CN1301724C - 一种治疗周围闭塞性动脉粥样硬化症的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于一种治疗周围闭塞性动脉粥样硬化症的药物，及上述药物的制备方法。本发明的药物，是由下述重量配比的原料制成的药剂黄芪200-400，地龙200-400，土鳖虫200-400，蜈蚣50-150，全蝎50-150，丹参100-300，当归100-300，川牛膝100-300。其制备方法，分别经过水提、醇提及直接粉碎制成成品。本发明的药物具有使用方便，疗效可靠，无毒副作用的优点。其制备方法具有可操作性强，药物纯度高的优点。

Description

一种治疗周围闭塞性动脉粥样硬化症的药物及其制备方法

(一)技术领域

本发明属于一种治疗周围闭塞性动脉粥样硬化症的药物，特别涉及一种用中药治疗周围闭塞性动脉粥样硬化症的药物。以及上述药物的制备方法。

(二)背景技术

周围血管血栓性疾病包括肢体动脉闭塞性疾病和静脉血栓栓塞性疾病。目前，流行病学调查资料显示，周围血管疾病目前已成为常见疾病，以闭塞性动脉粥样硬化症(ASO)为例，目前大于60岁的老年人有1亿3千万，估计ASO患者有2000万，并以年约60万人的速度在递增，45岁以上者ASO发病率为250/10万人。而且，周围血管血栓性疾病的致残率高，或遗留顽固性后遗症。但是，目前还没有特效的药物进行有效的治疗，给病人带来很大的痛苦。

(三)发明内容

本发明的目的在于提供一种使用方便，疗效可靠，无毒副作用的治疗周围闭塞性动脉粥样硬化症的药物。以及上述药物的制备方法。

本发明的目的是这样实现的：

本发明公开了治疗周围闭塞性动脉粥样硬化症的药物，是由下述重量配比的原料制成的药剂

黄芪200-400    地龙200-400    土鳖虫200-400

蜈蚣50-150     全蝎50-150

丹参100-300    当归100-300    川牛膝100-300。

本发明的治疗周围闭塞性动脉粥样硬化症的药物，所述各原料的最佳重量配比是，

黄芪300-400    地龙300-400    土鳖虫300-400

蜈蚣80-120     全蝎80-120

丹参120-240    当归120-240    川牛膝120-240。

本发明的治疗周围闭塞性动脉粥样硬化症的药物的制备方法，包括有以下步骤，

(1)取黄芪、地龙、土鳖虫混合后，加入十倍重量的水，煎煮2小时，过滤，按同样的工艺再煎煮一次，合并两次滤液，减压浓缩到比重为1.30-1.35，得水煎膏；

(2)取丹参、当归、川牛膝混合后，加入8倍重量的75％的乙醇，回流提取2小时，再用同样的方法回流各提取1.5小时两次，合并三次提取液，减压浓缩提取液至比重为1.30-1.35，得醇提膏；

(3)取蜈蚣、全蝎，烘干粉碎，过80-90目筛，得细粉；

(4)将水煎膏、醇提膏、细粉及适量的辅料进行搅拌混合均匀，在60-65℃干燥，粉碎，过60目筛，分装灭菌，即得成品。

本发明的药物可以情况制成胶囊、丸剂或其它中药剂型。

1本发明药物各组分的主要成分及生产工艺

1.1工艺设计的依据及总体思路：

本提取工艺的设计是根据处方8味药物所含有效成分和主要成分的理化性质及胶囊剂型的具体要求，参考相同药物在其它中成药制剂中的提取方法及传统用药习惯，将处方8味药物分为水煎煮、乙醇提取和粉碎后直接入药三大部分。

1.2水煎煮提取药物的确定：

处方中的黄芪主要含甲苷、黄芪多糖等多种水溶性成分，黄芪中以2种主要水溶性成分为黄芪的主要有效成分。地龙、土鳖虫2味药物均为动物药，地龙主要含蚯蚓解热碱(lumbrofebrine)、蚯蚓素(lumbritin)、蚯蚓毒素(lumbrolgsin)、血栓溶毒素及亮氨酸、谷氨酸等多种氨基酸，体外抗血栓试验表明，1∶1的地龙水液具有明显的溶血栓作用和明显的纤溶活性，动物抗血栓试验表明地龙水提取液具有明显抑血栓形成的作用，土鳖虫主要含有易溶于水的蛋白质、多肽、多种氨基酸等成分，药理试验表明其水煎液具有明显的抗血栓作用，根据以上三味药物主要含水溶性有效成分的性质，故对三者采用水煎煮法提取药物的有效成分。并对影响提取效率的加水量、煎煮时间、煎煮次数进行了三因素三水平的正交优选试验，确定加入10倍量的水，煎煮2次，每次2h为适宜的水煎煮条件。

1.3醇提取药物的确定：

处方中的丹参既含有抗菌消炎作用于的丹参酮HA、隐丹参酮等丹参酮系列的脂溶性成分，又含有活血化瘀，改善微循环和血液流变学的丹参素、原几茶醛及丹参酚、丹参醇等多种水溶性成分。当归中含有蒿苯内酯(liguslilide)等多种挥发性成分和阿魏酸、萜醇、叶酸、丁酸、尿嘧啶和腺嘌呤等多种水溶性成分。川牛膝中主要含怀苋甾醇、异怀苋甾酮、苋甾酮A、B等甾醇类化合物和蜕皮激素等，这些成分均易溶于乙醇中。根据以上三味药所含主要成分的性质，故在提取工艺中采用对两类成分都具有良好溶解度的乙醇加热回流提取，并对影响醇提取效率的乙醇浓度、加醇量和提取次数(即时间)进行了三因素三水平的优选试验，确定采用75％乙醇，加入8倍量，回流提取3次(2，1.5，1.5h)为醇提取的最适宜条件。

1.4直接粉碎加入药物的确定：

对处方中的蜈蚣、全蝎2味较贵重的动物药，根据传统用药习惯及本品为胶囊剂的特点，故将2味烘干粉碎后，代替辅料直接加入提取浸膏中，使提取浸膏易于烘干、粉碎，且可减轻药物的吸潮性，既充分保留了2味药物的有效成分，又节约了辅料，降低了成本。

1.5成型工艺及剂型：

在确定以上各药物提取工艺的基础上，对胶囊制备的成型工艺进行了研究，通过将提取水煎膏和乙醇提取膏合并，用蜈蚣、作蝎细粉代替辅料加入后，烘干，粉碎及装入胶囊，试验结果表明，其总干膏粉得量和服用量都是适宜的。

当然，本发明的药物也可以作成丸形或其它中药剂型。

2.本发明的药物药效学实验研究

2.1大鼠肢体缺血局部侧支循环及血液流变学的试验结果

①本发明的药物可改善股动脉结扎模型大鼠的一般情况，即体重增长速度快于模型对照组大鼠，患肢皮肤温度及颜色的恢复均强于模型对照组，说明本发明的药物可加速股动脉结扎模型大鼠局部缺血侧支循环的形成；②本发明的药物对股动脉结扎模型大鼠血液流变性和血小板聚集的升高在一定抑制作用或改善趋势；③动脉造影和组织切片结果表明，用本发明的药物可建立侧支循环，且随用药剂量而增大，由髂内动脉形成的侧支循环血管面积越大。大剂量组为0.693±0.026(P＜0.01)，中剂量组为0.533±0.239(P＜0.01)，小剂量组为0.354±0.237(P＞0.05)，结扎侧胫内动脉终止端至踝关节长度随用药剂量增大，距离也越缩短，本发明的药物大剂量组为1.04±0.46(P＜0.01)，中剂量级为1.025±0.27(P＜0.01)，小剂量组为2.16±0.79(P＞0.05)，本发明的药物对大鼠肢体缺血局部侧支循环确有明显的改善作用。

通过下肢组织切片图象分析可看出造模后使血管密度降低，用本发明的药物后血管密度增大，结扎肢减健肢差值为大剂量组为102.37±45.38(P＜0.01)，中剂量组为90.66±39.34(P＜0.05)小剂量组为58.66±58.79(P＜0.05)；肌纤维数与血管比值大剂量组为-3.155±3.642(P＜0.01)，中剂量组为-1.397±3.317(P＜0.05)，小剂量组为-0.807±2.238(P＜0.01)；每个血管支配的肌纤维面积大剂量组为65.00±22.21(P＜0.01)，中剂量组为92.00±30.77(P＜0.01)，小剂量组为40.00±15.65(P＜0.05)，说明本发明的药物形成侧支循环，增加血管密度，改善循环缺血状态，为临床治疗奠定了药理学基础。

2.2本发明的药物对大鼠足垫微循环的影响试验结果：

一定剂量范围的本发明的药物可明显抑制高分子右旋糖酐所诱导的大鼠血流量减少，从而使微循环得以改善。

2.3抗炎镇痛试验结果：

一定剂量的本发明的药物对动物有确切的抗炎、镇痛作用。即①本发明的药物能明显抑制慢性肉芽的增生，对抗角夹菜胶引起的大鼠足跖肿胀，改善二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀。其所显示的抗炎效果与通塞脉片0.7g/kg相当，证明其较好的抗炎作用；②本发明的药物可使酒石酸锑钾所致小鼠的平均扭体次数明显减少、潜伏期显著延长和热板实验小鼠的痛阈值提高，其镇痛强度与通塞脉片0.7g/kg相当；③本发明的药物可明显抑制醋酸所致的腹腔毛细血管通透性增加。

2.4体内外抑菌试验：

①采用琼脂二倍稀释法测定了本发明的药物对临床分离的105株革兰氏阳性及革兰氏阴性菌的休外抗菌活性。结果表明：对临床常见的革兰氏阳性菌具有杀灭或抑菌作用，而对革兰氏阴性杆菌抗菌活性较弱；②选择金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌及粪肠球菌四种临床常见的革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌，做小鼠体内细菌感染的保护试验，结果表明：本发明的药物对金黄色葡萄球菌、粪肠球菌有一定的体内保护作用，对大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌的体内保护作用较弱。

2.5对小鼠免疫功能试验的测定结果表明；

①本发明的药物可显著提高正常小鼠的吞噬率，并可对抗CY所引起的免疫功能低下小鼠吞噬功能的减弱，使其恢复至正常；②本发明的药物对正常小鼠或CY所引起的免疫功能低下小鼠溶血素的产生有明显的增效效应；③本发明的药物对ConA刺激的正常小鼠脾淋巴细胞转化能力有明显的增效效应，也可对抗CY所引起的免疫功能低下小鼠脾淋巴细胞转化能力的降低。

由于本发明的药物以上的综合药效作用表现，故而奠定了其临床用于治疗周围血管疾病的药效学基础。

3.急性毒性试验

实验期间，各组动物无一死亡。小鼠外观、活动度、反应情况、摄食饮水、粪便及颜色均无异常发现。毛色光泽，眼、口腔无异常分泌物。体重增长及摄食量无明显异常。结论：本发明的药物小鼠ig最大给药量为140.72g/kg。

4.长期毒性试验

本试验观察了本发明的药物连续用药26周，大鼠的长期毒性反应。取健康5周龄大鼠160只，♀♂各半，随机分为对照组、低剂量组、中剂量组、高剂量组。每组动物灌胃给药，每周6天，连续26周。给药结束后继续观察4周。每天观察实验动物的一般行为表现，记录动物的食量体重。于用药7、13、26周及30周时抽血检测血液学、血液生化学指标，并于用药13周时每组随机处死10只动物，于26周时每组随机处死20只动物，30周时处死剩余动物。将动物剖检，取脏器称重并进行组织病理学检查。实验结果如下：

①本发明的药物4.4g/kg连续灌胃给药26周，动物一般行为、体重增长、食量、血液学、血液生化学、病理组织学检查未见与本发明的药物用药有关的毒性反应，除部分动物肺脏出现散在分布的间质性炎症外，各项指标均无异常。

②本发明的药物8.8g/kg连续灌胃给药26周，动物一般行为、体重增长、食量、血液学、血液生化学、病理组织学检查未见与本发明的药物用药有关的毒性反应，除部分动物肺脏出现散在分布的间质性炎症外，各项指标均无异常。

③本发明的药物17.6g/kg组，连续灌胃给药26周，血液学、血液生化学，各项指标均无明显异常。其中雄性大鼠10至26周食量/100克体重较其它各组低，21周之后平均体重减轻，实验动物烦躁、灌胃困难，期间有4只动物死亡。雌性动物一般行为、体重增长、食量无明显异常。病理组织学检查：13周时，部分动物肺脏出现散在分布的间质性炎症外，4/10只动物肝脏出现散在的小灶状的炎细胞浸润，肝细胞未见明显的细胞水肿、脂肪变性等改变。26周时未见肝肾组织细胞的明显异常，部分动物肺脏出现散在分布的间质性炎症。期间4只动物死亡，一只动物死于肺出血，一只动物死于心肌出血，一只动物死于肺炎，一只动物死于心肌炎，恢复期动物食量、体重增加，血液学、血液生化学无明显异常，病理组织学检查，除少数动物肺脏出现散在分布的间质性炎症外，无明显异常。提示本发明的药物17.6g/kg连续用药26周具有一定的毒性，临床应用时应予重视。

5.临床研究

自1997年6月至1999年3月，用本发明的药物对32例闭塞性动脉粥样硬化患者进行了治疗，进行彩色多普勒超声检查共有51条动脉有病变。男性23例，女性9例，年龄42～79岁，病程3个月～9年，治疗62～163天。一期患者7例12条动脉，二期患者13例19条动脉，三期1级患者10例16条动脉，三期2级患者2例4条动脉。

用法：本发明的药物每次4～6粒，每日3次，1个月为1疗程，根据中国中西医结合学会周围血管疾病专业委员会1995年制定的诊断疗效标准评定。32例患者中临床治愈10例(32.25％)，显著好转17例(53.13％)，进步3例(9.37％)，总有效率为93.75％；2例施行截肢手术，刀口均一期愈合。治疗后有28条动脉的狭窄度降低，血液速度大部分又增加。

在治疗过程中，没有发生过敏反应，肝功能、肾功能和三大常规均未发现异常。

因此，本发明的药物具有使用方便，疗效可靠，无毒副作用的优点。其制备方法具有可操作性强，药物纯度高的优点。

(四)具体实施方式

1实施例1

称取黄芪220g，地龙400g，土鳖虫300g，混合后，加入十倍量的水，煎煮2小时，过滤，按同样的工艺再煎煮一次，合并两次滤液。减压浓缩到比重为1.30-1.35，得水煎膏。

称取蜈蚣90g，全蝎110g，烘干粉碎，过80-90目筛，得细粉。

将水煎膏及细粉进行搅拌混合均匀，在60-65℃干燥，粉碎，过60目筛。分装灭菌，装胶囊，即得成品。

2实施例2

称取黄芪380g，地龙320g，土鳖虫240g，蜈蚣60g，全蝎140g按例1的方法，可制得丸剂。

3实施例3

称取黄芪300g，地龙400g，土鳖虫300g，混合后，加入十倍量的水，煎煮2小时，过滤，按同样的工艺再煎煮一次，合并两次滤液。减压浓缩到比重为1.30-1.35，得水煎膏。

称取丹参120g，当归150g，川牛膝260g，加入8倍量的75％的乙醇，回流提取2小时，再用同样的方法回流各提取1.5小时两次，合并三次提取液，减压浓缩提取液至比重为1.30-1.35，得醇提膏。

称取蜈蚣90g，全蝎110g，烘干粉碎，过80-90目筛，得细粉。

将水煎膏，醇提膏及细粉进行搅拌混合均匀，在60-65℃干燥，粉碎，过60目筛。分装灭菌，装胶囊，即得成品。

4.实施例4

分别称取黄芪240g，地龙300g，土鳖虫380g，丹参120g，当归180g，川牛膝150g，蜈蚣60g，全蝎130g，按例3的工艺，可制得胶囊。

5.实施例5

分别称取黄芪380g，地龙260g，土鳖虫250g，丹参240g，当归120g，川牛膝180g，蜈蚣150g，全蝎80g，按例3的工艺，制得丸剂。

4.实施例4

分别称取黄芪340g，地龙340g，土鳖虫340g，丹参170g，当归170g，川牛膝170g，蜈蚣100g，全蝎100g，按例3的工艺，制得胶囊。

Claims (3)

1.一种治疗周围闭塞性动脉粥样硬化症的药物，其特征在于：是由下述重量配比的原料制成的药剂

黄芪200-400    地龙200-400    土鳖虫200-400

蜈蚣50-150     全蝎50-150

丹参100-300    当归100-300    川牛膝100-300。

2.根据权利要求1所述的周围闭塞性动脉粥样硬化症的药物，其特征在于：所述各原料的重量配比是，

黄芪300-400    地龙300-400    土鳖虫300-400

蜈蚣80-120     全蝎80-120

丹参120-240    当归120-240    川牛膝120-240。

3.一种权利要求1或2所述的治疗周围闭塞性动脉粥样硬化症的药物的制备方法，其特征在于：包括有以下步骤，

(1)取黄芪、地龙、土鳖虫混合后，加入十倍重量的水，煎煮2小时，过滤，按同样的工艺再煎煮一次，合并两次滤液，减压浓缩到比重为1.30-1.35，得水煎膏；

(2)取丹参、当归、川牛膝混合后，加入8倍重量的75％的乙醇，回流提取2小时，再用同样的方法回流各提取1.5小时两次，合并三次提取液，减压浓缩提取液至比重为1.30-1.35，得醇提膏；

(3)取蜈蚣、全蝎，烘干粉碎，过80-90目筛，得细粉；

(4)将水煎膏、醇提膏、细粉及适量的辅料进行搅拌混合均匀，在60-65℃干燥，粉碎，过60目筛，分装灭菌，即得成品。