化碳分级结晶，得到一种具有以上特殊物理化学性质的左旋环氧化物。
为使(-)HCA稳定，应制备其水溶性的Na和K盐。
盐的吸湿性低于酸本身。
已发展了鉴定此产品的分析方法。
将此产品制成500mg的软胶囊用于治疗超重。
日服用量为3-4粒/天。
以下用实施例更详细地描述本发明，但其范围并不局限于此。
例1：治疗超重的羟基柠檬酸(HAC)
Erling Thom.摘要发表于1996年5月巴塞罗那第7届欧洲超重会议上
在有随机化安慰剂对照的双盲研究中调查了60例超重病人，女44例，男16例，服用羟基柠檬酸盐(-)HCA后降低体重的效果和耐受性。双盲研究持续了8周。
服用HCA或同样的安慰剂胶囊，每天3次(e.i.d.)，于早餐、午餐、晚餐前30分钟服用。另外，所有病人的膳食均为低脂含量1200kcal/d。同时鼓励病人每周进行3次体育锻炼。HCA的日服用量为1320mg/d。
HCA组(30人)体重平均降低6.4kg，而安慰剂组病人的体重平均降低3.8kg。
两组体重降低的差异具有较高的统计学显著性，p＜0.001。用NIR(近红外线)测定体重降低的分布，显示HCA组87％的体重降低是由于脂肪降低，而安慰剂组的对照数据为80％。两组的血压、总胆固醇和臀部、腰部测量值也同样显著降低。HCA组的所有测定参数均具有统计学上比较显著的差异(p＜0.001)。用目视模拟方法进行食欲评分，HCA组显著降低(p＜0.001)而安慰剂组没有。
此治疗有非常好的耐受性。两个病人由于腹痛中断治疗，一个在HCA组，另一个在安慰剂组。
随后在一项公开的跟踪研究(例2)中对病人观察12个月，所有病人均服用HCA。
结论：当与低脂肪饮食和锻炼结合时，HCA是一种针对超重和肥胖症的有效而可耐受的短期治疗药物。需要通过持续使用得到长期数据以判定它的效果和耐受性。例2：关于HCA治疗超重的效果和耐受性的长期数据
52个参加上述短期研究的病人进一步观察12个月，所有病人均服用上述相同剂量的HCA(1320mg/d)。以前用安慰剂治疗的病人现在有显著的体重降低，12个月后整个组体重降低的平均值为13.8kg。这是初始体重的15％。应认为这是一个非常满意的1年内体重降低值。其耐受性也非常好。
结论：HCA作为减肥剂，与低脂肪饮食和锻炼相结合，有文献证明的长期效果。即使在长期使用后(14个月)也不产生耐受性。

Claims (3)

1．一种用于治疗人类超重和其它与脂类代谢相关的问题的合成的晶状粉末形式药物组合物。
2．根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于用一种新的合成路线制备(-)HCA。
3．用一种新的合成方法制备具有所指示物理化学参数的合成(-)HCA(羟基柠檬酸)，随后基于此合成方法制备其用于人体的水溶性碱金属盐(钠/钾盐)。
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