CN1282271A - 用于化学合成的方法和设备 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种化学合成设备,包括多个试剂输入装置(2)和一个固体载体输入装置(1)。每一个输入装置(1,2)经由各自的可换向阀(3)与主流体通道相连通。该设备还包括一个通过在输入装置(1,2)下游的各自可换向阀(3)与主流体通道流体连通的反应室(4)。该反应室(4)还包括设置用来阻止所述固体载体通过而允许未结合分子通过的阻挡装置(5)下游的出口。

Description

用于化学合成的方法和设备
本发明涉及用于化学合成的方法和设备，尤其是，但不排他地，本发明涉及用于人工合成潜在药物候选分子的组合化学的方法和装置。
发现药物的方法从其历史来看一直沿用这样的开发途径：首先，通过对分子和细胞的深入研究，确定药物插入(intervention)的特异分子靶。一旦靶被确定，则建立一个检测系统来监视潜在药物分子的生物的或动力学活性。然后合成小规模的化合物库，通过检测来选择其中为数不多的具有明显活性的那些化合物。然后，对那些被选出的药物在作为药物插入的靶的实际细胞上进行研究。那些对天然细胞看似具有良好生物特性的分子随后用于化学优化，来提升其效能和选择性。再一次确认其提升后的生物活性，并且，仅有少量看似是有希望的，接着，这些化合物并移送至临床前动物试验，以评价体内生物活性。
组合化学(combinatorial chemistry)代表着一种新型的合成大量用于筛选的化合物的方法。这种方法起始于用于生成肽文库的肽化学家的实验室中。由于肽口服的吸收差，加之其代谢的不稳定性的原因，已经开发了非肽类模拟化合物(通常其分子量小于500)。在组合化学的实验中，通过选择反应物的组、或结构单元(buildingblocks)，以及以所有的可能组合让这些组相互反应来生成成百上千个小分子，由此建立起各种不同的化合物文库。这些文库可能是由在溶液中游离的分子、连接到固体颗粒或者微球(bead)上的分子、或者甚至是排列在改性后的微生物表面的分子所组成的。通过明智地选择结构单元，这些文库可以被设计成探索性的文库，或者成为着眼于某种结构假说的靶向文库。
组合文库是按照两种方法中的一种，即，拆分合成法(splitsynthesis)或平行合成法(parallel synthesis)中的一种在实验室中建立的。
在拆分合成法中，化合物被装配在微粒或微球的表面。在各个步骤中，将来自前面步骤的微球分成几个组，并且加入新的结构单元。然后，重新组合不同的微球组，并再一次形成新的组。加入下一个结构单元，继续该过程直至装配出所需的包含了分子随机选择的组合文库。由拆分合成法得到的文库的特征是所谓的“一个微球，一种化合物”。文库中每一个微球拥有单个文库成员的多个拷贝。
组合文库也可以通过平行合成法来建立，其中，不同的化合物在单独的容器中被合成(而不预先混合)，通常是以自动的方式来合成的。不同于拆分合成法需要固体载体，平行合成法既可以在固体载体上进行也可以在溶液中进行。
在实验室中策划和进行组合实验是复杂而又费时的过程，因此，需要自动化。可以相信，很多生物技术和制药公司正加紧研制有助于加快组合化学实验的仪器系统。
WO94／05394提议采用可重复使用的可空间寻址固相平板，在该平板上可以进行所有的合成反应，如去保护、分解和洗涤。US5，324，483，US 5，593，642，US 5，565，173，US 5，582，801，US 5，567，391以及WO94／08711公开了具有多个用于同时进行多项合成的孔的储块(reservoir blocks)。WO93／12427公开了用于固相多肽的解离、去保护和纯化步骤的自动装置。上述过程的大多数已经采用机器人附件半自动地进行，所说的机器人附件执行合成反应中的各种步骤，包括试剂传输、反应／收集容器的改变、反应混合物的保温和搅拌、在各种环境条件下，如加压或减压下，从固体载体上解离合成化合物。
US 5，503，805和WO95／12608公开了用于在封闭系统中固相拆分和混合化学合成的装置的进展。合成是在一个母子反应容器(aparent and a daughter reaction vessels)之间进行的。试剂围绕该系统通过流动管道和阀例如在母子容器之间来回输送。
在自动仪器中有机化合物的合成会招致很多问题，包括要研制一种能够适应有机合成所需宽范围操作的装置。有机化合物的合成经常要求改变条件，如加热、冷却、搅拌、和惰性气氛等。而且，这种合成要求用于合成的设备中的材料和溶剂以及反应物之间具有化学相容性。因此，该仪器必需用耐有机合成条件和过程的材料来构造。
本发明试图提供一种用于高效地制备化学品的设备。
按照本发明的第一个方面，提供了一种化学合成设备，包括，多个试剂输入装置，一个固体载体输入装置和一个溶剂输入装置，每一个输入装置都通过各自的可换向阀与主流体通道相连通，该设备还包括通过在输入装置下游的各自的可换向阀与主流体通道流体连通的反应室，且该反应室还包括一个在阻挡装置下游的出口，该阻挡装置设置用来阻止固体载体通过，但允许未结合的分子通过。本发明因此而提供了一种设备，该设备提供了化学品的自动生产，而不需要用于转换盘或诸如此类的机器臂，因为所有的操作都是在流体通道中进行的。尤其有利的是，对于通过反应室的流动是在一条路线中的，使得对在该室中发生的反应得以更强有力的控制。通过所有可连接反应室的输入装置来保持多功能性(versatility)。
优选地，该反应室是多个反应室中的一个，每一个反应室通过各自设在输入装置下游的可换向阀与主流体通道流体连通，并且，每一个反应室还包括一个出口，该出口设在阻挡装置下游，阻挡装置的设置用来阻止固体载体通过，但允许未结合的分子通过。以此方式，可同时进行超过一个的化学反应。
如果可以从该设备中移出一些或每一个反应室将是有利的。由此，可以基于所需的反应，在该设备中使用物理性质不同的反应室，例如，具有不同的体积或者内涂层。
如果一些或每一个反应室都包括用于搅拌或搅动该室内容物的装置和／或包括设置用来控制反应室内温度的温度控制装置也是有利的。
在本发明的一个优选实施方案中，一些或每一个反应室的输出与探测装置相连通。本发明允许组合合成和筛选(screening)。而所有上面所描述的已知方法只能用来进行合成。US 5，565，173的装置使用固体底物进行合成。筛选或分析过程是在从反应孔中移出合成化合物的等分试样后单独进行的。在US 5，324，633中所公开的操作中，聚合物阵列也是在底物上合成的。对于筛选过程，是将该聚合物阵列接触荧光标记受体。采用单独的仪器，如共焦显微镜，通过光子计数测量标记受体的荧光强度。通过对荧光强度和溶液中受体浓度间关系的分析，确定受体对合成聚合物的结合亲和力。类似的步骤还被描述在US 5，639，603，WO95／12608和US 5，5038，805中，其中包括流式细胞光度数。合成和筛选过程包括许多步骤和单独的装置。以上所描述的装置和所有可商购的仪器都没有在一个装置中的组合合成／筛选功能。这种需求用本发明的仪器可得以满足。在成本和时间方面，这样的用于在合成阶段后进行筛选步骤的装置是具有很多有益之处的。
在组合合成和筛选设备中，可以为该、一些或每一个反应室提供于各自的换向阀流体连通的筛选剂输入装置。由此，可以在反应室中进行检测，当然是在合适的洗涤循环之后。在此情形下，筛选剂输入装置优选经由与主流体通道相隔离的次流体通道与各自的换向阀流体连通。这是因为合成反应一般是在有机流体环境中进行的，而筛选一般是在含水环境中进行的。
为了便于进行不同的检测，一般要提供多个筛选剂输入装置。
该反应室或者每一个反应室中的一些的输出装置选择性地与输出流体通道流体连通是有利的，输出流体通道包括阀装置，用来将反应室的输出选择性地导向a)废料或b)化合物收集和／或分析。这样，简化了通常所需的洗涤步骤。
按照本发明的第二方面，提供了一种合成化合物的方法，包括如下步骤：
a)从各自的输入装置将试剂经由主流体通道转至反应室中，其中，至少一种试剂被固定在固体载体上，并且输入装置中的每一个通过各自的可换向阀单独地与流体通道相连通；
b)保持反应物于反应室中，以在该固体载体上合成该化合物；
c)从反应室经所有输入装置下游的输出装置释出该化合物。由此，得以有效和简单地提供受控的合成。
有利的是，选择性地将试剂转至反应室中。以此方式，仅在需要的时候将不同的反应试剂引入该室中。
为了在多个反应室的一个中提高反应室容量，所有的反应室都选择性地与主流体通道相连通。一般情况下，不同的化合物在不同的反应室中在不同的时刻被合成。或者，相同的化合物在超过一个的反应室中被合成，并且在步骤b)中试剂在超过一个的反应室中保持在预先选定的不同反应条件下。这便提供了对特定反应进行反应条件优化的一种方式。
在大多数反应中，在合成中使用至少一种过量的试剂。有利的是，反应在闭合的流体系统中进行，这将大大地简化对反应物、溶剂、洗涤步骤等的控制。
根据本发明的第三个方面，提供了一种在闭合流体系统中进行合成和筛选化合物的方法，包括如下步骤：
a)于反应室中在固体载体上由试剂合成该化合物；
b)在该反应室中将该化合物与筛选剂混合；
c)将指示该化合物的可探测部分导入到该反应室下游的探测器中。
根据本发明的第四个方面，提供了一种在闭合流体系统中合成和筛选化合物的方法，包括如下步骤：
a)在反应室中由试剂合成该化合物；
b)将在一个流体流中的该化合物转至筛选区，在那里，该化合物与筛选剂相结合；
c)将指示该化合物的可探测部分导入该筛选区下游的探测器中。
本发明的第三和第四方面在新化合物的合成和筛选方面均特别有效。
现在参考附图对本发明的优选实施方案进行描述，附图中：
图1：显示按本发明设备的一个示意图；
图2：显示用于图l之设备的反应室。
所示的本发明尤其优选的实施方案提供了一种系统，该系统可被设置成一个组合流动分析／组合化学／高通过量筛选(high-throughputscreening，HTS)装置。单个的反应将在密封的反应容器中于固相载体上进行。一般情况下，提供用于容器的搅动或在容器中搅拌以助混合的一些装置。如果可能在不同的容器中改变反应条件／环境(如温度、压力、搅拌等)来适应不同的反应或者试验相同试剂的不同条件。
因此有可能用相同的仪器针对多种靶直接筛选组合合成的化合物，由此，在化合物的潜在有用性方面获得信息。
由于优选的实施方案是一种合成和筛选装置，因此，在用靶和受体对所合成的化合物进行筛选的步骤之前，需要除去有机溶剂中所有痕量物质(即，转移至水相)。
该装置由四个主要部件所构成：
1)流体输送系统；
2)反应室或筒；
3)试剂室；
4)专用荧光检测系统。
流体输送系统
加压流体输送系统是在该整个系统中运输试剂的装置。该流体输送系统包含包括如下的单个组件：
a)由如PTFE或PEEK或任何这样的耐有机溶剂的材料制成的流动分析输送管；
b)具有用耐有机溶剂的材料制成的流体接触表面的换向阀[3]，该阀改变溶剂、试剂进入适当的反应容器或接受器的流动；
c)监测该系统中流速的流量传感器；
d)监测该系统中压力的压力传感器。
流体输送系统包括反应试剂、溶剂等可以选择性输入装置的流体通道。此后，输入料被输送到选定的一个或多个反应室中。反应室／筒
反应室是进行合成和筛选的接受器。该室可以用化学惰性的材料制成，如Teflon，聚丙烯，玻璃等。反应室一般可以包含一个用于搅拌反应试剂的磁性搅拌子(magnetic flea)，并容纳在一个包含加热和／或冷却单元的套筒中，所述单元起加热和冷却作用，例如从一40℃到所需的+150℃。移动室形式的反应室[4]的一个优选实施方案示于图2中。
反应室将选择性地经入口从主流体通道接受试剂、溶剂等。反应室的出口部分与入口将隔离，并包含一个阻挡装置(如，一个膜过滤器)用于阻止在合成时其上附着有组合合成化合物的固相微球的流动。该阻挡装置将由化学惰性材料形成。
可以在该室中进行的反应包括碳-碳和碳-杂原子结合形成反应，如胺和醇的酰化反应，3-羟基丁醛(aldol)与克莱森(claisen)缩合反应，环加成反应，环氧化反应，亲核加成反应。官能团互变包括mitsunobu反应，硼氢化作用，某些氧化反应，亚胺和肟的制备和磷酸盐和羧酸盐酯化／酰胺化反应。试剂室
试剂室(1，2)将包含固相载体(如微球)，这些固相载体上将经由连接剂附着起动结构单元化合物。用于筛选过程的其他结构单元组分和受体／靶分子一般也包含在反应试剂室的分开的区域中。该外壳的每一个分开的区域(1，2)可以分别向流体输送系统输送所储存的组分。
固相载体和其他结构单元将悬浮或溶解在适当密度和表面张力的溶剂中。可以在此系统中使用的固相载体包括受控的多孔玻璃(controlled pore glass)，硅石，乳胶，聚苯乙烯或类似聚合物胶体金属颗粒。
优选的和所示的实施方案提供了一种组合的组合／高通过量筛选系统。该组合的系统可以用作自动的平行组合化学合成器，其最终产物从微球释出，用于储存或其他。该系统提供新型的方法，导致着重于多个靶向合成的化合物的生成，并立即筛选所得到的产物。该方法避免了生成巨大的化合物库的需要，避免了花费需要大量时间去筛选和／或花费大量的空间等待被筛选，从而避免了所需关注的储存稳定问题。本发明还允许筛选结果的快速周转，这将导致几乎实时的构效关系研究，使得下一轮的合成由前面的筛选结果来引导。这种在一个足够小到能够在工作台上操作的装置中的完全自动进行的合成和针对多个靶进行筛选的能力表明，该方法提供了一种个人药物开发平台。
一个典型的合成描述如下：
首先准备好用于从试剂储蓄器[2]输送有机溶剂的流送线，然后从输入装置[1]将固定量的反应微球经适当的换向阀[3]引入该流送线，并载到第一反应筒[4]中。这些微球由在该筒[4]的入口处的第一输入装置换向阀[3]引入到反应筒[4]中，该筒的出口处有阻挡装置[5]。过量的溶剂通过该阻挡装置并经换向阀[3]和输出流体通道[6]转至废料中。然后，将该第一入口换向阀[3]转至沿传送管流动；用按需要经各自入口换向阀[3]加入每一个反应筒的反应微球重复该过程。
然后，在每一个反应筒中进行独立的合成，该合成采用来自试剂储蓄器[2]的结构单元或者适当增加的洗涤步骤，如有必要，用搅拌装置[7]搅拌，且其温度经由温度控制装置[8]控制。在所示的实施方案中，每一个单独的反应筒[4]都有独立的温度控制，使得该系统可在优化试验中使用，其中每一个筒都可用来评价溶剂、温度、时间等的变化。
合成后洗涤微球，然后，如果需要，使用任何标准方法解离出产物，通过清洗反应筒经由各自的出口换向阀[3]经由出口流体通道[6]进行收集。尽管合成产物可能被导入用于收集的废料点中，但是，一般情况下提供从出口流体通道[6]的分离的出口，并且，该出口换向阀[3]将合成产物导向指定的输出。
或者，该产物可能被留在筒中的微球之上用于随机携带的自动筛选过程，并且，在此之后，将筛选后的可探测化合物经输出流体通道[6]输出到探测器[10]。
以下描述一个典型的筛选过程：
首先准备好用于从水溶液储蓄器[9]输送含水生物试剂的流送线，包括在必要时冲洗反应筒。用于筛选分析的试剂被转至合适的筒[4]中，并且将合成产物与该分析试剂一同保温。当使用固定试剂并且将靶结合到如微球的固体载体上时，可使用在微球上的产物或者在保温前解离下来的产物。
无论哪种方法，筛选检测包含指示分子(如荧光团)，在检测结束时，这些指示分子经该筒中释出，并经由输出流体通道[6]被转至激光／CCD探测器系统[10]。通常，该检测是一种荧光检测，所测定的荧光量将与经检测的产物的抑制程度度或干涉(interference)程度相关联。
探测器和检测系统的细节可以在本申请人共同待审的专利申请WO97／29376、国际申请号PCT／GB98／02394和国际申请PCT／GB98／02396中找到，其公开内容在此引入本文作为参考。提请注意的是，本发明的反应筒[4]可以代替保温环，且在出口处的阻挡装置[5]代替申请人以前申请的。或者，合成产物可以从反应筒[4]中的微球上脱离下来，经由出口流体通道[6]转至探测器中，并在其中被检测。
使用本申请人的多分析探测系统意味着筛选可以在同一个筒[4]中针对相同的产物同时进行几个筛选。
对每一次筛选使用单独的荧光指示剂，使得一次合成产物可在同时针对数种不同的靶以同时对每一个靶监测的特异性的抑制／干涉来进行检验。

Claims (25)

1、一种化学合成设备，包括多个试剂输入装置，一个固体载体输入装置，每一个输入装置经由各自的可换向阀与主流体通道相连通，该设备还包括通过在输入装置下游的各自的可换向阀与该主流体通道流体连通的反应室，该反应室还包括在阻挡装置下游的出口，该阻挡装置的设置用来阻止所述固体载体通过，但允许未结合的分子通过。
2、如权利要求1所述的设备，其中，该反应室是多个反应室中的一个，在那里，每一个反应室都通过在输入装置下游的各自的可换向阀与主流体通道流体连通，并且，每一个反应室还包括在阻挡装置下游的出口，该阻挡装置的设置用来阻止所述固体载体通过，但允许未结合的分子通过。
3、如权利要求1或权利要求2所述的设备，其中，该、一些或每一个反应室是可以从该设备中移出的。
4、如前述任一项权利要求所述的设备，其中，该、一些或每一个反应室包括用于搅动或搅拌该室内容物的装置。
5、如前述任一项权利要求所述的设备，其中，该、一些或每一个反应室包括设置用来控制该反应室内温度的温度控制装置。
6、如前述任一项权利要求所述的设备，其中，该、一些或每一个反应室的输出装置与探测装置相连接。
7、如前述任一项权利要求所述的设备，还包括与该、一些或每一个反应室各自的换向阀流体连通的筛选剂输入装置。
8、如权利要求7所述的设备，其中，该筛选剂输入装置经由与主流体通道相隔离的次流体通道与各自的换向阀流体流通。
9、如权利要求7或权利要求8所述的设备，还包括多个筛选剂输入装置。
10、如前述任一项权利要求所述的设备，其中，该、一些或每一个反应室的输出装置与输出流体通道选择性地流体连通，该输出流体通道包括用于将反应室的输出选择性地导入a)废料或b)该化合物的收集和／或分析的阀装置。
11、一种合成化合物的方法，包括如下步骤：
a)从各自的输入装置将试剂经由主流体通道转至反应室中，其中，至少一种试剂被固定在固体载体上，并且输入装置中的每一个通过各自的可换向阀单独地与流体通道相连通；
b)保持反应物于反应室中，以在该固体载体上合成该化合物；
c)从反应室经所由输入装置下游的输出装置释出该化合物。
12、如权利要求11所述的方法，其中，该试剂选择性地转至该反应室。
13、如权利要求11或权利要求12所述的方法，其中，该反应室是全部选择性连通于主流体通道的多个反应室中的一个。
14、如权利要求13所述的方法，其中，不同的化合物在不同的反应室在不同的时间被合成。
15、如权利要求14所述的方法，其中，相同的化合物在超过一个反应室中被合成，并且，在步骤b)中，在超过一个反应室的每一个中，试剂保持在预先选择的不同反应条件下。
16、如权利要求11至15之一的方法，其中，在合成中使用了至少一种过量的试剂。
17、如权利要求11至16之一的方法，其中，该方法在封闭的流体系统中进行。
18、一种在封闭的流体系统中合成和筛选化合物的方法，包括如下步骤：
a)于反应室中在固体载体上由试剂合成该化合物；
b)在该反应室中将该化合物与筛选剂混合；
c)将指示该化合物的可探测部分导入到该反应室下游的探测器中。
19、一种在闭合流体系统中合成和筛选化合物的方法，包括如下步骤：
a)在反应室中由试剂合成该化合物；
b)将在一个流体流中的该化合物转至筛选区，在那里，该化合物与筛选剂相混合；
c)将指示该化合物的可探测部分导入该筛选区下游的探测器中。
20、如权利要求18或19所述的方法，其中，合成该化合物的步骤a)包含如权利要求11至17中任一项所述的方法。
21、如前述权利要求11至17中任一项所述的方法，其中，所述的方法在权利要求1至10之任一项所述的设备中进行。
22、如前述权利要求18至21中任一项所述的方法，其中，所述的方法在权利要求6至10之任一项所述的设备中进行。
23、参考并且由附图所示的前述设备。
24、参考并且由附图所示的前述的合成化合物方法。
25、参考并且由附图所示的前述的合成和筛选化合物方法。
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