CN1286459C - 一种含联苯苄唑的透明、隐形的外用药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于预防浅部真菌感染的外用药物制剂——涂膜剂，特别是一种包含联苯苄唑的凝胶状涂膜剂，其特征在于其包含联苯苄唑、成膜材料、生物粘附剂以及增塑剂。该涂膜剂为凝胶状，在涂敷到皮肤上2-3分钟后便会自行干燥形成均匀的无色透明的隐形膜并开始释放药物。
Description
本发明的技术领域
本发明涉及一种用于预防浅部真菌感染的外用药物制剂，特别是一种包含联苯苄唑的凝胶状涂膜剂，涂抹到皮肤或指甲上形成一层透明、隐形的膜。
本发明的背景技术
表层真菌感染是人们日常生活中常见的由寄生于角质蛋白组织的致病菌所引起的感染性疾病，是一种常见的且具有一定传染性的多发皮肤病，如手癣、足癣、体癣、股癣、花斑癣以及某些妇科疾病等等。据WHO统计数字显示，全世界有20％的人有表层真菌感染。由于抗生素等药物的大量使用、人体免疫能力的下降以及人体生存外部环境条件的恶化，表层真菌感染的发病率仍在不断提高。表层真菌感染严重影响了人们的健康和生活质量，所以能有效治疗和/或预防表层真菌感染的药物的研制越来越受到人们的重视。
目前治疗表层真菌感染的手段主要是使用各种抗菌剂，迄今为止，有许多抗菌剂已经用于临床。目前所用的抗菌剂根据其起效的对象可分为抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂的，其结构多种多样，有例如唑类(咪唑和三唑)、烯丙胺类、硫代氨基甲酯类、二甲基吗啉类、吡酮类、嘧啶类等等。
在众多的抗真菌药物中，联苯苄唑在治疗浅部真菌感染时具有广谱抗菌的特点，对90％的致病真菌具有抑制作用，临床治愈率达91％以上，最小抑菌浓度在5mg/ml以下，能够迅速止氧，同时还具有抗细菌和抗炎作用。在作用机理上，其是通过两个作用位点来起作用的：分别在真菌细胞膜形成的前期和晚期同时抑制细胞合成的双重抑制作用，从而可以更有效地通过破坏真菌细胞膜来杀灭真菌，因此效果更加突出。其可以以片剂、胶囊剂等口服制剂形式或注射等非肠道给药的形式来进行应用，也可以以乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、擦剂、溶液剂等外用制剂的形式进行应用。但口服和非肠道给药方式一般会产生全身作用，对体内的其它组织和器官也会产生一定的作用，所以不良反应会增加，也会增加其它组织和器官的耐药性，并且由于到达患处的药物很有限，所以疗效不高，因此在治疗表层真菌感染时优选外用的局部给药方式。
目前常用的皮肤制剂如粉末剂、喷雾剂、溶液剂、洗剂和膏剂、凝胶等制剂都存在一定的缺点，例如药物向病灶部位传递的效率低下，在患者的正常活动时由于摩擦而造成药物损失，易于污染患者的衣物、在发生不良反应时不易除去等，而具有背衬层的贴剂由于透气性差而可能会产生过敏甚至溃疡现象，并且这些由剂型所带来的问题还可能造成患者的依从性降低，从而进一步降低来治疗效果。因此，需要一种清洁方便的局部制剂来获得更有效的治疗。
近年来出现了用高分子材料制成的膜剂或涂膜剂，例如US 5,888,494A公开了一种以常用的成膜材料制备的含有阿片类物质的涂膜剂，但不方便携带，并且该涂膜剂仅包含常用的成膜材料，并没有解决涂膜剂形成的膜在受到摩擦时易脱落的问题。现有技术中没有有关能克服上述缺陷的联苯苄唑外用制剂的报道，所以需要一种新型的没有上述缺陷的联苯苄唑制剂以便能更有效的治疗相关的皮肤疾病。
本发明的描述
本发明的目的是要提供一种治疗皮肤感染的疗效显著、使用方便并且没有上述缺陷的外用制剂组合物——包含联苯苄唑的凝胶状涂膜剂。
虽然现有技术中有关于用高分子材料制成涂膜剂的报道，但本发明令人吃惊地发现，将成膜剂、一种生物粘合剂以及增塑剂以一定的比例进行混合可以获得一种具有意想不到效果的涂膜剂，该涂膜剂为凝胶状，在涂敷到皮肤上2-3分钟后便会自行干燥形成均匀的无色透明的隐形膜并开始释放药物。其所形成的这种薄膜具有良好的粘合性、收缩性和耐磨性，在不是要故意将其除去的情况中，其可以持续紧密地粘贴在皮肤上达24小时左右。此外，这种薄膜还具有良好的通透性，与皮肤具有良好的相容性，患者在使用时没有任何不适感，也感觉不到有异物存在；该涂膜剂可用于任何形状和大小的皮肤患处；并且由于该膜无色透明的，所以可以清楚地观察到患处的疾病进展情况；一旦需要停止治疗，该涂膜剂所形成的膜可以方便地从皮肤上除去。现有技术中并没有将成膜剂和生物粘附剂结合使用从而获得在应用后可得到具有良好的粘附性和透气性的无色透明的隐形膜的联苯苄唑凝胶状涂膜剂的教导。
该涂膜剂所形成的膜还可以有效吸收患处的渗出物，减少不适感并能降低渗出液使患处发生溃疡的危险，同时，本发明的涂膜剂所形成的膜还可以有效的保护病灶部位的皮肤使之免受外界的污染和摩擦刺激，并且可以适量地保持被覆盖部位皮肤的水分，从而软化角质层，增加药物向皮肤较深处病灶的渗透。
本发明提供了一种包含一定数量的成膜剂、生物粘合剂和增塑剂的联苯苄唑凝胶状涂膜剂，该涂膜剂还可任选地包含透皮吸收剂、防腐剂等外用制剂常用的添加剂。
本发明中所用“生物粘合”的定义指的是生物或合成的材料粘附到生物的皮肤和/或粘膜上，从而使该材料可以在其上存留较长的时间。本发明中“生物粘合剂”的定义指的是具有生物粘合性的材料。
本发明中“隐形膜”的定义指的是一种无色透明的在视觉上仿佛不存在的膜。
本发明组合物含有联苯苄唑，联苯苄唑的含量为临床上的常用剂量。在本发明的一个实施方案中，其含有占组合物总重量0.1-5％重量，优选0.5-1.5％重量，特别是1％重量的联苯苄唑。
本发明组合物含有占组合物总重量2％至30％重量，优选1％-15％重量的成膜剂。本发明组合物中所使用的成膜剂是现有技术中常用的具有柔韧性、吸湿性以及水溶性特点的成膜材料，优选各种型号的聚乙烯醇(PVA)如PVA124、04-86、05-88、17-88或其混合物，更优选地是PVA04-86以及PVA17-88。PVA可以通过商业途径获得。
本发明组合物含有占组合物总重量0.5％-10％重量，优选0.5％-5％重量，特别是1-3％重量的生物粘附剂。本发明组合物中所使用的生物粘附剂是一种丙烯酸交联树脂，特别是聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇与丙烯酸交联聚合物的共聚物，例如卡波姆(Carbopol)，本发明可以使用各种型号的卡波姆，如卡波姆934、940、910或其混合物，优选卡波姆934和940，特别优选卡波姆940。卡波姆可以通过商业途径获得，例如可以从BF Goodrich公司以Carbopol的名称买到。
本发明组合物含有占组合物总重量5％-20％重量，优选5％-10％重量的增塑剂。本发明组合物中所使用的增塑剂有例如甘油、丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯或其混合物，优选甘油、丙二醇或其混合物，更优选地为甘油和丙二醇的混合物，例如其以1∶0.5-1∶3的比例形成的混合物。
本发明的组合物还可以任选地包含防腐剂和/或透皮吸收剂，适宜的防腐剂有例如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯或其混合物，优选尼泊金乙酯；适宜的透皮吸收剂有例如氮酮、二甲基亚砜、尿素、丙二醇或其混合物，优选二甲基亚砜、氮酮、丙二醇、以及其混合物。防腐剂的含量为该组合物总重量的约0.001％-0.5％重量，优选地为0.05％-0.2％重量。透皮吸收剂的含量为该组合物总重量的约0.1％-40％重量，优选地为5％-10％重量。
在本发明的一个实施方案中，该涂膜剂中联苯苄唑的含量为组合物总重量的0.1-3％重量，成膜材料的含量为组合物总重量的2％-30％重量，生物粘合剂的含量为组合物总重量的0.5％-10％，增塑剂的含量为组合物总重量的5％-20％重量。在优选的实施方案中，该涂膜剂中联苯苄唑的含量为组合物总重量的0.5％-1.5％重量，成膜材料的含量为组合物总重量的5％-15％重量，生物粘合剂的含量为组合物总重量的0.5％-3％重量，增塑剂的含量为组合物总重量的5％-10％重量。在另一个优选的实施方案中，该涂膜剂中联苯苄唑的含量为组合物总重量的1％重量，成膜材料的含量为组合物总重量的5％-15％重量，生物粘合剂的含量为组合物总重量的1-3％重量。
在本发明的一个实施方案中，该涂膜剂含有占组合物总重量0.001％-0.5％重量的防腐剂和/或占涂组合物总重量0.1％-40％重量的透皮吸收剂。在优选的实施方案中，该涂膜剂含有占组合物总重量0.05％-0.2％重量的防腐剂和/或占涂组合物总重量5％-10％重量的透皮吸收剂。
本发明提供了一种制备所述涂膜剂的方法，其包括如下步骤：
(1)将成膜材料加水溶胀，放置过夜后在90℃的水浴中加热溶胀，制成凝胶；
(2)将生物粘合剂加水溶胀，放置过夜，制成凝胶；
(3)称取所需数量的联苯苄唑加入乙醇中，经超声处理制成混悬液，立即加入到(1)的凝胶中，搅拌以使其均匀分散；
(4)向(3)的凝胶中加入增塑剂，混合均匀；
(5)将(2)的凝胶加入(4)的凝胶中，迅速搅拌，混合均匀，得到白色凝胶；将该凝胶用所需规格的软管进行分装即可。
本发明还提供了另外一种制备所述涂膜剂的方法，其包括如下的步骤：
(1)将成膜材料加水溶胀，放置过夜后在90℃的水浴中加热溶胀，制成凝胶；
(2)将生物粘合剂加水溶胀，放置过夜，制成凝胶；
(3)将防腐剂溶于乙醇中，将所得溶液加入到(1)的凝胶中，混合均匀；
(4)称取所需数量的联苯苄唑和防腐剂加入乙醇中，经超声处理制成混悬液，立即加入到(3)的凝胶中，搅拌以使其均匀分散；
(5)向(4)的凝胶中加入增塑剂和/或透皮吸收剂，混合均匀；
(6)将(2)的凝胶加入(5)的凝胶中，迅速搅拌，混合均匀，得到白色胶体；将该凝胶用所需规格的软管进行分装即可。
在应用时将所得的乳白色凝胶形式的涂膜剂均匀涂抹于患处即可，在2-3分钟后其即干燥成膜。
所得涂膜剂可以用不同规格药用软管分装保存。
本发明的涂膜剂可用于皮肤真菌感染，例如手癣、足癣、体癣、股癣、花斑癣等。
现用下面的实施例对本发明进行进一步的说明。
实施例
实施例1
按如下的配方根据上述相对应的方法来制备一种本发明所述的涂膜剂。
| 成分 | 数量％重量 |
| 联苯苄唑 | 1 |
| PVA04-86 | 6.7 |
| PVA17-88 | 6.7 |
| 卡波姆940 | 1 |
| 甘油 | 3.3 |
| 丙二醇 | 5 |
| 氮酮 | 2 |
| 尼泊金乙酯 | 0.1 |
| 乙醇 | 13 |
| 水 | 61.2 |
| 总计 | 100 |
按不同规格将其用软管进行分装。
该涂膜剂在2-3分钟后即可形成无色透明的薄膜，所形成膜的韧性好，不易起边，耐摩擦，在特意除去时可剥落。
实施例2
按如下的配方根据上述相对应的方法来制备一种本发明所述的涂膜剂。
| 成分 | 数量％重量 |
| 联苯苄唑 | 1 |
| PVA04-86 | 5 |
| 卡波姆934 | 3 |
| 甘油 | 3 |
| 丙二醇 | 5 |
| 氮酮 | 2 |
| 尼泊金乙酯 | 0.1 |
| 95％乙醇 | 余量 |
按不同需要将其用软管进行分装。
得到具有上述性质的涂膜剂。
实施例3
按如下的配方根据上述相对应的方法来制备一种本发明所述的涂膜剂。
| 成分 | 数量％重量 |
| 联苯苄唑 | 1 |
| PVA04-86 | 2 |
| PVA17-88 | 6 |
| 卡波姆940 | 2 |
| 甘油 | 6 |
| 二甲基亚砜 | 0.4 |
| 尼泊金乙酯 | 0.1 |
| 乙醇 | 26 |
| 水 | 适量 |
按不同规格将其用软管进行分装。
得到具有上述性质的涂膜剂。
实施例4
按如下的配方根据上述相对应的方法来制备一种本发明所述的涂膜剂。
| 成分 | 数量％重量 |
| 联苯苄唑 | 1 |
| PVA17-88 | 15 |
| 卡波姆940 | 1 |
| 甘油 | 7.5 |
| 二甲基亚砜 | 0.4 |
| 尼泊金乙酯 | 0.1 |
| 乙醇 | 30 |
| 水 | 适量 |
按不同规格将其用软管进行分装。
得到具有上述性质的涂膜剂。
实施例5
按如下的配方根据上述相对应的方法来制备一种本发明所述的涂膜剂。
| 成分 | 数量％重量 |
| 联苯苄唑 | 1 |
| PVA17-88 | 15 |
| 卡波姆940 | 1 |
| 甘油 | 3 |
| 二甲基亚砜 | 0.4 |
| 尼泊金乙酯 | 0.1 |
| 乙醇 | 30 |
| 水 | 适量 |
按不同规格将其用软管进行分装。
得到具有上述性质的涂膜剂。
实施例6
按如下的配方根据上述相对应的方法来制备一种本发明所述的涂膜剂。
| 成分 | 数量％重量 |
| 联苯苄唑 | 1 |
| PVA124 | 10 |
| 卡波姆934 | 1 |
| 甘油 | 5 |
| 二甲基亚砜 | 0.4 |
| 尼泊金乙酯 | 0.1 |
| 乙醇 | 20 |
| 水 | 适量 |
按不同规格将其用软管进行分装。
得到具有上述性质的涂膜剂。
Claims (13)
1.一种联苯苄唑外用制剂组合物，其特征在于其包含联苯苄唑、选自各种型号的聚乙烯醇的成膜材料、选自聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇与丙烯酸交联聚合物的共聚物的生物粘附剂、以及增塑剂，其中联苯苄唑的含量为组合物总重量的0.1-5％重量，成膜材料的含量为组合物总重量的2％-30％重量，生物粘附剂的含量为组合物总重量的0.5％-5％，增塑剂的含量为组合物总重量的5％-20％重量。
2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于其为凝胶状涂膜剂，在涂敷到皮肤上2-3分钟后便会自行干燥形成均匀的无色透明的隐形膜并开始释放药物。
3.如权利要求1所述的涂膜剂，其特征在于联苯苄唑的含量为组合物总重量的0.5％-1.5％重量，成膜材料的含量为组合物总重量的5％-20％重量，生物粘附剂的含量为组合物总重量的0.5％-3％重量，增塑剂的含量为组合物总重量的5％-10％重量。
4.如权利要求3所述的涂膜剂，其特征在于联苯苄唑的含量为组合物总重量的1％重量，成膜材料的含量为组合物总重量的5％-15％重量，生物粘附剂的含量为组合物总重量的1-3％重量。
5.如前面任意一项权利要求所述的制剂，其特征在于其中所述增塑剂选自甘油、丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、或它们的混合物。
6.如权利要求5所述的涂膜剂，其特征在于其中所说的成膜材料选自PVA124、04-86、05-88、17-88或其混合物；和/或所说的生物粘附剂选自卡波姆934、940、910或其混合物；和/或所说的增塑剂为甘油和丙二醇的混合物。
7.如权利要求6所述的涂膜剂，其特征在于其中所说的成膜材料选自PVA04-86、PVA17-88或其混合物；和/或所说的生物粘附剂选自卡波姆940。
8.如权利要求1-4任一所述的涂膜剂，其特征在于其还包含防腐剂和/或透皮吸收促进剂。
9.如权利要求8所述的涂膜剂，其特征在于其中含有占组合物总重量的0.001％-0.5％重量的防腐剂和/或占组合物总重量0.1％-40％重量的透皮吸收剂。
10.如权利要求9所述的涂膜剂，其特征在于其中所说的透皮吸收剂选自氮酮、二甲基亚砜、尿素、丙二醇或它们的混合物；和/或其中所说的防腐剂选自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯或它们的混合物。
11.如权利要求10所述的涂膜剂，其特征在于其中所说的透皮吸收剂为氮酮和丙二醇的混合物；和/或其中所说的防腐剂选自尼泊金乙酯。
12.一种制备如权利要求1-4任一所述涂膜剂的方法，其特征在于其包含以下步骤：
(1)将成膜材料加水溶胀，放置过夜后在90℃的水浴中加热溶胀，制成凝胶；
(2)将生物粘附剂加水溶胀，过置过夜，制成凝胶；
(3)称取所需数量的联苯苄唑加入乙醇中，经超声处理制成混悬液，立即加入到(1)的凝胶中，搅拌以使其均匀分散；
(4)向(3)的凝胶中加入增塑剂，混合均匀；
(5)将(2)的凝胶加入(4)的凝胶中，迅速搅拌，混合均匀，得到白色胶体。
13.一种制备如权利要求1-11任一所述涂膜剂的方法，其特征在于其包含以下步骤：
(1)将成膜材料加水溶胀，放置过夜后在90℃的水浴中加热溶胀，制成凝胶；
(2)将生物粘附剂加水溶胀，放置过夜，制成凝胶；
(3)将防腐剂溶于乙醇中，将所得溶液加入到(1)的凝胶中，混合均匀；
(4)称取所需数量的联苯苄唑和防腐剂加入乙醇中，经超声处理制成混悬液，立即加入到(3)的凝胶中，搅拌以使其均匀分散；
(5)向(4)的凝胶中加入增塑剂和/或透皮吸收剂，混合均匀；
(6)将(2)的凝胶加入(5)的凝胶中，迅速搅拌，混合均匀，得到白色胶体。
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|---|---|---|---|
| CNA031497721A CN1480128A (zh) | 2003-08-06 | 2003-08-06 | 一种透明、隐形的外用药物制剂 |
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