CN1300221C - 快速响应的pH敏感性水凝胶的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种快速响应的pH敏感性水凝胶的制备方法，属于pH敏感性水凝胶高分子材料制备技术。该水凝胶的制备包括以下过程：将磺胺嘧啶溶于碱的水溶液和丙酮溶液中，滴加丙烯酰氯反应得到的产物经过滤、洗涤去除未反应完全的单体及杂质，再经干燥得磺胺嘧啶单体；将N-乙烯基吡咯烷酮、磺胺嘧啶单体、1N，N-甲叉双丙烯酰胺、偶氮二异丁腈以及二甲基亚砜混合成溶液，置于温度为30℃～100℃的恒温水浴中反应2h～24h，制得的水凝胶经去离子水浸泡和洗涤，去除未反应的单体、交联剂以及溶剂杂质，再经干燥得到高敏感性水凝胶。本发明的优点在于，聚合工艺简单，制得水凝胶的pH敏感性在6.8～7.2之间表现较为明显。可望用于制备药物控制释放体系的辅料。

Description

快速响应的pH敏感性水凝胶的制备方法

技术领域

本发明涉及一种快速响应的pH敏感性水凝胶的制备方法，属于pH敏感性水凝胶高分子材料制备技术。

背景技术

水凝胶是药物控释常用的载体材料，在生物医学领域内常用的人工合成水凝胶包括聚甲基丙烯酸酯类、聚乙烯基吡咯烷酮类、聚乙烯醇类和聚乙二醇类等。近年来N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)在聚合物的研究中大量出现，是基于内酰胺类化合物的NVP在结构中含有一个N原子五元环，并在N原子上连有一个乙烯基团，使NVP在性质上具有易聚合和易水解性。NVP作为单体经聚合反应合成的聚合物具有一些独特的性质，聚N-乙烯基吡咯烷酮(PVP)就是NVP成功应用的一个典型例子。特别是由于PVP的分子结构特色类似于用作简单的蛋白质模型结构，使其具有化学稳定性和优良的生理安全特性，因此广泛地用于食品、化妆品、生化医疗领域，近年来研究人员对NVP的兴趣不断增长，特别是在应用NVP合成聚合物凝胶方面。对NVP的研究主要集中在用其作为共聚单体对合成的聚合物进行改性合成聚合物水凝胶，所合成的聚合物凝胶在药物控制释放、免疫分析、固定化酶、生物大分子提纯和环境刺激响应材料等领域有着广泛的应用。由于NVP具有良好的生物相容性和亲水性，经过与不同的单体和聚合物进行聚合交联可合成种类繁多的，具有各种独特性能的，能用于各种用途的含NVP水凝胶。医药和生化仍将是其重要的研究应用领域，在智能水凝胶和用于生物成分的分离提取方面将具有更大的诱惑力。

pH敏感水凝胶是网络结构中含有可解离成离子的弱酸或弱碱基团(酸性的磺酸、羧酸基或碱性的氨基)的高分子水凝胶，它们根据环境pH值的变化夺取或释放质子，产生不同的离子化程度，从而导致网络结构和电荷密度发生变化，影响介质对其扩散和渗透的能力，显示出pH敏感性。利用pH敏感性水凝胶的这种性质可以方便地调节和控制凝胶内药物的扩散和释放速率，作为药物的载体可组成pH响应性药物释放体系。

pH响应性药物释放体系特别适合口服药物的控制释放，即利用人体消化道各环节pH值的不同可以控制药物在特定部位的释放。目前限制此类水凝胶广泛应用的问题在于它对外界刺激的响应时间太长。例如，膨胀的水凝胶也许能在受了刺激后很快收缩，但是在受了反向刺激后的再膨胀却可能很慢。不能在外界急需药物释放的同时做出真正意义上的智能化反应，这是急待解决的关键性问题。水凝胶对外界刺激可以产生响应，但响应的敏感程度及敏感范围是制备作为药物释放载体的智能高分子的关键问题。从pH响应凝胶水凝胶的制备入手，这类凝胶大分子网络中具有离子解离基团，通过改变单体结构、交联聚合物中功能团的数目，控制网络结构、电荷密度及网络中氢键的形成和解离，达到控制智能水凝胶的敏感程度缩小至0.3～0.4pH单位及敏感范围在人体变化范围内的目的。

磺胺嘧啶是一种弱酸，英文名称为sulfadiazine，通常状态下为白色或淡黄色结晶性粉末，其结构式

磺酸根上的氨基的氢离子容易被离子化从而向溶液中释放质子。磺酸基团中的氧具有很高的负电性，对周围的离子具有很强的吸附性，从而导致氨基的氢离子被极化。根据它的pK_a值(6.48)接近人体的pH范围，所以选择磺胺嘧啶作为另外一种单体引入聚合物中，将智能水凝胶的pH敏感范围控制在理想的生理pH范围内。

在对pH敏感性水凝胶的实际使用过程中，水凝胶的响应速率是一个极为重要的参数。在多数情况下都希望水凝胶对外界刺激具有较快的响应速率，但目前而言人工合成的pH敏感性水凝胶都有响应速率慢的缺点，这大大限制了这类敏感性水凝胶的应用范围。

一般来讲，提高水凝胶响应速率可以有以下几种方法：

1、聚合单体的结构，合成具有特定结构的水凝胶。根据单体结构中基团的多少、敏感性范围选择相应的特殊单体，常见的都有羧基、氨基和磺酸基。

2、采用特殊的合成方法合成小尺寸的水凝胶。例如使用乳液聚合、悬浮聚合、分散聚合等方法合成直径为纳米级、微米级的水凝胶微球。由于水凝胶的响应时间与水凝胶的线性尺寸的平方成正比，缩小水凝胶的尺寸将显著提高水凝胶的响应速率。

3采用加入致孔剂合成多孔的水凝胶，形成有利于水分子进出水凝胶的通道，这样就能大大加快水凝胶的响应速率。但此法的缺点是致孔剂在水凝胶中容易残留，难以完全除尽，这在一些对水凝胶要求严格的场合是无法满足需要的。

发明内容

本发明的目的在于一种快速响应的pH敏感性水凝胶的制备方法，以该方法制备的pH敏感性水凝胶，对外界pH的微小变化具有响应速率快的特点。

本发明是通过下述技术方案加以实现的，一种快速响应的pH敏感性水凝胶，其分子结构式为：

该水凝胶的制备方法，其特征在于包括以下过程：

1.磺胺嘧啶单体的制备：

将磺胺嘧啶溶于体积比为1∶1的质量浓度2％NaOH的水溶液和丙酮溶液中，倒入装有搅拌装置、冷凝管和温度计的四口瓶中，恒速搅拌，并用冰水浴冷却保持反应温度在5～10℃以下，待温度恒定后逐步滴加与磺胺嘧啶的摩尔比为2∶1～1∶1的丙烯酰氯，保持温度在10℃以下反应1～3h，反应完毕出料，将沉淀得出的产物过滤，用蒸馏水洗涤三次，以去除未反应完全的单体杂质得乳黄色固体，将其于室温下真空干燥24h得黄色粉末。

2.pH敏感水凝胶的制备：

将占单体总摩尔数61.90％、63.17％、63.82％、73.07％、74.25％、74.86％的N-乙烯基吡咯烷酮、占单体总摩尔数22.87％、23.24％、23.43％、32.98％、33.66％、34.01％的磺胺嘧啶单体、占单体总摩尔数0.82％、1-3％、4.02％的N，N-甲叉双丙烯酰胺、占单体总摩尔数0.87％、0.88％、0.89％、1.10％、1.12％、1.13％的偶氮二异丁腈，且上述四种单体的摩尔比之和为100％，与二甲基亚砜均匀混合成1.2～1.5mol/l溶液，倒入试管中密封，置于温度为30℃～100℃的恒温水浴中反应2h～24h，制得的水凝胶再经去离子水充分浸泡和洗涤，以去除未反应的单体、交联剂以及溶剂杂质，而后放入真空烘箱干燥3～5天得到所制备的高敏感性水凝胶。

本发明的优点在于：聚合工艺简单，水凝胶的pH敏感性在6.8～7.2之间表现得较为明显。通过对所合成的水凝胶的溶胀性能的测试发现比传统的水凝胶其pH敏感性缩小至0.3～0.4范围，对于介质中微小的pH变化能产生较大的体积变化。另外水凝胶中所涉及的单体与人体的生物相容性很好，可望用于制备药物控制释放体系的辅料。

附图说明

图1为所制备的磺胺嘧啶单体的红外光谱图。

图2为所制备的水凝胶的红外光谱图。

图3为不同配方所制备水凝胶的pH敏感程度。

图中曲线(1)为实施例1制备的水凝胶的pH～溶胀率曲线，曲线(2)为实施例4制备的水凝胶的pH～溶胀率曲线。

具体实施方式

实施例1：

将5.3g磺胺嘧啶溶于体积比为1∶1的质量浓度2％NaOH的水溶液和丙酮溶液中，倒入装有搅拌装置、冷凝管和温度计的四口瓶中，恒速搅拌，并用冰水浴冷却保持反应温度在5℃以下，待温度恒定后逐步滴加2g的丙烯酰氯，保持温度在10℃以下反应1～3h，停止实验，出料。将沉淀得出的产物过滤，用蒸馏水洗涤三次，以去除未反应完全的单体杂质得乳黄色固体，将其于室温下真空干燥24h得黄色粉末。

将0.366g N-乙烯基吡咯烷酮单体、0.534g磺胺单体、0.009g交联剂N，N-甲叉双丙烯酰胺、0.0096g引发剂偶氮二异丁腈溶于5ml二甲基亚砜中，搅拌均匀后迅速倒入直径为20cm的试管中。将试管密闭后放入事先控制温度65℃的水浴中进行恒温加热反应8h。反应完毕后将制备的敏感性水凝胶从试管中取出，用去离子水浸泡24h，充分洗涤，以去除未反应的单体、交联剂以及溶剂等杂质，放入真空烘箱干燥3～5天得到所制备的水凝胶。

实施例2：将0.366gN-乙烯基吡咯烷酮单体、实施例1中0.534g磺胺单体、0.018g交联剂N，N-甲叉双丙烯酰胺、0.0096g引发剂偶氮二异丁腈溶于5ml二甲基亚砜中，搅拌均匀后迅速倒入直径为20cm的试管中。将试管密闭后放入事先控制温度65℃的水浴中进行恒温加热反应10h。反应完毕后将制备的敏感性水凝胶从试管中取出，用去离子水浸泡24h，充分洗涤，以去除未反应的单体、交联剂以及溶剂等杂质，放入真空烘箱干燥3～5天得到所制备的水凝胶。

实施例3：将0.366gN-乙烯基吡咯烷酮单体、实施例1中0.534g磺胺单体、0.036g交联剂N，N-甲叉双丙烯酰胺、0.0096g引发剂偶氮二异丁腈溶于5ml二甲基亚砜中，搅拌均匀后迅速倒入直径为20cm的试管中。将试管密闭后放入事先控制温度65℃的水浴中进行恒温加热反应6h。反应完毕后将制备的敏感性水凝胶从试管中取出，用去离子水浸泡24h，充分洗涤，以去除未反应的单体、交联剂以及溶剂等杂质，放入真空烘箱干燥3～5天得到所制备的水凝胶。

实施例4：将0.546g N-乙烯基吡咯烷酮单体、实施例1中0.468g磺胺单体、0.009g交联剂N，N-甲叉双丙烯酰胺、0.0096g引发剂偶氮二异丁腈溶于5ml二甲基亚砜中，搅拌均匀后迅速倒入直径为20cm的试管中。将试管密闭后放入事先控制温度75℃的水浴中进行恒温加热反应12h。反应完毕后将制备的敏感性水凝胶从试管中取出，用去离子水浸泡24h，充分洗涤，以去除未反应的单体、交联剂以及溶剂等杂质，放入真空烘箱干燥3～5天得到所制备的水凝胶。

实施例5：将0.546gN-乙烯基吡咯烷酮单体、实施例1中0.468g磺胺单体、0.018g交联剂N，N-甲叉双丙烯酰胺、0.0096g引发剂偶氮二异丁腈溶于5ml二甲基亚砜中，搅拌均匀后迅速倒入直径为20cm的试管中。将试管密闭后放入事先控制温度75℃的水浴中进行恒温加热反应10h。反应完毕后将制备的敏感性水凝胶从试管中取出，用去离子水浸泡24h，充分洗涤，以去除未反应的单体、交联剂以及溶剂等杂质，放入真空烘箱干燥3～5天得到所制备的水凝胶。

实施例6：将0.546gN-乙烯基吡咯烷酮单体、实施例1中0.468g磺胺单体、0.036g交联剂N，N-甲叉双丙烯酰胺、0.0096g引发剂偶氮二异丁腈溶于5ml二甲基亚砜中，搅拌均匀后迅速倒入直径为20cm的试管中。将试管密闭后放入事先控制温度75℃的水浴中进行恒温加热反应6h。反应完毕后将制备的敏感性水凝胶从试管中取出，用去离子水浸泡24h，充分洗涤，以去除未反应的单体、交联剂以及溶剂等杂质，放入真空烘箱干燥3～5天得到所制备的水凝胶。

Claims (1)

1.一种快速响应的pH敏感性水凝胶的制备方法，该水凝胶分子结构式为：

制备方法特征在于包括以下过程：

1)磺胺嘧啶单体的制备：

将磺胺嘧啶溶于体积比为1∶1的质量浓度2％NaOH的水溶液和丙酮溶液中，倒入装有搅拌装置、冷凝管和温度计的四口瓶中，恒速搅拌，并用冰水浴冷却保持反应温度在5～10℃以下，待温度恒定后逐步滴加与磺胺嘧啶的摩尔比为2∶1～1∶1的丙烯酰氯，保持温度在10℃以下反应1～3h，反应完毕出料，将沉淀得出的产物过滤，用蒸馏水洗涤三次，以去除未反应完全的单体杂质得乳黄色固体，将其于室温下真空干燥24h得黄色粉末；

2)pH敏感水凝胶的制备：

将占单体总摩尔数61.90％、63.17％、63.82％、73.07％、74.25％、74.86％的N-乙烯基吡咯烷酮、占单体总摩尔数22.87％、23.24％、23.43％、32.98％、33.66％、34.01％的磺胺嘧啶单体、占单体总摩尔数0.82％、1-3％、4.02％的N，N-甲叉双丙烯酰胺、占单体总摩尔数0.87％、0.88％、0.89％、1.10％、1.12％、1.13％的偶氮二异丁腈，且上述四种单体的摩尔比之和为100％，与二甲基亚砜均匀混合成1.2～1.5mol/l溶液，倒入试管中密封，置于温度为30℃～100℃的恒温水浴中反应2h～24h，制得的水凝胶再经去离子水充分浸泡和洗涤，以去除未反应的单体、交联剂以及溶剂杂质，而后放入真空烘箱干燥3～5天得到所制备的高敏感性水凝胶。

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